Konsep Baru Renin Angiotensin System (RAS)

CONTINUING PROFESSIONAL
CONTINUING
DEVELOPMENT
PROFESSIONAL CONTINUING
DEVELOPMENT
MEDICAL EDUCATION
Akreditasi PP IAI–2 SKP
Konsep Baru
Renin Angiotensin System (RAS)
Jefri Pratama Susanto
Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya, Malang, Indonesia
ABSTRAK
Peran renin angiotensin system (RAS) dalam patofisiologi hipertensi sudah diketahui sejak lama. Produk akhir RAS, yaitu angiotensin II
menyebabkan hipertensi, sehingga digunakan obat angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I) untuk menghambat pembentukan
angiotensin II. Namun, beberapa penelitian menunjukkan bahwa pada penggunaan ACE-I terus-menerus dengan dosis efektif, kadar
angiotensin II tetap tidak berkurang, sehingga muncul pemahaman baru, yaitu angiotensin II dapat terbentuk tanpa melalui ACE yang
disebut sebagai jalur non-ACE. Studi baru menemukan bahwa RAS juga memiliki efek nefro-protektif dan kardio-protektif melalui ACE-2.
Kata kunci: ACE, ACE-2, angiotensin II, jalur non-ACE
ABSTRACT
It is well established that renin angiotensin system (RAS) contributes to the hypertension pathophysiology. The end product, which is
angiotensin II can cause hypertension, and angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I) is used to inhibit angiotensin II production.
However, several studies show that regular use of ACE-I with effective dose did not decrease angiotensin II level. This leads to a new
concept that angiotensin II can be synthesized through non-ACE pathway. Recent studies find that RAS also has reno-protective and cardioprotective effect through ACE-2. Jefri Pratama Susanto. New Concepts of Renin Angiotensin System (RAS).
Keywords: ACE, ACE-2, angiotensin II, non-ACE pathway
PENDAHULUAN
Peranan renin-angiotensin system (RAS)
dalam homeostasis sistem kardiovaskuler,
tekanan darah, serta keseimbangan cairan
dan elektrolit sudah diketahui sejak lama.
Aktivasi sistem ini secara terus-menerus
akan membentuk angiotensin II. Angiotensin
II dapat menyebabkan vasokonstriksi, peningkatan aldosteron, dan retensi cairan
yang akhirnya akan menimbulkan hipertensi.
Angiotensin II terbentuk dari angiotensin I
dibantu oleh angiotensin converting enzyme
(ACE), sehingga salah satu pengobatan
hipertensi adalah menghambat ACE dengan
menggunakan angiotensin converting enzyme
inhibitor (ACE-I).
Secara teori ACE-I berfungsi menghambat
pembentukan angiotensin II, namun penelitian pada pasien hipertensi yang menggunakan ACE-I secara terus-menerus dengan
dosis efektif, menunjukkan bahwa kadar
Alamat korespondensi
102
angiotensin II tetap tidak berkurang. Hal ini
menimbulkan pemahaman baru adanya
jalur lain selain jalur ACE yang dapat
menghasilkan angiotensin II, yang disebut
sebagai jalur non-ACE.1
Beberapa tahun yang lalu juga telah dibuktikan bahwa RAS merupakan sistem yang lebih
kompleks. Ternyata RAS tidak hanya berperan
dalam patofisiologi hipertensi melalui
ACE, tetapi RAS juga berperan mencegah
progresifitas gagal jantung dengan cara
mencegah remodelling otot jantung melalui
ACE-2.2 Pada tinjauan pustaka ini akan
dibahas tentang RAS, berbagai jalur nonACE dan peran ACE-2 dalam mencegah
remodelling otot jantung.
RENIN ANGIOTENSIN SYSTEM (RAS)
RAS dimulai dari adanya angiotensinogen.
Angiotensinogen diproduksi oleh hati,
kemudian diubah menjadi angiotensin
I oleh renin yang diproduksi oleh sel
jukstaglomerular. Angiotensin I kemudian diubah menjadi angiotensin II oleh ACE.
Akhir-akhir ini, beberapa studi menunjukkan
bahwa RAS merupakan sistem yang lebih
kompleks daripada yang telah diketahui.
Banyak peptida yang awalnya dianggap
metabolit inaktif, ternyata memiliki aktivitas
biologis. Angiotensin III yang terbentuk
dari angiotensin II dengan bantuan enzim
aminopeptidase A ternyata merangsang
pelepasan aldosteron.3 Angiotensin IV yang
terbentuk dari angiotensin III dengan bantuan
enzim aminopeptidase N ternyata memiliki
peran penting pada sistem saraf pusat
terutama dalam hal memori.4 Angiotensin
1-7 yang terbentuk dari aktivasi reseptor MAS
sepertinya memiliki efek berlawanan dengan
angiotensin II.3 Pada model penelitian Grobe,
et al, dan Loot, et al, ternyata angiotensin
1-7 menghambat remodelling otot jantung
email: [email protected]
CDK-225/ vol. 42 no. 2, th. 2015
CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
yang diperantarai oleh angiotensin II4 dan
meningkatkan fungsi jantung pada jantung
pasca-infark.6 Enzim carboxysipeptidase lain
yang identik dengan ACE, yaitu ACE-2. ACE-2
mengubah angiotensin I menjadi angiotensin
1-9 dan angiotensin II menjadi angiotensin
1-7. Penjelasan tentang berbagai angiotensin
ini dapat dilihat di gambar 1.
Nagata, et al, di Jepang pada tahun 2006
menemukan jenis angiotensin baru yang ditemukan dari usus halus tikus, yang dinamai
angiotensin 1-12. Hipotesis kemampuan
angiotensin 1-12 sebagai substrat endogen
untuk produksi angiotensin II muncul ketika
efek vasokonstriksi angiotensin 1-12 pada
aorta dan sirkulasi sistemik hilang saat
pemberian captopril atau antagonis reseptor
angiotensin 1 (AT1).7 Angiotensin 1-12 diekspresikan paling banyak di miosit jantung
dan tubulus kontortus proksimal, tubulus
kontortus distal, dan tubulus koledokus
ginjal tikus Wistar-Kyoto (WKY) dan tikus
spontaneuously hypertensive (SHR). Studi lain
juga menunjukkan bahwa pembentukan
angiotensin II dari angiotensin 1-12 tidak
memerlukan renin.8
Efek angiotensin terjadi saat reseptor angiotensin (AT), seperti AT tipe 1 (AT1), AT tipe 2
(AT2), tipe 4 (AT4), dan MAS, teraktivasi. AT1
diaktivasi oleh angiotensin II dan diekspresikan di paru, hati, ginjal, jantung, pembuluh
darah, otak, kelenjar adrenal, dan beberapa
kelenjar endokrin. AT1 juga dapat dirangsang
oleh mediator lain dengan tingkat afinitas
lemah, seperti angiotensin III, angiotensin
IV, dan angiotensin 1-7. AT2 paling banyak
diekspresikan di jaringan fetus dan juga pada
kondisi injuri. Angiotensin II dan angiotensin
1-7 merupakan ligand untuk AT2, aktivasi
reseptor ini akan menyebabkan vasodilatasi
dan efek anti-proliferasi. Angiotensin IV
terikat pada AT4 yang terdapat di otak,
jantung, paru, hati, dan ginjal, berperan
pada fungsi kognitif dan efek proliferatif.4
Reseptor MAS diaktivasi oleh angiotensin
1-7, menyebabkan vasodilatasi dan efek antiproliferasi.9
mengobservasi pembentukan angiotensin II
tanpa bantuan ACE di arteri koronaria hamster.
Beberapa tahun kemudian Okunishi, et al,
menemukan enzim pembentuk angiotensin
II di arteri mesenterika anjing yang sensitif
terhadap chymostatin dan tidak sensitif
terhadap ACE-I. Urata, et al, menunjukkan
bahwa sekitar 80% angiotensin II di jantung
terbentuk melalui serine protease yang
belum diketahui jenisnya, hanya sekitar
11% angiotensin II yang terbentuk melalui
ACE. Kemudian protease serin jantung ini
dimurnikan dan diklasifikasikan menjadi
chymase jantung manusia.3
JALUR NON-ANGIOTENSIN CONVERTING
ENZYME (NON-ACE)
Beberapa studi telah menunjukkan adanya
enzim selain ACE yang dapat memproduksi
angiotensin II. Hipotesis pertama adanya
jalur alternatif pembentukan angiotensin II
yang dilaporkan oleh Bucer, et al, di kelenjar
submandibular tikus. Cornish, et al, juga
melaporkan pembentukan angiotensin
II di muskulus papilaris jantung kucing
dan menunjukkan bahwa tidak semua
respons vasokonstriksi yang diinduksi oleh
angiotensin I di pembuluh darah di daerah
maksila hamster dapat dihambat oleh ACE-I,
namun seluruh respons vasokonstriksi itu
dihambat oleh antagonis reseptor AT. Hal
ini menunjukkan bahwa pembuluh darah
mengubah sejumlah angiotensin I menjadi
angiotensin II melalui jalur yang tidak berhubungan dengan ACE. Cornish, et al, juga
Meskipun beberapa enzim dapat memproduksi angiotensin II pada penelitian in
vitro, hal ini belum dapat dibuktikan secara
in vivo. Apalagi beberapa enzim ini, seperti
trypsin, chymotrypsin, dan chymase tikus,
justru mendegradasi angiotensin II.3
Berdasarkan data, kerentanan enzim-enzim
ini terhadap protease inhibitor, enzim yang
dapat memproduksi angiotensin II dibagi
menjadi 3 kategori. Kategori pertama merupakan enzim yang berespons sebagian
pada metallodipeptidyl carboxydase, yaitu ACE.
Kategori kedua meliputi aprotinin-sensitive
serine protease, seperti kallikrein, trypsin,
tonin, dan cathepsin G. Kategori ketiga
meliputi kelompok chymostatin-sensitive
serine protease, seperti chymostatin-sensitive
angiotensin II generating enzyme (CAGE)
yang ditemukan di arteri mesenterika anjing,3
chymase manusia, dan enzim elastase-2 tikus.10
Kedua chymostatin-sensitive serin protease ini,
baik chymase manusia maupun elastase-2
tikus sudah diketahui luas sebagai enzim
pembentuk angiotensin II di pembuluh
darah melalui jalur non-ACE.11-14 Klasifikasi
enzim ini dapat dilihat di gambar 2.
Gambar 1. Enzim peptida dan reseptor dari RAS.
ANG = angiotensin; ACE = angiotensin-converting enzyme; ACE- 2 = angiotensin-converting enzyme-2; APA = aminopeptidase
A; APN = aminopeptidase N.
CDK-225/ vol. 42 no. 2, th. 2015
ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME-2
(ACE-2)
Penemuan enzim homolog ACE yang dinamakan ACE-2 meningkatkan kemungkinan
adanya jalur alternatif tambahan dari RAS
yang mungkin ikut serta dalam pengaturan
sistem ini.15 ACE dan ACE-2 merupakan
ektoenzim tipe 1, artinya enzim ini terletak di
luar membran sel dan aktivitas enzimatik juga
berlangsung di luar permukaan sel. Aktivitas
ACE-2 tidak dihambat oleh ACE-I, meskipun
ada bukti bahwa ACE-I dan angiotensin
103
CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
Gambar 2. Renin Angiotensin System (RAS), enzim lain yang berperan dalam pembentukan angiotensin II
receptor blocker (ARB) meningkatkan ekspresi
gen ACE-2.16 ACE-2 dapat ditemukan di
makrofag sel endotel dan sel otot polos.
Ekspresi gen ACE-2 juga ditemukan di sistem
kardiovaskuler, korteks dan medulla ginjal,
beberapa jaringan di saluran pencernaan
dan di testis.17 ACE-2 mengubah angiotensin
I menjadi angiotensin 1-9 dan angiotensin
II menjadi angiotensin 1-7. Fungsi ACE-2 ini
dapat dilihat di gambar 3.
berlawanan dari ACE yang meningkat pada
beberapa kondisi patologis. Studi cohort pada
pasien-pasien gagal jantung yang dilakukan
oleh Epelman, et al, menunjukkan aktivitas
ACE-2 di plasma meningkat dan perubahan ini
tidak tergantung dari penyebab gagal jantung
tersebut. Terlebih lagi, kadar ACE-2 nampaknya
meningkat seiring dengan meningkatnya
progresivitas gagal jantung. Peningkatan
aktivitas ACE-2 ini mungkin mengubah
perbandingan jumlah angiotensin II dan
angiotensin 1-7, dan perubahan berdampak
pada struktur dan fungsi sel otot jantung.20
Meskipun demikian, harus ditekankan bahwa
aktivitas ACE-2 yang diukur merupakan kadar
di plasma, dan tidak bisa diketahui berasal
dari jaringan manakah aktivitas enzim ini yang
lebih tinggi, juga tidak bisa diketahui dalam
tahap mana terjadi perubahan proses ACE-2.
Perubahan ini mungkin akibat peningkatan
ekspresi gen ACE-2, translasi menjadi protein,
proses intraseluler dan penyaluran enzim
yang sudah matang ke permukaan sel, dan
atau pembelahan setelah dari membran sel.
Menariknya, perubahan ekspresi ACE-2 dapat
diamati di berbagai kondisi fisiologis dan
patologis, seperti kehamilan, hipertensi,
gagal jantung, gagal ginjal, serta pada
pasien diabetes.17 Pada glomerulus tikus
yang dibuat menjadi diabetes, kadar ACE-2
meningkat, sedangkan ACE menurun di saat
yang sama, mengindikasikan bahwa ACE-2
memiliki peran nefro-protektif pada tahap
awal diabetes melitus.18
ACE-2 mungkin berperan mencegah progresifitas penyakit gagal jantung dengan
menghambat remodelling otot jantung
atau
bahkan
mengembalikannya
ke
normal. Sebuah studi menunjukkan bahwa
penghapusan gen ACE-2 memicu terjadinya
gagal jantung dan hal ini dapat dihambat
dengan menghapus gen ACE. Terlebih lagi,
pada model eksperimen, angiotensin 1-7 dilaporkan dapat menghambat remodelling
otot jantung yang disebabkan oleh
angiotensin II dan meningkatkan fungsi
jantung pada jantung pasca-infark akut.19
Bukti baru-baru ini menunjukkan bahwa
ekspresi gen ACE-2 meningkat pada gagal
jantung dan jantung pasca-infark akut, hal
ini mendukung kemungkinan adanya efek
104
Gambar 3. RAS dengan ACE-2
CDK-225/ vol. 42 no. 2, th. 2015
CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
Penurunan pembuangan enzim di sirkulasi
juga merupakan salah satu penyebab.
Kemungkinan perubahan aktivitas ACE-2
di plasma akibat peningkatan pembelahan
menarik perhatian, karena tumor necrosing
factor alpha converting enzyme (TACE), yang
berperan dalam pembelahan ACE-2, kadarnya meningkat pada kasus gagal jantung.
Jika benar, maka peningkatan kadar plasma
ACE-2 dapat mengindikasikan penurunan
aktivitas protektif potensial enzim ini dalam
miokardium dan keseimbangan antara faktor
agresif dan faktor protektif remodelling otot
jantung telah bergeser ke arah yang tidak
diinginkan.19
SIMPULAN
Meskipun Tigerstedt dan Bergman menemukan RAS sudah lebih dari 100 tahun
yang lalu, pengetahuan tentang RAS masih
belum sempurna. Ternyata RAS juga memiliki
efek nefro-protektif dan kardio-protektif
melalui ACE-2. Sekarang juga diketahui ada
jalur alternatif pembentukan angiotensin
II, seperti chymase jantung manusia dan
elastase-2 tikus. Meskipun kedua enzim tersebut telah diketahui, pengobatan hipertensi masih tetap menggunakan ACE-I dan
antagonis reseptor AT1; perlu dilakukan
penelitian lebih lanjut dan lebih luas untuk
memahami RAS secara lebih baik dan pada
akhirnya dapat ditemukan pengobatan yang
lebih tepat sasaran dan efisien.
DAFTAR PUSTAKA
1.
Becari C, Teixeira FR, Oliveira EB, Salgado MCO. Angiotensin-converting enzyme inhibition augments the expression of rat elastase-2, an angiotensin II-forming enzyme. Am J Physiol Heart
Circ Physiol. 2011;301:565-70.
2.
Crackower MA, Sarao R, Oudit GY, Yagil C, Kozieradzki I, Scanga SE, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function. Nature. 2002;417:822-8.
3.
Becari C, Oliveira EB, Salgado MCO. Alternative pathways for angiotensin II generation in the cardiovascular system. Brazilian J. Medical and Biological Res. 2011;44:914-9.
4.
Albiston AL, Mustafa T, McDowall SG, Mendelsohn FA, Lee J, Chai SY. AT4 receptor is insulin-regulated membrane aminopeptidase: Potential mechanisms of memory enhance- ment.
Trends Endocrinol Metab. 2003;14:72-7.
5.
Grobe JL, Mecca AP, Lingis M, Shenoy V, Bolton TA, Machado JM, et al. Prevention of angiotensin II-induced cardiac remodeling by angiotensin-(1-7). Am J Physiol Heart Circ Physiol.
2006;292:736-42.
6.
Loot AE, Roks AJ, Henning RH, Tio RA, Suurmeijer AJ, Boomsma F, et al. Angiotensin-(1-7) attenuates the development of heart failure after myocardial infarction in rats. Circulation.
2002;105:1548-50.
7.
Nagata S, Kato J, Sasaki K, Minamino N, Eto T, Kitamura K. Isolation and identification of proangiotensin-12, a possible component of the renin-angiotensin system. Biochem Biophys Res
Commun. 2006;350:1026-31.
8.
Ahmad S, Simmons T, Varagic J, Moniwa N, Chappell MC, Ferrario CM. Chymase-dependent generation of angiotensin II from angiotensin-(1-12) in human atrial tissue. PLoS ONE.
9.
Santos RA, Simoes e Silva AC, Maric C, Silva DM, Machado RP, de Buhr I, et al. Angiotensin-(1-7) is an endogenous ligand for the G protein-coupled receptor Mas. Proc Natl Acad Sci U S A.
2011;6(12): e28501
2003;100:8258-63.
10. Santos CF, Paula CA, Salgado MC, Oliveira EB. Kinetic characterization and inhibition of the rat MAB elastase-2, an angiotensin I-converting serine protease. Can J Physiol Pharmacol.
2002;80:42-7.
11. McDonald JE, Padmanabhan N, Petrie MC, Hillier C, Connell JM, McMurray JJ. Vasoconstrictor effect of the angiotensin-converting enzyme-resistant, chymase-specific substrate
[Pro(11)(D)-Ala(12)] angiotensin I in human dorsal hand veins: In vivo demonstration of non-ACE production of angiotensin II in humans. Circulation. 2001;104:1805-8.
12. Richard V, Hurel-Merle S, Scalbert E, Ferry G, Lallemand F, Bessou JP, et al. Functional evidence for a role of vascular chymase in the production of angiotensin II in isolated hu- man arteries.
Circulation. 2001;104: 750-2.
13. Santos CF, Caprio MA, Oliveira EB, Salgado MC, Schippers DN, Munzenmaier DH, et al. Functional role, cellular source, and tissue distribution of rat elastase-2, an angiotensin II- forming
enzyme. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;285:775-83.
14. Becari C, Sivieri DO Jr, Santos CF, Moyses MK, Oliveira EB, Salgado MC. Role of elastase-2 as an angiotensin II-forming enzyme in rat carotid artery. J Cardiovasc Pharmacol. 2005;46:498504.
15. Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R, Karran E, Christie G, Turner AJ. A human homolog of angiotensin-converting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive
carboxypeptidase. J Biol Chem. 2000;275:33238-43.
16. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2 after myocardial infarction by blockade of angiotensin II
receptors. Hypertension. 2004;43:970-6.
17. Kramkowski K, Mogielnicki A, Buczko.W. The physiological significance of the alternative pathways of angiotensin II production. J. Physiol Pharmacol. 2006;57(4):529-39.
18. Ye M, Wysocki J, Naaz P, Salabat MR, LaPointe MS, Battle D. Increased ACE 2 and decreased ACE protein in renal tubules from diabetic mice: A renoprotective combination? Hypertension.
2004;43:1120-5.
19. Greenberg B. An ACE in the hole, alternative pathways of the renin angiotensin system and their potential role in cardiac remodeling. J Amer Coll Cardiol. 2008; 52(9).
20. Epelman S, Tang WHW, Chen SY, Van Lente F, Francis GS, Sen S. Detection of soluble angiotensin-converting enzyme 2 in heart failure: Insights into the endogenous counter-regulatory
pathway of the renin-angiotensin-aldosterone system. J Am Coll Cardiol. 2008;52:750-4.
CDK-225/ vol. 42 no. 2, th. 2015
105