Vol. 20, No.1, Jan 2007

DARI REDAKSI
Sidang Pembaca yang terhormat,
Penasehat
Ir. Ferry A. Soetikno, M.Sc., M.B.A.
Ketua Pengarah/Penanggung Jawab
Dr. Raymond R. Tjandrawinata
Pemimpin Redaksi
Dwi Nofiarny, Pharm., Msc
Redaktur Pelaksana
Tri Galih Arviyani, S.Kom.
Staf Redaksi
dr. Della Manik Worowerdi Cintakaweni
Gelly Eka Prasasti, S.Si., Apt.
Gunawan Raharja, S.Si., Apt.
Drs. Karyanto, MM
Liana W. Susanto, Mbiomed
dr. Prihatini Hendri
dr. Ratna Kumalasari
Yohanes Wijaya Andre, S.Si, Apt
Peer Review
Prof. dr. Arjatmo Tjokronegoro, Ph.D., Sp.And.
Prof. Dr. dr. Darmono, Sp.PD-KEMD
Prof. Dr. dr. Djokomoeljanto, Sp.PD-KEMD
Jan Sudir Purba, M.D., Ph.D.
Prof. Dr. Med. Puruhito, M.D., F.I.C.S., F.C.T.S.
Prof. dr. Sudradji Soemapraja, Sp.OG.
Prof. Dr. dr. H. Sidartawan Soegondo, Sp.PD-KEMD, FACE
Prof. dr. Wiguno Prodjosudjadi, Ph.D., Sp.PD-KGH
Redaksi/Tata Usaha
Jl. R.S. Fatmawati Kav. 33
Telp. (021) 7509575
Fax. (021) 75816588
Email: [email protected]
Tanpa terasa kita sudah melalui tahun 2006 dan di awal tahun 2007 ini Dexa
Media kembali hadir dengan penampilan yang baru. Dan kami berharap
apa yang kami suguhkan selama ini kepada pembaca dapat bermanfaat dan
memberikan tambahan informasi dalam bidang kedokteran dan farmasi.
Tema utama pada edisi ini mengenai probiotik. Adapun Artikel Utama
yang kami hadirkan berjudul “Mikroflora Saluran Cerna pada Kesehatan
Anak”.
Di samping itu kami juga menampilkan Artikel Penelitian yang berjudul
“Hiperkoagulasi pada Pasien Kanker Paru Bukan Sel Kecil” dan ada pula
Laporan Kasus mengenai Kondilomata Atipia. Kondilomata atipia merupakan infeksi Human Papillomavirus pada serviks atau juga disebut sebagai
cervical warts. Kami juga menampilkan beberapa artikel menarik untuk
dibaca pada tinjauan pustaka.
Kami terus memuat artikel-artikel terbaru dari jurnal terbaru di rubrik
penelusuran jurnal sebagai informasi terbaru di dunia kedokteran dan
farmasi dan di rubrik Kalender Peristiwa, kami memuat jadwal-jadwal
simposium di tahun 2007 ini.
Kami dari redaksi terus mengundang para pembaca untuk berpartisipasi
mengisi lembaran majalah Dexa Media dengan memberikan hasil karya
tulisannya berupa Tinjauan Pustaka, Laporan Kasus, Artikel Penelitian.
Salam!
DAFTAR ISI
Pengantar Redaksi Petunjuk untuk Penulisan Dexa Media 1
2
Artikel Utama:
Mikroflora Saluran Cerna pada Kesehatan Anak
Rekomendasi Depkes RI
0358/AA/III/88
3
Artikel Penelitian:
Hiperkoagulasi pada Pasien Kanker Paru Bukan Sel Kecil Ijin Terbit
1289/SK/Ditjen PPG/STT/1988
9
Laporan Kasus:
Kondilomata Atipia
16
Tinjauan Pustaka:
Obat Inhibitor COX-2 dan Penyakit Kardiovaskuler Gambaran Histologis Hepar serta Kadar SGOT dan SGPT Darah
Mencit yang Diberikan Alkohol Akut dan Alkohol Kronis
Penggunaan Antibiotika Carbenicillin pada Infeksi Saluran Kemih
oleh Bakteri Pseudomonas Species
Infeksi Bakteri pada Pejamu Immunocompromised
Sindrom Guillain-Barre: Kajian Pustaka
Aplikasi Polimerase Chain Reaction dalam Deteksi Infeksi Klamidia
dan Trikomoniasis Vaginal
Cover: Mikroflora
Saluran Cerna
SUMBANGAN TULISAN
Redaksi menerima partisipasi berupa tulisan, foto, dan materi
lainnya sesuai dengan misi majalah ini. Tulisan yang tidak
dimuat akan dikembalikan. Redaksi berhak mengedit atau
mengubah metode penulisan, tanpa mengubah tulisan yang
dimuat apabila dipandang perlu.
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
Profil: Prof. dr. Abdul Aziz Rani, SpPD-KGEH
19
23
27
36
44
48
52
Sekilas Dexa Medica Group
OGBdexa Dukung Sosialisasi ASKESKIN
HUT Inmark Ditandai “Detailing Day”
54
54
Penelusuran Jurnal
Kalender Peristiwa
Daftar Iklan: Lacidofil
55
56
PETUNJUK PENULISAN
Redaksi menerima tulisan asli/tinjauan pustaka, penelitian atau laporan kasus dengan foto-foto asli dalam bidang Kedokteran dan Farmasi.
1. Tulisan yang dikirimkan kepada Redaksi adalah tulisan yang belum pernah
dipublikasikan di tempat lain dalam bentuk cetakan.
2. Tulisan berupa ketikan dan diserahkan dalam bentuk disket, diketik di program MS Word dan print-out dan dikirimkan ke alamat redaksi atau melalui
e-mail kami.
3. Pengetikan dengan point 12 spasi ganda pada kertas ukuran kuarto (A4) dan
tidak timbal balik.
4. Semua tulisan disertai abstrak dan kata kunci (key words). Abstrak hendaknya tidak melebihi 200 kata.
5. Judul tulisan tidak melebihi 16 kata, bila panjang harap dipecah menjadi anak judul.
6. Nama penulis harap disertai alamat kerja yang jelas.
7. Harap menghindari penggunaan singkatan-singkatan
8. Penulisan rujukan memakai sistem nomor (Vancouver style), lihat contoh
penulisan daftar pustaka.
9. Bila ada tabel atau gambar harap diberi judul dan keterangan yang cukup.
10. Untuk foto, harap jangan ditempel atau di jepit di kertas tetapi dimasukkan ke
dalam sampul khusus. Beri judul dan keterangan yang lengkap pada tulisan.
11. Tulisan yang sudah diedit apabila perlu akan kami konsultasikan kepada peer
reviewer.
12. Tulisan disertai data penulis/curriculum vitae, juga alamat email (jika ada), no.
telp/fax yang dapat dihubungi dengan cepat.
Contoh Penulisan Daftar Pustaka
Daftar pustaka di tulis sesuai aturan Vancouver, diberi nomor sesuai urutan pemunculan dalam keseluruhan tulisan, bukan menurut abjad. Bila nama penulis lebih dari 6
orang, tulis nama 6 orang pertama diikuti et al. Jumlah daftar pustaka dibatasi tidak
lebih dari 25 buah dan terbitan satu dekade terakhir.
Artikel dalam jurnal
1. Artikel standar
Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with
an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996;
124(11):980-3. Lebih dari 6 penulis: Parkin DM, Clayton D, Black RJ, Masuyer E, Freidl HP, Ivanov E, et al. Childhood leukaemia in Europe after Chernobyl: 5 years follow-up. Br J Cancer 1996; 73:1006-12
2. Suatu organisasi sebagai penulis
The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical Exercise Stress Testing. Safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 164:282-4
3. Tanpa nama penulis
Cancer in South Africa (editorial). S Afr Med J 1994; 84:15
4. Artikel tidak dalam bahasa Inggris
Ryder TE, Haukeland EA, Solhaug JH. Bilateral infrapatellar seneruptur hos
tidligere frisk kvinne. Tidsskr Nor Laegeforen 1996; 116:41-2
5. Volum dengan suplemen
Shen HM, Zhang QE. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational
lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82
6. Edisi dengan suplemen
Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psychological reactions to
breast cancer. Semin Oncol 1996; 23(1 Suppl 2):89-97
7. Volum dengan bagian
Ozben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid in non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Clin Biochem 1995;32(Pt 3):303-6
8. Edisi dengan bagian
Poole GH, Mills SM. One hundred consecutive cases of flap lacerations of the
leg in ageing patients. N Z Med J 1990; 107(986 Pt 1):377-8
9. Edisi tanpa volum
Turan I, Wredmark T, Fellander-Tsai L. Arthroscopic ankle arthrode-sis in
rheumatoid arthritis. Clin Orthop 1995; (320):110-4
10.Tanpa edisi atau volum
Browell DA, Lennard TW. Immunologic status of the cancer patient and
the effects of blood transfusion on antitumor responses. Curr Opin Gen
Surg 1993;325-33
11. Nomor halaman dalam angka romawi
Fischer GA, Sikic BI. Drug resistance in clinical oncology and hematology.
Introduction Hematol Oncol Clin North Am 1995; Apr; 9(2):xi-xii
Buku dan monograf lain
12. Penulis perseorangan
Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd
ed. Albany (NY):Delmar Publishers; 1996
13. Editor sebagai penulis
Norman IJ, Redfern SJ, editors. Mental health care for eldery people. New
York:Churchill Livingstone; 1996
14. Organisasi sebagai penulis
Institute of Medicine (US). Looking at the future of the medicaid program.
Washington:The Institute; 1992
15. Bab dalam buku
Catatan: menurut pola Vancouver ini untuk halaman diberi tanda p, bukan
tanda baca titik dua seperti pola sebelumnya).
Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner
BM, editors. Hypertension: Patophysiology, Diagnosis and Management.
2nded. New York:Raven Press; 1995.p.465-78
16. Prosiding konferensi
Kimura J, Shibasaki H, editors. Recent Advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology;
1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam:Elsevier; 1996
17. Makalah dalam konferensi
Bengstsson S, Solheim BG. Enforcement of data protection, privacy and security in medical information. In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, editors.
MEDINFO 92. Proceedings of the 7th World Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland. Amsterdam:North-Hollan; 1992.
p.1561-5
18. Laporan ilmiah atau laporan teknis
Diterbitkan oleh badan penyandang dana/sponsor:
Smith P, Golladay K. Payment for durable medi-cal equipment billed during skilled nursing facility stays. Final report. Dallas(TX):Dept.of Health
and Human Services (US), Office of Evaluation and Inspections; 1994 Oct.
Report No.: HHSIGOEI69200860
Diterbitkan oleh unit pelaksana:
Field MJ, Tranquada RE, Feasley JC, editors. Health Services Research:
Work Force and Education Issues. Washington:National Academy Press;
1995. Contract No.: AHCPR282942008. Sponsored by the Agency for Health
Care Policy and Research
19. Disertasi
Kaplan SJ. Post-hospital home health care: The eldery’s access and utilization [dissertation]. St. Louis (MO): Washington Univ.; 1995
20. Artikel dalam koran
Lee G. Hospitalizations tied to ozone pollution: study estimates 50,000 admissions annually. The Washington Post 1996 Jun 21; Sept A:3 (col.5)
21. Materi audio visual
HIV + AIDS: The facts and the future [videocassette]. St. Louis (MO):
Mosby-Year Book; 1995
Materi elektronik
22. Artikel jurnal dalam format elektronik
Morse SS. Factors in the emergence of infection diseases. Emerg Infect Dis
[serial online] 1995 jan-Mar [cited 1996 Jun 5];1(1):[24 screens]. Available
from: URL:HYPERLINK
23. Monograf dalam format elektronik
CDI, Clinical dermatology illustrated [monograph on CD-ROM]. Reeves
JRT, maibach H. CMEA Multimedia Group, producers. 2nd ed. Version 2.0.
San Diego: CMEA; 1995
24. Arsip komputer
Hemodynamics III: The ups and downs of hemodynamics [computer program].
Version 2.2. Orlando [FL]: Computerized Educational Systems
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
ARTIKEL UTAMA
Mikroflora Saluran Cerna
Pada Kesehatan Anak
Badriul Hegar
Departemen Ilmu Kesehatan Anak
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
Pendahuluan
ikroflora saluran cerna umumnya diartikan
sebagai flora bakteri dari tinja karena flora saluran
cerna bagian bawah hampir sama dengan flora
yang terdapat dalam tinja. Mikroflora saluran cerna sangat
bervariasi antara satu individu dengan individu lainnya. Pada
beberapa individu, mikroflora selalu berubah, sedangkan
pada individu lainnya dalam keadaan stabil. Mikroflora yang
stabil dan seimbang merupakan petanda keadaan saluran
cerna yang sehat.1,2 Berbagai laporan memperlihatkan bahwa
saluran cerna yang sehat mempunyai dampak positif pada
kesehatan anak pada umumnya.
M
Distribusi Bakteri Di Dalam Saluran Cerna
Sebagian besar bakteri yang masuk ke saluran cerna akan
dirusak oleh asam lambung, sehingga di dalam lambung hanya
terdapat kurang lebih 103 bakteri per gram jaringannya. Satusatunya bakteri yang dapat hidup secara permanen di dalam
lambung adalah Helicobacter pylori. Di usus halus terdapat
kurang lebih 105 - 106 bakteri per-gram jaringan. Jumlah ini
lebih besar dibandingkan di lambung, tetapi lebih sedikit
dibandingkan di usus besar. Diperkirakan di usus besar
terdapat 1011-1014 bakteri per gram jaringan.3
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
Klasifikasi
Mikroflora di saluran cerna dapat berupa (1) bakteri
yang menguntungkan (misalnya Bifidobacteria, Lactobacillus,
Eurobacteria), (2) bakteri yang merugikan (misalnya P.
aeruginosa, Proteus, Staphylococcus, Clostridia, Veillonella),
atau (3) bakteri yang mempunyai sifat keduanya (misalnya
Bacteroides, Enterococcus, E. coli, Streptococcus).4
Bakteri-bakteri tersebut selalu berkompetisi, sehingga
komposisi mikroflora saluran cerna sangat bervariasi.
Sangatlah penting mempertahankan keberadaan bakteri
menguntungkan di saluran cerna sehingga dapat menekan
pertumbuhan bakteri merugikan.2,4
Faktor yang mempengaruhi pertumbuhan bakteri di dalam
saluran cerna, yaitu:2,3,5
1. Kadar oksigen mempengaruhi distribusi bakteri di saluran
cerna. Kadar oksigen di saluran cerna sangat bervariasi,
tergantung pada lokasinya. Lactobacillus berkembang
biak terutama di usus halus, sedangkan Bifidobacteria
ditemukan di usus besar.
2. Sisa makanan yang tidak tercerna di usus halus akan
masuk ke usus besar. Adanya sisa makanan untuk waktu
yang lama di usus besar merupakan lingkungan yang baik
untuk pertumbuhan beberapa bakteri.
ARTIKEL UTAMA
Peran Mikroflora Di Dalam Saluran Cerna
1. Bifidobacteria dan Lactobacillus mempunyai peran menguntungkan bagi kesehatan manusia, antara lain:3,6-8
- Menghasilkan lingkungan saluran cerna yang asam.
Lingkungan ini tidak cocok untuk pertumbuhan
bakteri merugikan.
- Mengaktivasi sistem imun tubuh terutama saluran
cerna, sehingga berperan sebagai proteksi terhadap
infeksi saluran cerna pada saat respon imun tubuh
rendah dan meningkatkan toleransi tubuh terhadap
berbagai alergen oral.
- Berkompetisi dengan bakteri merugikan dengan
menempel pada dinding saluran cerna.
- Memproduksi berbagai enzim pencernaan (fosfatase,
lisozim) dan vitamin (B1, B2, B6, asam folat, dan
biotin) yang akan diserap di dalam usus halus dan
dimanfaatkan oleh tubuh
- Membantu mengabsorpsi kalsium
- Menghasilkan zat yang mempunyai efek mematikan
bakteri merugikan.
2. Peran merugikan
Bakteri merugikan menghasilkan toksin yang dapat
menyebabkan keracunan, di samping itu bakteri
merugikan juga tidak mampu mengubah sisa makanan
dan cairan saluran cerna sehingga dapat menyebabkan
proses pembusukan saluran cerna.2,8,9
Keseimbangan Mikroflora Saluran Cerna
Saluran cerna bayi pada saat baru lahir masih steril. Segera
setelah lahir per vaginam, bayi akan dikelilingi oleh bakteri
yang berasal dari ibu dan lingkungannya. Sampai pada hari
ke 3-4, kolonisasi mikroflora pada semua bayi hampir sama
dan perkembangan mikrofolora baru terjadi pada minggu
kedua dan ketiga. Bayi yang mendapat ASI didominasi
oleh Bifidobacteria dan Lactobacillus, sedangkan bayi yang
mendapat susu formula selain Bifidobacteria juga didominasi
oleh Bacteroides.10 Di dalam ASI terkandung faktor bifidus
yang membantu pertumbuhan dan perkembangbiakan
Bifidobacteria di saluran cerna bayi. Bifidobacteria akan terus
stabil sampai beberapa bulan, sehingga bayi yang mendapat
ASI mempunyai daya tahan secara alamiah terhadap
E.coli, Bacteriodes, dan Clostridium. Bifidobacteria juga dapat
melakukan fermentasi laktosa (sumber utama karbohidrat di
ASI), sehingga turut berperan dalam proses pencernaan susu.
Dengan kata lain, ASI menciptakan suasana optimal untuk
pertumbuhan bakteri menguntungkan.1,2
ASI mengandung banyak oligosakarida (fruktooligosakarida), yaitu suatu karbohidrat tidak dicerna yang
merupakan makanan bagi bakteri menguntungkan.11 Bakteri
menguntungkan tersebut dikenal dengan istilah probiotik,
sedangkan makanan bagi probiotik disebut prebiotik.
Selain itu, oligosakarida dilaporkan juga dapat memperbaiki
bioavailabilitas kalsium.12 Kadar oligosakarida yang tinggi
merupakan faktor protektif di dalam ASI.13,14
Pada saat penyapihan, di mana bayi mendapat jenis
makanan yang sama dengan orang dewasa, berbagai bakteri
mulai tumbuh di saluran cernanya, sehingga proporsi
Bifidobacteria dan Lactobacillus di dalam saluran cerna
berubah. Jumlah berbagai bakteri merugikan menjadi mirip
dengan orang dewasa.2 Untuk mengembalikan komposisi
bakteri menguntungkan tersebut dapat diupayakan
dengan memberikan probiotik (seperti Bifidobacteria dan
Lactobacillus).5
Satu penelitian yang membandingkan antara bayi yang
mendapat ASI dan bayi yang mendapat susu formula yang
mengandung Bifidobacteria dan Lactobacillus memperlihatkan
kolonisasi bakteri yang mirip.15 Pengaruh jangka panjang
dari pemberian susu yang mengandung Bifidobacteria
meperlihatkan konsistensi tinja yang lebih lunak dan kejadian
diaper rash yang lebih rendah.16 Pemberian susu bayi yang
mengandung oligosakarida juga memperlihatkan komposisi
mikroflora saluran cerna yang didominasi oleh Bifidobacteria
dan Lactobacillus.17
Pemberian makanan bayi yang mengandung probiotik
memperlihatkan kejadian diare yang memerlukan rawat
inap lebih sedikit dibanding pada bayi yang tidak mendapat
probiotik.18 Diare yang disebabkan oleh Rotavirus memperlihatkan durasi yang lebih singkat.19
Pemberian Lactobacillus kepada ibu yang mempunyai
riwayat atopi pada saat hamil dan 6 bulan setelah melahirkan
memperlihatkan kejadian eksim yang lebih rendah pada
bayinya. Hal ini mendukung dugaan adanya hubungan
antara alergi dan komposisi mikroflora probiotik di saluran
cerna.20 Pemberian antibiotika pada beberapa penyakit dapat
mengganggu keseimbangan mikroflora usus; bakteri yang
ASI mengandung banyak
oligosakarida (fruktooligosakarida), yaitu suatu karbohidrat
tidak dicerna yang merupakan
makanan bagi bakteri
menguntungkan.11 Bakteri
menguntungkan tersebut
dikenal dengan istilah probiotik,
sedangkan makanan bagi
probiotik disebut prebiotik.
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
ARTIKEL UTAMA
merugikan akan menimbulkan penyakit dan efek yang tidak
diinginkan.22
Bayi yang mendapat ASI mempunyai mekanisme
pertahanan tubuh yang lebih besar dibandingkan bayi
yang mendapat susu formula. Kadar IgA dalam tinja bayi
yang mendapat ASI jauh lebih tinggi dibandingkan bayi
yang mendapat susu formula pada 1-3 bulan pertama
kehidupannya (0,11 + 0,07 mg/ml vs 0,03 + 0.,1 mg/ml).
Lactobacillus berperan dalam mekanisme pertahanan mukosa
saluran cerna dengan adanya peningkatan sekresi IgA di
dalam saluran cerna pada pemberian Lactobacilus casei.
Peran probiotik dalam proses penyembuhan diare pada
anak telah dibuktikan oleh banyak penelitian. Probiotik
mengurangi risiko diare pada hari ketiga (RR 0,66 dan
confidence interval 95% sebesar 0,55-0,77) dan durasi diare
sebesar 30,48 jam (confidence interval 95% sebesar 18,5142,46)
Upaya Memperoleh Keseimbangan Mikroflora Saluran
Cerna Yang Optimal
Keseimbangan mikroflora yang optimal dapat diperoleh bila
saluran cerna didominasi oleh bakteri yang menguntungkan.
Untuk mendapatkan hasil optimal, ada beberapa syarat yang
harus dipenuhi. Bakteri tersebut harus tahan terhadap asam
lambung sehingga masuk ke dalam usus dalam keadaan
hidup. Selanjutnya bakteri akan menempel pada sel epitel
usus sehingga menghambat pertumbuhan bakteri merugikan.
Probiotik harus stabil di dalam kemasannya agar saat masuk
ke saluran cerna dapat berfungsi secara optimal.1,8
Jenis probiotik yang sering dan telah terbukti bermanfaat
bagi kesehatan saluran cerna adalah dari strein Bifidobacteria,
Lactobacillus atau kombinasi Bifidobacteria dan Lactobacillus.
Lactobacillus sebagai probiotik meskipun bukan strein
utama dalam saluran cerna bayi sehat, banyak digunakan
sebagai probiotik karena bakteri ini lebih stabil sehingga
proses penyiapannya lebih mudah dan stabilitasnya selama
penyimpanan lebih terjamin. Di samping itu, kedua probiotik
tersebut mempunyai sifat saling mempengaruhi. Beberapa
laporan memperlihatkan bahwa pemberian Lactobacillus dapat
meningkatkan jumlah dan aktivitas Bifidobacteria, begitu pula
sebaliknya.
Kesimpulan
Sistem pencernaan berperan penting dalam mempertahankan kesehatan anak, karena itu penting untuk selalu
mejaga kesehatan saluran cerna, salah satu caranya adalah
dengan mempertahankan keseimbangan mikroflora saluran
cerna yang didominasi oleh bakteri menguntungkan.
Suplementasi probiotik dengan jumlah tepat dapat merupakan
salah satu alternatif sebagai upaya menciptakan keseimbangan
mikroflora saluran cerna yang optimal. Probiotik sudah
terbukti sangat membantu dalam mengoptimalkan tata
laksana diare pada anak.
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
Daftar Pustaka
11. Salminen S, Bouley C, Ruault Boutron MC, et al. Functional food
science and gastrointestinal physiology and function. British
Journal of Nutrition 1998; 80:S147-71
12. Mitsuoka T. Intestinal flora and human health. Asia Pacific J Clin Nutr
1996; 5:2-9
13. Gibson GR, Collins MD. Concept of balanced colonic microbiotica,
prebiotica and synbiotica. Nestlee Nutrition Workshop Series, 1999;
42:139-56
14. Gibson GR, Roberford MP. Dietary modulation of the human
colonic microbial; Introducing the concep of prebiotik. Am Food
Technology 1994; 10:61-5
15. Catto-Smith AG. Gut flora and mucosal function. Asia Pacific J Clin
Nutr 1996; 5:36-9
16. Vandenplas Y. Bacteria and yeasts in the treatment of acute and
chronic infectious diarrhea. Clin Microbiol Infect 1999; 5:299-307
17. Kaila M, Isolauri E, Saxelin, et al. Viable versus inactivated
Lactobacillus strain GG in acute rotavirus diarrhea. Arch Dis
Childh 1995; 72:51-3
18. Patricia LC. Selection criteria for probiotic microoragnisms. Asia
Pacific J Clin Nutr 1996; 5:10-4
19. Mishra C, Lambert J. Production of antimicrobial substances by
probiotic. Asia Pacific J Clin Nutr 1996; 5:20-4
10. Harmsen HJM, Wideboer V, Raang GC. Analysis of intestinal
flora development in breast fed and formula fed infants by
using molecular identification and detection methods. J Peditr
Gastroenterol Nutr 2000; 30:61-7
11. Young J. European market development in prebiotic and probiotic
containing foodstuffs. Br J Nutr 1998; 80: S231-3
12. Jenkins DJ, Kendall CW, Vuksan V. Inulin, oligofructose and intestinal
function. J Nutr. 1999 Jul;129(7 Suppl): S1431-3
13. Vandenplas Y. Oligosaccharides in human milk. Br J Nutr 2002;87
Suppl 2:S293-6
14. Sabharwal H, Sjoblad S, Lundblad A. Sialylated oligosaccharides in
human milk and feces of preterm, full-term, and weaning infants.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991; 12(4):480-4
15. Langhendries JP. Effect of a fermented infant formula containing
viable bifidobacteria in the fecal flora composition and pH of
healthy fullterm infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 21:17781
16. Saavedra J. Clinical application of probiotic agents. Am J Clin Nutr
2001; 73:S1147-51
17. Gibson GR, Beatty ER, Wang X. Selective stimulation of bifidobacteria
in the human colon by oligofructose and inulin. Gastroenterology
1995; 108(4):975-82
18. Saavedra JM, Bauman NA, Oung I, et al. Feeding of Bifidobacterium
bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital
for prevention of diarrheal and shedding of rotavirus. Lancet
1994; 344:1046-9
19. Guandalini S, Pensabene L, Zikri AM, et al. Lactobacillus GG
administered in oral rehydration solution to children with acute
diarrhea: a multicenter European trial. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2000; 30:54-60
20. Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H, et al. Probiotic in primary
prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled
trial. Lancet 2001; 357:1076-9
21. Bird AR. Prebiotics: a role for dietary fibre and resistant starch?.
Asia Pacific J Clin Nutr 1999; 8:S32-6
22. Savedra J. Probiotic and infectious diarrhea. Am J Gastroenterol
2000; 95:S16-18
23. Szajewska H, Mrukowicz JZ. Probiotics in the treatment and prevention
of acute infectious diarrhea in infants and children: a systematic
review of published randomised, double-blind, placebo-controlled
trials. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 33:S17-25
Lacidofil™ merupakan preparat probiotik berkualitas
tinggi yang berisi bakteri hidup, dikembangkan untuk
menyeimbangkan mikroflora intestin pada berbagai kasus
gangguan intestinal, seperti kembung, rasa perut tidak
nyaman dan diare. Lacidofil TM adalah kombinasi unik dari
dua strain bakteri hidup : Lactobacillus rhamnosus R-11 &
Lactobacillus acidophilus R-52, yang diseleksi untuk aksi
spesifik yang komplementer.1
Sangat resisten
Sangat resisten
Tahan empedu Resisten
Sangat resisten
Adhesi
Sangat adhesif pada sel
intestinal manusia: memelihara
tigh junction manusia
Adhesif pada sel intestinal
manusia & ekspresi musin
Habitat
Usus halus & kolon musokal
Usus halus disital
Jenis aksi
Produksi substansi
penghambat patogen
Metabolisme laktose
Blokadhesi E. coli
Metabolisme laktosa
Efek pada
sistem imun
meningkatkan produksi
antibodi (lgG, lgm)
Menurunkan regulasi
pro-inflamasi interleukin &
cytokin (IL-8, TNF-a)
Lacidofil TM juga adalah sediaan probiotik yang memenuhi
standar WHO/ FAO 2002 (Probiotics: Live micro-organisms
which when administered in adequate amounts confer a
health benefit on the host 2) karena:
1.HIDUP
Hanya bakteri hidup yang dapat menyeimbangkan flora
intestin
2.JUMLAH ADEKUAT
Setiap kapsul mengandung total 2 MILIAR bakteri
L. rhamnosus R-11 dan L. acidophilus R-52
3.MENYEHATKAN
Teregistrasi di Amerika Utara dan Eropa dengan berbagai
manfaat klinis yang telah terbukti
FARMAKOLOGI
L. rhamnosus R-11 dapat menstimulasi proliferasi sel-sel epitel
intestin, memberikan efek protektif terhadap penetrasi agen
patogenik, dengan cara mengganti sel epitel yang rusak.
1
0,3
0,2
0,1
0,0
L. rhamnosus R0011
Cell Control
R0011
Percobaan in vitro menunjukkan L. rhamnosus R-11 dan
L. acidophilus R-52 dapat menginhibisi adhesi patogen
(enteropatogenik E. coli O127: H6 dan enterohemoragik E.
coli O157:H7) pada sel epitel intestin, di mana kedua jenis
patogen tersebut bertanggungjawab atas terjadinya diare
panjang pada anak-anak dan kolitis hemoragik.
% adhesi E. coli pada
sel epitel intestin
Tahan Asam
L.acidophilus R0052
120%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
% adhesi E. coli pada
sel epitel intestin
LACIDOFIL®
Tingkat proliferasi
Optical Density (OD Units)
SEKILAS PRODUK
0
106
108
1010
cfu/ml
cfu/ml cfu/ml cfu/ml
Konsentrasi L.acidophillus R0052
120%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
0
106
108
1010
cfu/ml
cfu/ml cfu/ml cfu/ml
Konsentrasi L.rhamnosus R0011
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
SEKILAS PRODUK
Tingkat proliferasi
Optical Density (OD Units)
0,2
ERADIKASI H. pylori4
Studi dilakukan pada 152 pasien dengan infeksi yang
disebabkan H. pylori. Pada grup 1 diberikan terapi anti H.pylori
standar (Pantograzol 40mg + amoxicillin 1g + claritromisin
500mg) selama 10 hari. Pada grup 2 diberi terapi standar
+Lacidofil TM 3 x sehari 2 kapsul selama 20 hari. Hasilnya :
Media control
6
2,5 X 10
6
5 X 10
1 X 107
0,1
2 X 107
8 X 107
0
R0011
+LACIDOFILTM
GANGGUAN GASTROINTESTINAL LAINNYA
1. Perbaikan pada gejala-gejala
Irritable Bowel Syndrome5
2. Perbaikan pada konstipasi kronis6
3. Mengurangi intoleransi laktosa7
R0052
LacidofilTM memiliki komposisi :
Lactobacillus rhamnosus R-11 1,9 x 109 cfu
Lactobacillus acidophilus R-52 0,1 x 109 cfu
Total bakteri 2,0 x 109 (2 miliar) cfu (colony
forming unit)
Total
600
92 %
72 %
Terapi anti
H.pylori standar
4 X 107
L. acidophilus R-52 dapat menstimulasi produksi antibodi
melalui aktivasi mitogenik dan poliklonal:
Konsentrasi lgM (ng/ml)
Terapi eradikasi
H.pylori
Studi in vitro menunjukkan Lacidofil™ memiliki efek positif
pada sel-sel imun dengan meningkatkan jumlahnya dan
kemampuannya untuk melawan agen patogen intestin.
L. rhamnosus R-11 dan L. acidophilus R-52 secara
bermakna mengaktivasi proliferasi sel-sel imun secara dosedependent:
500
400
Dosis :
Dewasa: 2 x sehari 1 kapsul
diberikan bersamaan dengan makanan
Anak-anak: 1 x sehari 1 kapsul
300
200
100
Kemasan : Box, 6 botol @ 10 kapsul
L.acidophillus R0052 cfu/ml
DATA KLINIS
DIARE3
Studi dilakukan pada 57 anak-anak usia 1-16 tahun yang
diterapi dengan antibiotik jangka panjang.
Grup 1 : 30 pasien diterapi dengan antibiotik saja
Grup 2 : 27 pasien diterapi dengan antibiotik + Lacidofil™
Hasilnya :
Referensi:
1. Institut Rosell – Internal Reports. (Product Monograph R-52 & R-11)
2. FAO/OMS. Guidelines for the evaluation of probiotics in food: Joint
FAO/WHO Working Group Meeting. London Ontario, Canada, 30 April
– 1 May 2002
3. Ivanko OG, et al. Lactobacillus acidophilus reduces frequency of
diarrhea caused by toxins Clostridium difficile A+B in children
% diare
treated by antibiotics. Study report.
40
35
30
25
20
15
10
5
0
4. Bielanski W, et al. Improvement of anti-Helicobacter pylori therapy
by the use of commercially available Probiotics. Gut 2002:5 (11).
36.7%
A98
5. Benes Z et al. Evaluation of probiotics preparation for the treatment
of irritable bowel syndrome. Study report. 2003
7.4%
Antobiotik
Antobiotik +
LACIDOFILTM
6. Wojoik Z, et al. Clinical trial of L. acidophilus. Department of
gastroenterological surgery, Medical Academy, Warsaw Poland. Report
for Institut Rosell Inc., 1996
7. Kocian J. Further possibilities in the treatment of lactose intolerance.
Praktiky Lekar 1994; 74: 212-14.
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
ARTIKEL PENELITIAN
Hiperkoagulasi pada
Pasien Kanker Paru
Bukan Sel Kecil
Eppy
Departemen Penyakit Dalam FKUI/RSCM
Abstrak. Kejadian tromboemboli pada kasus keganasan dilaporkan paling banyak kanker paru.
Hiperkoagulasi mendasari terjadinya kelainan tersebut. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui
proporsi hiperkoagulasi serta sebaran berbagai faktor yang mempengaruhinya pada pasien kanker
paru bukan sel kecil. Sebanyak 42 subjek dari Rumah Sakit Kanker Dharmais (RSKD) dan Rumah Sakit
Cipto Mangunkusumo (RSCM) yang memenuhi kriteria antara Juli-Oktober 2005 diikutsertakan dalam
penelitian ini. Pemeriksaan hemostasis dilakukan pada semua subjek untuk menentukan adanya
hiperkoagulasi. Data mengenai stadium, jenis sito/histopatologi, pemberian terapi antikanker, dan
kondisi penyerta didapatkan dari rekam medik. Pada penelitian ini, stadium kanker terbanyak adalah
stadium IV (76,2%), sedangkan jenis sito/histopatologi terbanyak berupa adenokarsinoma (71,4%).
Sekitar 54,8% subjek sudah mendapat terapi antikanker, sedangkan kondisi penyerta didapatkan
pada 54,8% subjek. Pada pemeriksaan hemostasis didapatkan pemendekan PT 4,8%; peningkatan
aktivitas pro-trombin 21,4%; penurunan INR 33,3%; pemendekan aPTT 14,3%; dan peningkatan Ddimer 35,7%. Proporsi hiperkoagulasi pada penelitian ini sebesar 64,3%. Kejadian hiperkoagulasi
cenderung lebih tinggi pada kelompok dengan stadium IV, kelompok yang mendapat terapi
antikanker, serta kelompok dengan kondisi penyerta. Tidak didapatkan kecenderungan peningkatan
kejadian hiperkoagulasi pada kelompok dengan jenis sito/histopatologi adenokarsinoma.
Kata kunci: kanker paru bukan sel kecil, hiperkoagulasi
Pendahuluan
romboemboli merupakan komplikasi yang biasa
terjadi pada pasien kanker.1-10 Risiko tromboemboli
pada pasien kanker adalah 2-4 kali dari populasi
umum. Sekitar 8% pasien kanker meninggal akibat emboli
paru. Studi otopsi memperlihatkan bahwa 20% pasien kanker
mengalami trombosis.11
Risiko tromboemboli lebih besar pada jenis kanker yang
menghasilkan musin, seperti kanker pankreas, paru, lambung,
dan usus.3,6 Akan tetapi, secara keseluruhan kejadian tromboemboli paling banyak dijumpai pada kanker paru karena
prevalensinya yang relatif lebih tinggi dibandingkan kanker
lainnya.1 Rickles dkk pada tahun 1983 melaporkan bahwa
25,6% kasus tromboemboli pada keganasan terjadi pada
T
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
kanker paru.2
Kanker paru merupakan tumor ganas yang berasal dari
epitel bronkus. Secara histopatologi, dibagi menjadi karsinoma
sel kecil dan bukan sel kecil. Sekitar 80% kasus merupakan
karsinoma bukan sel kecil.12 Saat ini, kanker paru merupakan
keganasan yang paling sering menimbulkan kematian di
seluruh dunia.12 Data di Rumah Sakit Kanker Dharmais
tahun 2004, menyebutkan bahwa kanker paru merupakan
keganasan terbanyak ke-4 dengan jumlah mortalitas nomor
2 terbanyak.13
Blom dkk pada tahun 2004 melaporkan bahwa insiden
tromboemboli pada pasien kanker paru sebesar 4,4% (20
kali dari populasi umum), dengan angka yang lebih tinggi
pada kelompok adenokarsinoma dibandingkan karsinoma
ARTIKEL PENELITIAN
sel skuamosa. Pada stadium IV, insiden meningkat menjadi
22%.14 Risiko tromboemboli makin tinggi dengan pemberian
kemoterapi, radioterapi, pembedahan, maupun bila terdapat
metastasis.11,14,15 Sebanyak 52% pasien yang mendapat
kemoterapi atau radioterapi mengalami tromboemboli dalam
waktu 4 minggu sesudah terapi.14 Studi retrospektif oleh
Atmakusuma dkk pada tahun 1997 mendapatkan bahwa
23% pasien kanker paru mengalami Deep Vein Thrombosis
(DVT), dengan angka kejadian lebih tinggi pada kelompok
adenokarsinoma dibandingkan non adenokarsinoma, yaitu
sebesar 35% dan 14%.16
Tromboemboli pada kanker terjadi terutama akibat
adanya hiperkoagulasi yakni kecenderungan dari darah
untuk lebih mudah membeku.10 Gabazza dkk pada tahun
1993 mendapatkan peningkatan bermakna kadar berbagai
petanda hiperkoagulasi [D-dimer, thrombin-antithrombin
complex (TAT), dan plasmin-antiplasmin complex (PAP)], baik
pada kanker paru stadium dini (I-IIIA) maupun stadium
lanjut (IIIB-IV).17 Seitz dkk pada tahun 1993 menemukan
perbedaan bermakna antara kadar rerata TAT dan D-dimer
pada kanker paru stadium dini dengan stadium lanjut.18
Unsal dkk pada tahun 2004 juga mendapatkan kadar rerata
D-dimer kanker paru stadium IV yang lebih tinggi secara
bermakna dari pasien stadium I-III. Akan tetapi, tidak
terdapat perbedaan bermakna antara stadium IIIB dengan
IV.19 Sementara itu, Ferrigno dkk dan Atmakusuma dkk,
menemukan pemendekan prothrombin time (PT), pemendekan
activated partial thromboplastin time (aPTT), dan peningkatan
D-dimer pada pasien kanker paru.8,16
Berbagai kondisi penyerta pada pasien kanker, seperti
usia tua, imobilisasi, disfungsi hepatik, sepsis, stasis vena, dan
trauma juga dapat memperkuat hiperkoagulasi pada pasien
kanker dan mempermudah terjadinya tromboemboli.15
Sampai saat ini, belum ada studi prospektif untuk mengetahui
proporsi hiperkoagulasi pada pasien kanker paru, khususnya
kelompok bukan sel kecil di Indonesia. Demikian pula, belum
ada data mengenai sebaran faktor-faktor stadium, jenis sito/
histopatologi, pemberian terapi antikanker, dan kondisi penyerta
terhadap kejadian hiperkoagulasi pada kelompok tersebut.
Dengan diketahuinya data mengenai proporsi hiperkoagulasi
serta sebaran faktor-faktor stadium, jenis sito/histopatologi,
pemberian terapi antikanker, dan kondisi penyerta terhadap
kejadian hiperkoagulasi pada pasien kanker paru bukan sel
kecil, akan meningkatkan kewaspadaan kita terhadap timbulnya
hiperkoagulasi pada kelompok pasien tersebut, sehingga dapat
dilakukan pencegahan dini terhadap terjadinya tromboemboli.
Metode
Penelitian ini dilakukan dengan desain potong lintang
deskriptif. Tempat penelitian di Rumah Sakit Kanker
Dharmais (RSKD) dan Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo
(RSCM), selama bulan Juli-Oktober 2005. Populasi target
adalah seluruh pasien kanker paru bukan sel kecil di
10
Indonesia, sedangkan populasi terjangkau adalah semua
pasien kanker paru bukan sel kecil di Rumah Sakit Kanker
Dharmais (RSKD) dan Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo
(RSCM) dalam periode penelitian. Sampel pada penelitian
ini adalah subjek yang memenuhi kriteria inklusi.
Kriteria inklusi penelitian ini adalah pasien dengan
diagnosis sito/histopatologi kanker paru bukan sel kecil dan
sudah ditentukan stadiumnya, serta bersedia ikut serta dalam
penelitian; sedangkan kriteria eksklusinya adalah pasien yang
dalam terapi antikoagulan (heparin/ antikoagulan).
Variabel bebas pada penelitian ini adalah stadium,
jenis sito/histopatologi, pemberian terapi antikanker, dan
kondisi penyerta; sedangkan variabel terikat adalah kejadian
hiperkoagulasi.
Pada subjek penelitian dilakukan pemeriksaan hemostasis,
yang meliputi PT, aktivitas protrombin, international normalized
ratio (INR), aPTT, fibrinogen, dan D-dimer. Data stadium,
jenis sito/histopatologi, pemberian terapi antikanker, dan
kondisi penyerta didapatkan dari rekam medik pasien.
Pengambilan sampel darah untuk pemeriksaan hemostasis
dilakukan dari vena di fosa kubiti, menggunakan semprit steril
5 ml. Sebanyak 4,5 ml darah dimasukkan ke dalam tabung
vacuntainer berisi 0,5 ml larutan natrium sitrat 3,5%, lalu di
bawa ke laboratorium Pusat Trombosis Hemostasis FKUI/
RSCM. Kemudian dilakukan sentrifugasi dengan kecepatan
3000 rpm selama 15 menit, hingga didapatkan serum sitrat.
Serum sitrat digunakan untuk pemeriksaan hemostasis
memakai alat Behring Coagulation Timer® dari Dade-Behring
dengan metode kromogenik.
Subjek dikatakan mengalami hiperkoagulasi, bila pada
pemeriksaan hemostasis didapatkan salah satu atau lebih
kelainan hemostasis berikut ini: pemendekan PT (<0,8
kali kontrol), peningkatan aktivitas protrombin (>130%),
penurunan INR (<0,9), pemendekan aPTT (<0,8 kali
kontrol), atau peningkatan D-dimer (>500 ng/dL).
Data penelitian dicatat pada formulir penelitian yang
telah diuji coba. Setelah melalui proses editing dan penerima
kode, data penelitian direkam dalam cakram magnetik untuk
dilakukan proses pembersihan data secara elektronik. Data
yang telah teruji keabsahan kemudian diolah dan disusun
dalam bentuk tabel distribusi dan tabel silang. Penelitian ini telah dinyatakan lolos kaji etik oleh Panitia
Tetap Penilai Etik Penelitian Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia. Sebelum dilakukan pemeriksaan darah untuk
penelitian ini, setiap subjek penelitian diberi penjelasan
terlebih dahulu dengan baik dan terperinci mengenai tujuan
pemeriksaan. Persetujuan untuk ikut serta dalam penelitian
ini dinyatakan dengan menandatangani lembar persetujuan.
Hasil
Pada penelitian terhadap pasien kanker paru bukan sel
kecil yang berlangsung dari bulan Juli-Oktober 2005 ini
didapatkan hasil sebagai berikut:
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
ARTIKEL PENELITIAN
Karakterisik Subjek
Tabel 1. Karakteristik demografik subjek (n=42)
Karakteristik demografik
n
%
Jenis kelamin
Pria
31
73,8
11
26,2
Wanita
Kelompok umur
<40 tahun
3
7,1
40-59
≥60 tahun
26
13
61,9
31
Tabel 4. Persentase lokasi metastasis menurut jenis sito/
histopatologi
Sebagian besar subjek penelitian ini berjenis kelamin
pria (73,8%) dengan perbandingan pria dan wanita sekitar
3:1. Kelompok usia terbanyak adalah 40-59 tahun, sebesar
61,9%.
Adeno
(n=24)
Skuamosa
(n=8)
Seluruh
(n=32)
Tulang
31,6
75,0
39,1
Hati
15,8
13,0
Otak
18,4
16,7
Jaringan lunak
5,3
Paru kontralateral
13,2
%
Lobus lain
unilateral
2,6
2,2
Tabel 2. Karakteristik medik subjek (n=42)
Karakteristik medik
kontralateral dan hati. Tempat metastasis terbanyak pada
kedua jenis sito/histopatologi adalah sama, yakni pada
tulang.
Dari 42 subjek penelitian, sebanyak 23 (54,8%) diantaranya
mempunyai kondisi penyerta. Yang terbanyak berupa usia tua
(56,5%), diikuti imobilisasi (43,5%), disfungsi hati (17,4%),
sepsis dan stasis vena masing-masing 13% kemudian trauma
(4,3%).
n
Stadium
Lokasi metastasis
4,8
25,0
15,2
III A
1
2,4
Perikardium
5,3
4,3
III B
9
21,4
Diafragma
2,6
2,2
IV
32
76,2
KGB inguinal
2,6
2,2
Pelvis minor
2,6
2,2
Sito/histopatologi
Adenokarsinoma
30 7
1,4
Karsinoma sel skuamosa
11
26,2
Karsinoma sel besar
1
2,4
Kemoterapi
13
31,0
Radioterapi
8
19,0
Kemoradiasi
Belum ada
2
19
4,8
45,2
Terapi antikanker
Sebagian besar subjek mempunyai stadium IV (76,2%).
Selama penelitian tidak didapatkan pasien dengan stadium
I maupun II. Jenis sito/histopatologi terbanyak adalah
adenokarsinoma sebesar 71,4%. Sebagian besar subjek
juga sudah mendapat terapi antikanker, sebanyak 54,8%.
Modalitas terapi terbanyak berupa kemoterapi (31,0%).
Tabel 5. Sebaran kondisi penyerta subjek (n=23)
Kondisi penyerta
n
%
Usia tua
13
56,5
Imobilisasi
10
43,5
Disfungsi hati
4
Sepsis
3
Stasis vena
3
13,0
Trauma
1
4,3
17,4
13,0
Tabel 6. Gambaran hemostasis subjek (n=42)
Parameter hemostasis
n
%
PT
Tabel 3. Sebaran jenis sitostatika subjek (n=15)
Memendek
2
4,8
Tidak memendek
40
95,2
Jenis sitostatika
n
%
Aktivitas protrombin
Cisplatin-etoposide
Cisplatin-docetaxel
2
3
13,3
20
Meningkat
9
21,4
Tidak meningkat
33
78,6
Cisplatin-paclitaxel
1
6,7
Carboplatin-etoposide
1
6,7
Menurun
14
33,3
Docetaxel weekly
1
6,7
Tidak menurun
28
66,7
Gefitinib
CHOP
6
1
40
6,7
Memendek
6
14,3
Tidak memendek
36
85,7
Meningkat
15
35,7
Tidak meningkat
27
64,3
Dari 15 subjek yang mendapat kemoterapi, sebagian
besar mendapatkan gefitinib (40,0%). Satu pasien mendapat
cyclophosphamid-hydroxydaunorubicyn-oncovin-prednison
(CHOP) sebelum dirujuk dari daerah, karena pada awalnya
didiagnosis sebagai timoma.
Dari 32 subjek dengan stadium IV, didapatkan lokasi
metastasis terbanyak pada tulang, diikuti otak, paru
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
INR
aPTT
D-dimer
Dari tabel 5 terlihat bahwa pemendekan PT, peningkatan
aktivitas protrombin, pemendekan INR, pemendekan aPTT,
peningkatan D-dimer dijumpai masing-masing pada 4,8%;
21,4%; 33,3%; 4,3%; dan 35,7% subjek.
11
ARTIKEL PENELITIAN
Tabel 9. Sebaran berbagai faktor risiko terhadap kejadian
hiperkoagulasi (n=42)
Bila antara pemberian kemoterapi dan
radioterapi dibandingkan, maka terlihat
Faktor risiko
Hiperkoagulasi
n(%)
Tidak hiperkoagulasin
(%)
Stadium
bahwa kejadian
hiperkoagulasi
cenderung lebih tinggi pada
pemberian kemoterapi.
III
6 (60,0)
4 (40,0)
IV
21 (65,6)
11 (34,4)
Adenokarsinoma
18 (60,0)
12 (40,0)
Nonadenokarsinoma
9 (75,0)
3 (25,0)
Jenis sito/histopatologi
Pemberian terapi anti kanker
Sudah
19 (82,6)
4 (17,4)
Belum
8 (42,1)
11 (57,9)
Kemoterapi 1
2 (92,3)
1 (7,70)
Radioterapi
6 (75,0)
2 (25,0)
Ada
16 (69,6)
7 (30,4)
Tidak ada
11 (57,9)
8 (42,1)
Kemoterapi vs radioterapi
Tabel 7. Kejadian hiperkoagulasi pada subjek (n=42)
Hiperkoagulasi
n
%
Ya
27
64,3
Tidak
15
35,7
Kondisi penyerta
Sebagian besar subjek pada penelitian ini mengalami
hiperkoagulasi, yakni mencapai 64,3%.
Pemendekan D-dimer
Pemendekan aPTT
Penururnan INR
Peningkaan aktivitas
protrombin
Pemendekan PT
0
10
20
30
40
50
60
Gambar 1. Persentase kelainan hemostasis pada subjek dengan
hiperkoagulasi (n=27)
Dari 27 subjek yang mengalami hiperkoagulasi,
manifestasi laboratorium terbanyak berupa peningkatan Ddimer (55,6%), diikuti penurunan INR (51,9%), peningkatan
aktivitas protrombin (33,3%), pemendekan aPTT (22,2%),
serta pemendekan PT (7,4%).
Tabel 8. Jumlah kelainan hemostasis pada subjek dengan
hiperkoagulasi (n=27)
Jumlah kelainan
n
%
Satu macam
16
59,3
Dua macam
6
22,2
Tiga macam
4
12,5
Empat macam
1
3,1
Dari 27 subjek dengan hiperkoagulasi, 59,3% hanya
mempunyai 1 kelainan hemostasis, yakni mencapai 59,3%.
Di antara subjek dengan hiperkoagulasi tersebut, didapatkan
2 orang dengan DVT klinis, masing-masing pada lengan dan
tungkai.
12
Pada tabel berikut ini, terlihat ada kecenderungan bahwa
kejadian hiperkoagulasi lebih tinggi pada kelompok yang sudah
mendapat terapi antikanker dan kelompok dengan kondisi
penyerta. Bila antara pemberian kemoterapi dan radioterapi
dibandingkan maka terlihat bahwa kejadian hiperkoagulasi
cenderung lebih tinggi pada pemberian kemoterapi. Diskusi
Stadium terbanyak pada penelitian ini adalah stadium
IV (76,2%). Paramita dan Unsal dkk juga mendapatkan
hasil yang sama, sebesar 53,4% dan 45%. Penelitian ini dan
Paramita tidak mendapatkan pasien stadium I-II, akan tetapi
Unsal dkk, Gabazza dkk, dan Ferrigno dkk menemukan
pasien stadium I-II sebanyak 14%, 28% dan 29%.8,17,19 Blom
dkk, mendapatkan kanker paru bukan sel kecil stadium I, IIIII, dan IV masing-masing sebesar 26%, 30%, dan 38%.14 Hal
ini, kemungkinan besar karena kegiatan deteksi dini di luar
negeri lebih baik sehingga pasien-pasien yang masih dalam
stadium awal bisa terjaring.
Jenis sito/histopatologi terbanyak pada penelitian ini
adalah adenokarsinoma (71,4%), diikuti karsinoma sel
skuamosa (23,8%). Paramita dan Jusuf dkk juga mendapatkan
hasil yang sama yakni 60,4 % dan 15,6%; serta 38% dan
26%. Penelitian Paramita dan Jusuf dkk mengikutsertakan
juga pasien dengan karsinoma sel kecil.14,48
Pada penelitian Gabazza dkk juga didapatkan hasil yang
sama, masing-masing 37,9% dan 34,5%. Sedangkan Ferrigno
dkk dan Unsal dkk mendapatkan karsinoma sel skuamosa
sebagai patologi terbanyak. Ferrigno dkk mendapatkan
karsinoma sel skuamosa sebesar 36,4%; dan adenokarsinoma
sebesar 23,3%. Namun pada penelitian tersebut juga terdapat
kelompok yang tidak dapat ditentukan patologinya, dalam
jumlah yang cukup besar, yakni 25,7%. Unsal dkk juga
mendapatkan hasil yang hampir sama, yakni karsinoma sel
skuamosa 38% dan adenokarsinoma 28%, dengan persentase
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
ARTIKEL PENELITIAN
karsinoma sel kecil yang cukup besar, mencapai 34%.8,17,19
Sementara itu, Blom dkk mendapatkan karsinoma sel
skuamosa sebanyak 57,9%; adenokarsinoma 29,4%; dan
kanker paru bukan sel kecil lainnya 12,7%.14
Sebagian besar subjek penelitian juga sudah mendapat
terapi antikanker. Modalitas terapi terbanyak berupa
kemoterapi, sebesar 31,0%. Paramita juga mendapatkan
kemoterapi sebagai modalitas terapi terbanyak, sebesar 27,6%
dari seluruh diagnosis klinis kanker paru.48 Ferrigno dkk
mendapatkan kemoterapi baik sendiri atau kombinasi sebagai
modalitas terapi terbanyak yakni sebesar 51%, sementara itu
yang mendapat pembedahan mencapai 19%. Pada penelitian
Ferrigno dkk, cukup banyak pasien dengan stadium I-II
sehingga pilihan terapinya adalah pembedahan.8,42 Blom
dkk, mendapatkan pasien yang menjalani kemoterapi 15%,
radioterapi 56%, dan pembedahan 35%.14
Jumlah siklus kemoterapi tidak diteliti pada penelitian ini
karena kerusakan jaringan akibat kemoterapi umumnya akan
pulih kembali dalam 3 minggu.
Pada penelitian ini didapatkan proporsi hiperkoagulasi
sebesar 64,3%. Peningkatan D-dimer dijumpai pada 35,7%
subjek, sedangkan pemendekan PT dan aPTT sebesar 4,7%
dan 14,3%. Hasil ini hampir sama dengan yang didapatkan
oleh Atmakusuma dkk, yang mendapatkan peningkatan Ddimer 33%, pemendekan PT 13% dan pemendekan aPTT
6,5%. Pada penelitian ini, proporsi subjek dengan penurunan
INR juga relatif tinggi mencapai 33,3%.16
Ferrigno dkk mendapatkan peningkatan D-dimer
sebesar 55%, pemendekan PT 4% dan pemendekan aPTT
3%. Gabazza dkk mendapatkan peningkatan D–dimer pada
stadium lanjut (IIIB dan IV) sebesar 89%, sedangkan pada
stadium dini (I-IIIA) sebesar 76%.8,17 Perbedaan proporsi
peningkatan D-dimer yang cukup besar dengan penelitian
ini, kemungkinan karena pada kedua penelitian di luar negeri
tersebut diikutsertakan juga kelompok sel kecil.
Pada penelitian ini tidak didapatkan adanya
kecenderungan kejadian hiperkoagulasi yang makin
tinggi dengan bertambahnya stadium. Berbagai penelitian
sebelumnya telah melaporkan adanya hubungan antara
stadium dengan kejadian hiperkoagulasi. Seitz dkk & Gabazza
dkk juga menemukan kadar D-dimer yang tinggi pada pasien
kanker paru stadium IV.17,18 Hal ini didukung oleh Unsal dkk
yang mendapatkan bahwa kadar rerata D–dimer stadium IV
lebih tinggi dibandingkan stadium dibawahnya tanpa ada
perbedaan yang bermakna antara stadium III B dan IV.19
Bila dikaji lebih lanjut, sebenarnya tidak ada pertentangan
antara hasil penelitian ini dengan penelitian sebelumnya. Pada
penelitian ini tidak didapatkan pasien stadium I-II sehingga
yang dibandingkan sebenarnya kejadian hiperkoagulasi pada
stadium III dan IV. Sembilan puluh persen kasus stadium III
pada penelitian ini adalah stadium IIIB. Jadi, sebenarnya hasil
penelitian ini sejalan dengan penelitian Unsal dkk.
Blom dkk, melaporkan bahwa setelah dikoreksi terhadap
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
faktor usia, jenis kelamin dan pemberian terapi antikanker
maka risiko tromboemboli vena pada pasien stadium II-III
hampir sama dengan stadium I (OR 1,2). Akan tetapi, risiko
pada stadium IV 6 kali dibandingkan dengan pada stadium I
(OR 6,5). Insiden tromboemboli vena pada stadium IV amat
tinggi yang mencapai 22%.14
Pada penelitian ini tidak didapatkan kecenderungan
peningkatan kejadian hiperkoagulasi pada pasien adenokarsinoma. Berbagai penelitian sebelumnya mendapatkan
hasil yang masih kontroversi. Seitz dkk dan Unsal dkk tidak
mendapatkan hubungan antara kejadian hiperkoagu-lasi
dengan jenis sito/histopatologi.18,19 Sebaliknya Gabazza dkk
mendapatkan bahwa kadar rerata D-dimer pada kelompok
adenokarsinoma lebih besar daripada kelompok karsinoma
sel skuamosa.17 Blom dkk, melaporkan bahwa risiko
Sebenarnya tidak ada
pertentangan antara hasil
penelitian ini dengan penelitian
sebelumnya. Pada penelitian
ini tidak didapatkan pasien
stadium I-II, sehingga yang
dibandingkan sebenarnya
kejadian hiperkoagulasi pada
stadium III dan IV. Sembilan puluh
persen kasus stadium III pada
penelitian ini adalah stadium IIIB.
Jadi, sebenarnya hasil penelitian
ini sejalan dengan penelitian
Unsal dkk.
tromboemboli vena 2,1 kali lebih tinggi pada adenokarsinoma
dibandingkan karsinoma sel skuamosa (setelah dikoreksi
terhadap faktor usia, jenis kelamin, stadium, dan pemberian
terapi antikanker).14 Belum terlihatnya kecenderungan
peningkatan kejadian hiperkoagulasi pada penelitian ini
kemungkinan karena proporsi pasien dengan adenokarsinoma
dan karsinoma sel skuamosa berbeda jauh, sedangkan pada
berbagai penelitian di luar negeri tersebut proporsi keduanya
tidak jauh berbeda.
Pada penelitian ini terdapat kecenderungan peningkatan
kejadian hiperkoagulasi dengan pemberian terapi antikanker.
Hal ini sesuai dengan kepustakaan bahwa berbagai terapi
13
ARTIKEL PENELITIAN
kanker, seperti kemoterapi, radioterapi ataupun pembedahan
akan meningkatkan risiko hiperkoagulasi melalui berbagai
efek trombogeniknya.25
Obat–obat kemoterapi dapat menimbulkan hiperkoagulasi
melalui pelepasan prokoagulan dan sitokin dari sel tumor
yang rusak serta efek toksiknya terhadap endotel pembuluh
darah dan hati.11 Radioterapi mempunyai efek trombogenik
melalui pelepasan prokoagulan dan sitokin dari sel tumor
yang rusak.11
Pada penelitian ini juga didapatkan kecenderungan
bahwa kemoterapi lebih sering menimbulkan hiperkoagulasi
dibandingkan radioterapi. Hal ini sesuai dengan penelitian
Blom dkk yang mendapatkan risiko trombosis vena lebih tinggi
pada pasien yang mendapatkan kemoterapi dibandingkan
yang mendapat radioterapi. Setelah dikoreksi terhadap
faktor usia, jenis kelamin, dan stadium maka pada pemberian
kemoterapi didapatkan OR 2,9; sedangkan pada radioterapi
didapatkan OR 1,9.14
Sebanyak 54,8% subjek mempunyai kondisi penyerta.
Yang terbanyak berupa usia tua, sebesar 56,5%. Pada
penelitian ini terdapat kecenderungan peningkatan kejadian
hiperkoagulasi pada kelompok subjek dengan kondisi
penyerta. Belum ada penelitian lain yang mengidentifikasi
berbagai kondisi penyerta tersebut pada pasien kanker paru.
Berbagai kondisi penyerta tersebut dapat menimbulkan
aktivasi koagulasi melalui berbagai mekanisme. Pada
usia tua cenderung terjadi peningkatan berbagai faktor
koagulasi.44 Pada sepsis terjadi pelepasan faktor jaringan
dan penghambatan antikoagulan alamiah, sedangkan pada
disfungsi hati terjadi kegagalan untuk membersihkan faktor
pembekuan yang teraktivasi serta berkurangnya antikoagulan
alamiah.50 Pasien dengan stasis vena mengalami hambatan
dalam dilusi dan pembersihan faktor pembekuan yang
teraktivasi serta kerusakan hipoksik sel endotel yang dapat
mengaktifkan faktor pembekuan. Pada imobilisasi juga terjadi
stasis vena.15 Perlukaan pembuluh darah akibat trauma juga
dapat menimbulkan aktivasi koagulasi.2
Adanya hiperkoagulasi pada penelitian ini diperkuat
oleh temuan 2 kasus DVT, masing-masing pada lengan
dan tungkai, yang telah dikonfirmasi dengan ultrasonografi
Doppler. Pasien pertama, adenokarsinoma, stadium IV, belum
mendapat terapi antikanker, dengan kondisi penyerta berupa
usia tua. Pasien kedua, adenokarsinoma, stadium IV, dalam
radioterapi dan terdapat kondisi penyerta, berupa sepsis dan
imobilisasi. Adanya kondisi penyerta akan memperberat
hiperkoagulasi pada pasien kanker sehingga dapat timbul
manifestasi tromboemboli.25
Atmakusuma dkk mendapatkan 7 kasus DVT di antara
pasien kanker paru dan metastasis paru, 4 pada lengan
dan 3 pada tungkai.16 Blom dkk melaporkan bahwa waktu
median dari saat didiagnosis kanker paru sampai timbulnya
tromboemboli vena adalah 5,3 bulan, sedangkan insiden
tromboemboli vena dalam 6 bulan pertama sesudah diagnosis
14
kanker paru adalah 11,3%.14
Penelitian ini tidak ditujukan untuk mencari proporsi
DVT, sehingga kami hanya mengidentifikasi adanya DVT
secara klinis.
Blom dkk melaporkan bahwa harapan hidup pasien
kanker paru bukan sel kecil yang mengalami tromboemboli
vena lebih kecil dibandingkan dengan yang tanpa mengalami
tromboemboli vena. Sesudah kejadian tromboemboli vena
dan setelah dikoreksi terhadap faktor usia, jenis kelamin,
stadium, dan pemberian terapi antikanker maka risiko
kematian meningkat 3,1 kali. Risiko kematian pada pasien
tanpa metastasis adalah 3,2 kali; sedangkan bila ada metastasis
meningkat menjadi 4,5 kali.14
Terjadinya hiperkoagulasi pada pasien kanker paru perlu
dicegah karena dapat menimbulkan morbiditas dan mortalitas
melalui manifestasi tromboemboli yang ditimbulkannya.
Berbagai kepustakaan menyebutkan bahwa pencegahan primer
terhadap tromboemboli perlu dipertimbangkan pada pasien
kanker selama dan segera sesudah kemoterapi atau radioterapi,
terdapat metastasis, dilakukan pemasangan central venous
catheter (CVC) jangka panjang, selama imobilisasi lama akibat
berbagai sebab, trauma, serta sesudah pembedahan.15,36 Blom
dkk merekomendasikan pemberian antikoagulan profilaksis
hanya pada pasien karsinoma paru bukan sel kecil yang sedang
menjalani kemoterapi atau radioterapi dan bila ada metastasis
karena relatif tingginya insiden perdarahan mayor akibat
antikoagulan.14 Akan tetapi, masih perlu dilakukan berbagai
uji klinik untuk menilai manfaat dari pemberian antikoagulan
profilaksis tersebut.
Pilihan utama untuk pencegahan primer adalah low
molecular weight heparin (LMWH), namun bisa juga dipakai
heparin standar dosis kecil subkutan atau warfarin.50 Penelitian
oleh Weitz dkk mendapatkan bahwa pemberian Dalteparin
sodium 5000 unit efektif untuk mencegah aktivasi hemostasis
pada pasien kanker paru yang mendapat kemoterapi.51
Karena keterbatasan jumlah sampel maka penelitian ini
hanya deskriptif. Kejadian hiperkoagulasi pada penelitian ini
tidak ditentukan dengan petanda yang lebih spesifik seperti F
1+2 dan TAT karena kerbatasan dana.
Kesimpulan
1. Proporsi hiperkoagulasi di kalangan pasien kanker paru
bukan sel kecil stadium III dan IV sebesar 64,3%.
2. Terdapat kecenderungan peningkatan kejadian hiperkoagulasi pada pasien kanker paru bukan sel kecil dengan
stadium IV, terapi antikanker, atau dengan kondisi
penyerta.
3. Tidak terdapat kecenderungan peningkatan kejadian
hiperkoagulasi pada pasien kanker paru bukan sel kecil
dengan jenis sito/histopatologi adenokarsinoma.
Daftar Pustaka
1. Kakkar AK, Levine M, Pinedo HM, et al. Venous thrombosis in cancer
patients: insight from the FRONTLINE survey. The Oncologist.
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
ARTIKEL PENELITIAN
2003; 8:381-8
2. Rickles FR, Edwards RL. Activation of blood coagulation in cancer:
Trousseau’s syndrome revisited. Blood 1983; 62:14-31
3. Berkarda B. Thrombosis and cancer. Turk J Haematol. 2002; 19:283–6
4. Levine MN, Lee AY, Kakkar AK. From trousseau to targeted therapy:
new insights and innovations in thrombosis and cancer. J
Thromb Haemost. 2003; 1:1456–63
5. Levi M. Cancer and thrombosis. Clinical Advances in Hematology &
Oncology 2003; 1:668-71
6. Lee AYY, Levine MN. Venous thromboembolism and cancer: risks
and outcomes. Circulation 2003; 107:17-21
7. Bick RL. Cancer-associated thrombosis. N Engl J Med. 2003; 349:
109–11.
8. Ferrigno D, Buccheri G. Prognostic significance of blood coagulation
tests in lung cancer. Eur Respir J. 2001; 17: 667-73.
9. Kies MS, Posch JJ, Giolma JP, et al. Hemostatic function in cancer
patients. Cancer 1980; 46:831-7
10. Schafer AI, Levine MN, Konkle BA, et al. Thrombotic disorders:
diagnosis and treatment. Haematology 2003; 520-39
11. Di Micco P, D’Uva M. To understand the two way clinical association
between cancer and thrombophilia. Exp Oncol 2003; 25:243-4
12. Sethi T. Science, medicine, and the future: lung cancer. BMJ 1997;
314:652-8
13. Data registrasi kanker Rumah sakit Dharmais tahun 2004.
14. Blom JW, Osanto S, Rosendaal. The risk of a venous thrombotic event
in lung cancer patient: higher risk for adenocarcinoma than
squamous cell carcinoma. J Thromb Haemost 2004; 2:1-5
15. Prandoni P, Piccioli A. Venous thromboembolism and cancer:
a two-way linical association. Frontiers in Bioscience 1997; 2:
12–21
16. Atmakusuma D, Reksodiputro AH, Muthallib A, et al. Gangguan
hemostasis pada pasien kanker pra pengobatan. Konas PAPDI
X Padang 1996
17. Gabazza EC, Taguchi O, Yamakami T, et al. Evaluating pre-thrombotic
state in lung cancer using molecular markers. Chest 1993; 03:
196-200
18. Seitz R, Rappe N, Kraus M, et al. Activation of coagulation and
fibrinolysis in patients with lung cancer: relation to tumour
stage and prognosis. Blood Coagul Fibrinolysis 1993; 4: 249-54.
19. Unsal E, Atalay F, Atikcan S, Yilmaz A. Prognostic significance of
hemostatic para-meters in patients with lung cancer. Respir
Med 2004; 98:93-8
20. Strauss GM. Overview and clinical manifestations of lung cancer.
[cited 2004 July 12]. Available from URL: http://www.uptodate.com
21. Jusuf A, Suratman E, Jayusman AM, et al. Diagnosis kanker paru di
Rumah Sakit Pusat Kanker Nasional Dharmais, Jakarta. Maj
Kedokt Indon 2001; 51:322-7
22. Nordstrom M, Lindblad B, Anderson H, et al. Deep venous thrombosis
and occult malignancy: an epidemiological study. BMJ 1994;
308:891-4
23. Callander N, Rapaport SI. Trousseau’s syndrome. West J Med 1993;
158:364–71
24. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Steffensen FH, et al. The risk of a
diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or
pulmonary embolism. N Engl J Med 1998; 338:1169–73.
25. Bauer KA. Pathogenesis of the hypercoagulable state associated with
malignancy. [cited 2004 July 14]. Available from URL: http://www.
uptodate.com
26. ATS board of directors. Pretreatment evaluation of non–small-cell
lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:320–32
27. Taguchi O, Gabazza EC, Yasui H, et al. Prognostic significance
of plasma D-dimer levels in patients with lung cancer. Thorax.
1997; 52:563–5
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
28. Pedersen LM, Milman N. Prognostic significance of thrombocytosis in
patients with primary lung cancer. Eur Respir J. 1996; 9:1826-30
29. Arnold SM, Patchell R, LowyAM, et al. Paraneoplastic syndromes. In:
De Vita VT et al, editors. Cancer principles and Practice of Oncology,
6th edition. Philadelphia:JB Lippincott Co, 2001. p. 2511–32.
30. Piccioli A, Prandoni P, Ewenstein BM, et al. Cancer and venous
thromboembolism. Am Heart J. 1996; 132:850-5
31. Thibaulth G, Achkar A, Samama M. The trombophilic state in cancer
patients. Acta Haematologica. 2001: 106:33–42
32. Johnson BE, Chute J. Extrapulmonary syndromes associated with
lung tumors. In: Fishman AP et al, editors. Pulmonary Diseases
and Disorders, 3rd edition. New York: McGraw-Hill,1998. p.1841-9
33. Falanga A. Thrombosis and malignancy:an underestimated problem.
Haematologica 2003; 88:607-10
34. Hu P, Yan J, Sharifi J, et al. Comparison of three different targeted
tissue factor fusion proteins for inducing tumor vessel
thrombosis. Cancer Res 2003; 63:5046–53
35. Rickles FR, Patierno S, Fernandez PM. Tissue factor, thrombin,
and cancer. Chest 2003; 124:58-68
36. Prandoni P, Piccioli A, Girolami A. Cancer and venous thromboembolism: an overview. Haematologica 1999; 84:437-45
37. Lip GYH, Chin BSP, Blann AD. Cancer and the prothrombotic state.
Br J Surg. 2002; 180:176–86
38. Bick RL. Disseminated intravascular coagulation: current concepts
of etiology, patho-physiology, diagnosis and treatment. Hematol
Oncol Clin N Am. 2003; 17:149–76
39. Goldenberg N, Kahn SR, Solymoss S. Markers of coagulation and
angiogenesis in cancer-associated venous thromboembolism.
J Clin Oncol. 2003; 21:4194-9
40. Lindahl AK, Sandset PM, Abildgaard U. Indices of hypercoagulation
in cancer as compared with those in acute inflammation and
acute infarction. Haemostasis 1990; 20:253-62
41. Mountain FM. Revisions in the International system for staging lung
cancer. Chest 1997; 111:1710-7
42. Spira A, Ettinger DS. Multidisciplinary management of lung cancer. N
Engl J Med. 2004; 350:379-92
43. Gorman WP, Davis KR, Donelly R. Swollen lower limb-1: General
assestment and deep vein thrombosis. BMJ. 2000; 320:1453-6
44. Setiabudy RD, Komala I. Haemostasis and blood viscosity in the
elderly: several parameters related to the risk of thrombosis.
Maj Kedokt Indon. 2000; 50:174-82
45. Members of the American College of Chest Physician/Society of Critical
Care Medicine Consensus Conference committe American College
of Chest Physician/Society of Critical Care Medicine Consensus
Conference: Definition for sepsis and organ failure and
guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit
Care Med. 1992; 20:864-74
46. Thomas RH. Hypercoagulability syndromes. Arch Intern Med. 2001;
161:2433–9
47. Kuter DJ. Thrombotic complications of central venous catheter in
cancer patients. The Oncologist 2004; 9:207–16
48. Paramita D. Gambaran umum penderita kanker paru di RS Kanker
Dharmais Januari 2001 sampai Desember 2001. Subbagian
Hematologi-Onkologik Medik IPD FKUI/RSCM, Jakarta. Juli 2002
49. Hambleton J, Leung LL, levi M. Coagulation: consultative hemostasis.
Hematology 2002; 335-52
50. Smorenburg SM, Hettiarachchi RJ, Vink R, et al. The effects of
unfracionated heparin on survival in patients with malignancy–
a systematic review. Thromb Haemost. 1999; 82:1600-4
51. Weitz IC, Israel VK. Waisman JR, et al. Chemotherapy induced
activation of hemostasis: effect of low moleculer weight
heparin (Dalteparin sodium) on plasma markers of hemostatic
activation. Thrombosis and Haemostasis 2002; 88:213-20
15
LAPORAN KASUS
Kondilomata Atipia
Ary Widhyasti Bandem, Satiti Retno Pudjiati
Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit & Kelamin
Fakultas Kedokteran UGM/RS Dr. Sardjito, Yogyakarta
Abstrak. Kondilomata atipia merupakan infeksi Human Papilloma Virus (HPV) yang mengenai daerah
serviks uteri atau disebut juga sebagai cervical warts. Infeksi ini lebih sering asimptomatis. Selain
itu letak infeksi yang sulit diperiksa, bentuk lesi datar, sehingga menyulitkan dalam menegakkan
diagnosis. Kondiloma atipia dengan infeksi HPV strain HPV 16, 18 dapat berkembang menjadi
karsinoma serviks. Oleh karena itu kondilomata atipia perlu mendapatkan penanganan yang adekuat
dan dilakukan follow-up. Pada tulisan ini akan disampaikan satu laporan kasus kondilomata atipia
dengan beberapa faktor risiko karsinoma serviks, diterapi podofilin, albothyl® Echinacea dan zinc
picolinate menyebabkan hilangnya lesi. Akan tetapi pada pemeriksaan apusan Papanicolau pasca
terapi tetap ditemukan koilosit sebagai tanda patognomonis infeksi HPV.
Kata kunci: Kondimata atipia, cervical warts, karsinoma serviks, Papanicolau
Pendahuluan
ondilomata atipia (KA) merupakan infeksi Human
Papillomavirus (HPV) pada serviks atau juga disebut
sebagai cervical warts. Infeksi KA sebagian besar
asimptomatis dan bila disertai keluhan, penderita mengeluh
gatal, rasa terbakar, nyeri dan kadang disertai perdarahan.
Prevalensi KA diketahui secara pasti tetapi infeksi HPV 16
dan HPV 18 dikaitkan sebagai penyebab karsinoma serviks
yang merupakan penyebab kematian tertinggi pada wanita di
negara-negara yang sedang berkembang.1-5
Diagnosis kondilomata atipia sering mengalami kesulitan
karena letak infeksi pada serviks yang sulit dilakukan
pemeriksaan dan seringnya dijumpai bentuk lesi yang datar
berupa makula dengan sedikit peninggian pada mukosa
serviks (flat warts). Untuk itu perlu dilakukan pemeriksaan
penunjang diagnosis seperti pemeriksaan acetowhite, apusan
Papanicolau, kolposkopi bahkan biopsi. Pemeriksaan tersebut
juga dipakai untuk follow-up hasil terapi dan penapisan
adanya karsinoma serviks.2,3,5,7-10
Pada makalah ini disampaikan satu kasus kondilomata
atipia pada wanita 55 tahun, P3A1, dan menderita diabetes
melitus. Pembahasan kasus ini ditekankan pada penegakan
diagnosis dan penapisan karsinoma serviks melalui apusan
Papanicolau karena terdapatnya beberapa faktor risiko
keganasan serviks pada penderita ini.
K
16
Kasus
Seorang wanita umur 55 tahun, MR 1 16 66 27, pada
tanggal 10 Januari 2005 datang ke poliklinik kesehatan kulit
dan kelamin RSS dengan keluhan pedih di sekitar kemaluan.
Keluhan dirasakan sejak 3 hari sebelum ke RS, tidak disertai
keputihan, nanah ataupun darah yang keluar dari alat kelamin.
Penderita melakukan aktivitas seksual hanya dengan suami,
hubungan seks terakhir dilakukan 2 hari sebelum keluhan.
Penderita mengalami menopause 3 tahun yang lalu. Penderita
menarche umur 14 tahun, kawin umur 21 tahun, mempunyai
3 orang anak, abortus 1 kali dan umur anak terkecil 23
tahun. Penderita menderita diabetes melitus sejak tahun
2001 dan rutin berobat ke dokter. Obat yang diminum rutin
adalah glibenklamid tablet dan vitamin B kompleks. Riwayat
pengobatan untuk keluhan saat ini belum ada. Penderita
menggunakan kontrasepsi spiral selama 4 tahun, kemudian
diganti dengan pil KB selama 5 tahun dan sejak 10 tahun
terakhir suami menggunakan kondom. Penderita dan suami
belum pernah menderita infeksi menular seksual.
Kesadaran penderita kompos mentis, T 120/80 mmHg, N
80x/menit, T tidak febris. TB 158 cm, BB 62,5 kg. Pada vulva
dan vagina tidak dijumpai kelainan maupun discar. Pada
porsio serviks dijumpai erosi dan pada orifisium uteri eksternum
dijumpai discar mukoid warna keputihan. Apusan Gram pada
serviks menemukan adanya eritrosit, leukosit PMN lebih dari
30 dan tidak dijumpai DGNI. Apusan Gram dari cairan dan
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
LAPORAN KASUS
dinding vagina tidak dijumpai sel polimorfonuklear maupun
DGNI. Pemeriksaan NaCl tidak menemukan parasit dan
pemeriksaan KOH tidak menemukan elemen jamur. Diagnosis
kerja adalah observasi erosi porsio serviks dan servisitis non
GO. Penderita ini diperiksakan gula darah puasa, 2 jam pp
dan apusan Papanicolau karena kecurigaan adanya keganasan
serviks. Terapi yang diberikan adalah albothyl® tutul pada
daerah erosi dan doksisiklin 2 kali 100 mg selama 1 minggu.
Penderita diminta kontrol 1 minggu kemudian.
Keluhan pedih dan nyeri masih dirasakan saat penderita
kontrol seminggu kemudian. Pemeriksaan venerologis tidak
dijumpai peradangan vulva dan vagina. Pada porsio serviks
ditemukan erosi dan pada posisi jam 3-4 dijumpai papul
multipel sewarna mukosa. Pemeriksaan acetowhite positif.
Apusan Gram pada serviks menemukan eritrosit, tanpa
leukosit PMN dan DGNI. Apusan Gram dan NaCl dari
dinding vagina tidak menemukan parasit, jamur maupun
PMN. Diagnosis kerja adalah erosi porsio serviks dan
kemungkinan kondilomata atipia.
Porsio serviks yang mengalami erosi ditutul albothyl® dan
daerah acetowhite positif ditutul podofilin 25%. Penderita
juga diberi Echinacea 250 mg dan Zinc picolinate 10 mg, 3 kali
1 tablet sehari.
Hasil laboratorium glukosa puasa 342 g/dL (+3) dan gula
2 jam pp 414 g/dL(+4). Hasil apusan Papanicolau JS 05 35 (10
Januari 2005) adalah sebagai berikut. Mikroskopis: dijumpai
sel permukaan dan sel intermediat cukup, sel parabasal
sedang, sel metaplasia sedang serta sel-sel koilosit. Displasia
ringan, dan sel endoserviks cukup. Latar belakang leukosit,
limfosit, histiosit, sel plasma dan eritrosit. Tidak didapatkan
sel ganas. Kesimpulan: Kelas II: Radang dengan metaplasi,
displasia ringan dan sel-sel koilosit. Diagnosis kerja adalah
erosi porsio serviks dan kondilomata atipia pada orang tua
(P3A1) dengan diabetes melitus.
Selama 2 bulan penderita rutin kontrol ke poliklinik
kulit dan kelamin RSS, dan mendapatkan pengobatan tutul
albothyl® dan podofilin setiap minggu. Apusan Papanicolau
kedua dilakukan pada tanggal 9 Maret 2005, dengan hasil,
pemeriksaan mikroskopis dijumpai sedikit sel permukaan dan
sel intermediat serta banyak sel parabasal dengan metaplasia
dan displasia ringan. Latar belakang leukosit PMN dan
limfosit, tampak leucocyte ball, sel koilosit dan sedikit sel
endoserviks. Kesimpulan: Kelas II: Radang dengan metaplasia
atipik dengan displasia ringan dan ditemukan sel-sel koilosit.
Penderita pada tanggal 19 Maret 2005 dilakukan konsultasi
ke poliklinik obstetri dan ginekologi. Penderita dilakukan
pemeriksaan kolposkopi, dan diagnosis bagian obsgin adalah
displasia serviks karena infeksi HPV. Penderita diberi terapi
albothyl® suppositoria intravagina sekali sehari selama 5 hari
dan selanjutnya direncanakan apusan Papanicolau ulang 3
bulan kemudian.
Tiga bulan kemudian, penderita kontrol ke poli obsgin.
Keluhan pedih sudah jarang dirasakan dan pada pemeriksaan
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
genetalia tak ditemukan kelainan. Hasil apusan Papanicolau
pada kunjungan terakhir ini, mikroskopis: sediaan sitologi
menunjukkan sedikit sel epitel superfisial dan cukup banyak
sel parabasal dan basal. Dijumpai sel-sel dengan metaplasia
skuamosa dan koilosit positif. Latar belakang leukosit cukup,
limfosit dan histiosit. Tidak didapatkan sel ganas. Kesimpulan:
Kelas II: Radang tidak khas, metaplasia skuamosa dan
didapatkan koilosit. Diagnosis akhir kasus ini adalah
kondilomata atipia pada orang tua (P3A1) dengan diabetes
melitus. Penderita disarankan untuk melakukan apusan
Papanicolau rutin tiap 6 bulan dan kontrol bila ada keluhan.
Pembahasan
Diagnosis kondilomata atipia pada penderita ini
ditegakkan berdasarkan pemeriksaan venerologis dengan
ditemukan papul multipel sewarna mukosa pada porsio
serviks yang positif pada pemeriksaan asetowhite. Diagnosis
ini dikuatkan oleh hasil apusan Papanicolau yang menemukan
koilosit sebagai tanda patognomonis adanya infeksi HPV.
Koilosit adalah sel skuamosa matur dengan halo perinuclear
dan ukuran inti koilosit membesar, hiperkromatik dan kadang
inti lebih dari satu. Koilosit merupakan efek sitopatik infeksi
HPV. Perubahan sitologi yang ditemukan pada infeksi HPV
selain koilosit adalah diskeratosis, binukleasi, multinukleasi,
piknotik, sel parabasal kondilomatosa, sel metaplastik
terinfeksi HPV dan makrositosis dengan proporsi inti
sitoplasma menetap. Menurut penelitian apusan Papanicolau
sebelumnya, koilosit hanya dijumpai pada 10 persen kasus
infeksi HPV sehingga pada kasus-kasus yang tidak ditemukan
koilosit, temuan sitologi infeksi HPV lainnya yang telah
disebutkan di atas dapat dipakai sebagai acuan kemungkinan
infeksi HPV secara sitologi.1,6,7,11-13
Pemeriksaan Papanicolau selain bermanfaat untuk
membantu diagnosis peradangan dan identifikasi organisme
penyebab peradangan seperti infeksi HPV, pemeriksaan ini
juga bertujuan untuk penapisan lesi pra kanker dan karsinoma
serviks. Adanya beberapa faktor risiko keganasan serviks pada
penderita seperti usia tua, multiparitas, riwayat penggunaan
kontrasepsi oral, dan diabetes melitus, maka dilakukan apusan
Papanicolau pada penderita yang didiagnosis servisitis non GO
dan erosi porsio serviks. Secara sitologi tanda keganasan tidak
didapatkan pada penderita ini, akan tetapi apusan Papanicolau
telah membantu penegakan diagnosis kondilomata atipia.
Displasia adalah istilah dermatopatologi yang mempunyai
arti adanya abnormalitas maturasi sel, sitomorfologi dan
hubungan antar sel pada struktur epidermis. Displasia
mempunyai konotasi adanya kemungkinan progresivitas ke
arah keganasan. Displasia serviks ditandai dengan metaplasia
atipikal pada epitel serviks dan diklasifikasikan menjadi
displasia ringan, sedang dan berat. Displasia mengalami
perjalanan alamiah sebagai berikut: 40% displasia dapat hilang
spontan, 40% menetap dan 20% dapat berubah menjadi
karsinoma. Terminologi Neoplasma Intraepiteal Serviks (NIS)
17
LAPORAN KASUS
juga berdasarkan proses displasia yang dibagi menjadi kelas I,
II, dan III. Derajat keparahannya berdasarkan diferensiasi sel
epitel skuamosa dari lamina basal menuju permukaan epitel
dan berdasarkan ketebalan relatif dari proporsi sel basal/
parabasal, intermediat dan superfisial.11,14,15
Semua hasil apusan Papanicolau pada kasus menemukan
adanya displasia ringan, koilosit dan tidak ditemukan tanda
keganasan. Oleh karena itu displasia yang terjadi pada
penderita ini kemungkinan besar sebagai akibat infeksi HPV.
Pemeriksaan kolposkopi merupakan alat penunjang
diagnosis lain dalam mendiagnosis kelainan di serviks.
Kolposkopi diindikasikan pada beberapa temuan sitologi
seperti displasia serviks atau karsinoma insitu, kecurigaan
infeksi HPV, inflamasi persisten pada serviks dan penderita
dengan kutil anogenital.15 Hasil sitologi dan kolposkopi pada
kasus saling mendukung terjadinya displasia serviks akibat
infeksi HPV.
Infeksi HPV terutama galur yang berisiko tinggi terjadinya
keganasan seperti HPV 16 dan HPV 18 ditemukan pada
90-100% kasus karsinoma serviks yang diteliti di berbagai
negara. Hal ini disebabkan karena HPV mempunyai gen E6
dan E7 yang merusak fungsi tumor supresor P53 dan Rb.
Keadaan ini menyebabkan hilangnya hambatan pada siklus
sel normal, dan sel berproliferasi terus menerus sehingga sel
tidak mempunyai kesempatan untuk melakukan DNA repair.
Multiparitas, usia tua, merokok, diabetes melitus, pemakaian
kontrasepsi oral dan lain sebagainya disebutkan sebagai
kofaktor yang menyebabkan karsinoma serviks.2,3,6,16,17 Pada
penderita ini faktor risiko usia tua, multiparitas, diabetes
melitus, riwayat pemakaian kontrasepsi oral, dan adanya
infeksi HPV, memungkinan terjadinya karsinoma serviks
sehingga follow-up rutin diperlukan.
Terapi yang diberikan pada penderita ini bertujuan untuk
menghilangkan lesi kondilomata atipia dengan tutul podofilin
25%. Terapi untuk erosi serviks penderita diberikan tutul
albothyl® dan albothyl® suppositoria vaginal. Albothyl®
mengandung polikresulen sebagai hasil kondensasi dari
asam sulfonik metakresol dan metanal. Selain untuk erosi
serviks albothyl® dapat digunakan untuk inflamasi vagina dan
serviks, trikomoniasis, kandidiasis, kutil genital dan untuk
menghentikan perdarahan pasca biopsi serviks. Echinacea
dan zinc picolinate sebagai imunomodulator diharapkan
memperbaiki respon imun penderita terhadap infeksi HPV.1-3,5
Pada kontrol terakhir secara klinis sudah tidak dijumpai lesi
KA akan tetapi hasil apusan Papanicolau masih menunjukkan
adanya koilosit. Hal ini sesuai dengan perjalanan infeksi HPV
yang sebagian besar masih terdeteksi walaupun lesinya sudah
hilang dan dikenal sebagai infeksi laten atau sublinis.
Kesimpulan
Telah dilaporkan satu kasus kondilomata atipia pada
wanita 55 tahun, P3A1, dan menderita diabetes melitus.
Diagnosis ditegakkan berdasarkan pemeriksaan klinis dan
18
pada apusan Papanicolau ditemukan koilosit. Displasia
serviks yang terjadi diperkirakan sebagai akibat dari proses
peradangan HPV. Selain infeksi HPV, adanya faktor risiko
usia tua, multiparitas, diabetes melitus, riwayat penggunaan
kontrasepsi oral, apusan Papanicolau berkala perlu dilakukan
untuk penapisan keganasan serviks. Terapi podofilin dan
albothyl® yang diberikan mampu menghilangkan lesi KA
secara klinis, akan tetapi pada apusan Papanicolau setelah
terapi, koilosit masih tetap ditemukan sehingga kemungkinan
infeksi HPV yang subklinis masih berlangsung.
Daftar Pustaka
1. Lowy DR and Androphy DJ. Warts. In: Freeberg IM, Eisen AZ, Wolff
K, et al (eds) Dermatology in General Medicine. 5th ed. New York:
McGraw-Hill, 2003.p.2119-31
2. Koutsky LA and Kiviat NB. Genital human papillomavirus. In: Holmes
KK (ed) Sexually Transmitted Diseases. 3rd ed. New York:Mc Graw
Hill, 1999.p.347-59
3. Oriel JD and Walker PG. Genital papilloma virus infections. In: Csonka
GW and Oates JK (eds) Sexually Transmitted Diseases. A Textbook
of Genitourinary Medicine. London:Bailliere Tindall, 1990.p.153-66
4. Habib TP. Sexually transmitted viral infections. In: Habib TP (ed)
Clinical Dermatology: A Color Guide to Diagnosis and Therapy. 4th ed.
Philadelphia:Mosby, 2004.p.336-67
5. Handsfield HH. Human papillomavirus infection and genital warts.
In: Color Atlas and Synopsis of Sexually Transmitted Diseases. 2nd
ed. New York:McGraw-Hill, 2001.p.87-99
6. Galloway DA. Biology of genital human papillomavirus. In: Holmes
KK (eds). Sexually Transmitted Diseases. 3rd ed. New York:McGraw
Hill, 1999.p.335-46
7. Tyring SK. Human papillomavirus infections: Epidemiology,
pathogenesis, and host immune response. J Am Acad Dermatol
2000; 43:S18-26
8. Holmes KK and Stamm WE. Lower genital tract infection syndromes
in women. In: Holmes KK (eds). Sexually Transmitted Diseases. 3rd
ed. New York:McGraw Hill 1999.p.761-81
9. Handsfield HH. Mucopurulent cervicitis. In: Color Atlas and Synopsis
of Sexually Transmitted Diseases. 2nd ed. New York:McGraw-Hill,
2001.p.155-62
10. Rawlins S. Nonviral sexually transmitted infections. JOGNN 2001;
30:324-31
11. Lestadi J. Penuntun diagnostik praktis Sitologi ginekologik apusan
PAP. Jakarta:Widya Medika, 1997
12. Bollmann M, Bankfalvi A, Trosic A, et al. Can we detect cervical
human papillomavirus(HPV) infection by cytomorphology alone?
Diagnositc value of non-classic cytological signs of HPV effect in
minimally abnormal Pap tests. Cytopathology 2005; 16:13-21
13. Husain OAN. Cervical cytology. In: Csonka GW and Oates JK (eds)
Sexually Transmitted Diseases. A Textbook of Genitourinary Medicine.
London:Bailliere Tindall, 1990.p.167-77
14. Prawirohardjo S. Radang dan beberapa penyakit lain. Dalam: Ilmu
Kandungan. Cetakan ketiga. Yayasan Bina Pustaka Sarwono
Prawirohardjo, 1985.p.214-58
15. Evans BA. Colposcopy. In: Csonka GW and Oates JK (eds). Sexually
Transmitted Diseases. A Textbook of Genitourinary Medicine. London:
Bailliere Tindall, 1990.p.178-87
16. Schumann L and Mc Fadden SE. The role of human papillomavirus
in screening for cervical cancer. Continuing Education 2001;
13(3):116-26.
17. Bertram CC. Evidence for practice: Oral contraception and risk of
cervical cancer. J American Acad Nurse Practioners 2004; 16(10):
455-461.
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
TINJAUAN PUSTAKA
Obat Inhibitor COX-2 dan
Penyakit Kardiovaskuler
JB Suharjo B Cahyono
Bagian Penyakit Dalam RS RK Charitas, Palembang
Abstrak.Pada tanggal 30 September 2004 tahun lalu perusahaan obat Merck baru saja menarik obat
golongan coxib, yaitu dengan merek dagang Vioxx (rofecoxib), obat yang sering digunakan sebagai obat
anti nyeri dan peradangan. Rofecoxib kini telah ditarik dari peredaran berdasarkan hasil studi APPROVE
(the Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) karena terbukti meningkatkan risiko infark miokard dan
serangan stroke.
Obat golongan NSAIDs, seperti aspirin, indomethacin, naproxen, dsb, berperan dalam mengendalikan
inflamasi melalui inhibisi COX-1 dan COX-2. Kelemahan NSAIDs adalah bahwa obat tersebut menekan
prostaglandin yang bersifat proteksif bagi tubuh. Dengan menurunnya prostaglandin tersebut yang
berperan sebagai agregasi platelet dan pelindung mukosa gaster, pemberian jenis obat ini menimbulkan
risiko perdarahan lambung.
NSAIDs generasi baru, yaitu golongan inhibitor COX-2, yang kerjanya secara selektif memblok enzim
cyclooxygenase-2 (COX-2) tanpa mempengaruhi COX-1, banyak diminati para klinisi karena dibandingkan
NSAIDs lain memberikan risiko efek samping gastrointestinal lebih minimal.
Permasalahannya adalah bagaimana sikap kita dalam menggunakan dan memilih memilih obat inhibitor
COX–2 bila diperlukan bagi pasien dengan problem nyeri reumatik?
Kata kunci: Inhibitor COX-2, penyakit kardiovaskular
Pendahuluan
ada tanggal 30 September 2004 tahun lalu perusahaan
obat Merck baru saja menarik obat golongan coxib,
yaitu dengan merek dagang Vioxx (rofecoxib), obat yang
sering digunakan sebagai obat anti nyeri dan peradangan.1
Rofecoxib kini telah ditarik dari peredaran berdasarkan hasil
studi APPROVE (the Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx)
karena meningkatkan risiko infark miokard dan serangan
stroke.2
Rofecoxib telah di setujui oleh FDA pada tahun 1999
setelah dalam trial klinis VIGOR (Vioxx Gastrointestinal
Outcomes Research) yang melibatkan 8.076 pasien reumatoid
atritis disimpulkan bahwa rofecoxib memberikan efek samping
gastrointestinal lebih rendah secara bermakna (P<0,001)
dibandingkan dengan naproxen.3 Demikian halnya dengan
penelitian CLASS (Celecoxib Long Term Arthritis Safety Study)
yang melibatkan 8.059 pasien osteoartritis dan reumatoid
atritis. Disimpulkan bahwa celecoxib memberikan efek
samping gastrointestinal lebih rendah dibandingkan golongan
P
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
tradisional NSAIDs ibuprofen atau naproxen.4
Walaupun rofecoxib telah ditarik dari peredaran namun
masih ada jenis coxib yang lain, bagaimana sikap kita dalam
menggunakan obat tersebut dalam praktek? Dalam tulisan ini
akan dibahas mekanisme pembentukan prostaglandin, jenis
coxib, pengaruh inhibitor coxib terhadap kardiovaskuler dan
sikap kita dalam memilih coxib dalam penggunaan klinis.
Peran Cyclo-Oxygenase
Para pasien yang menderita osteoartritis, reumatoid artritis
atau nyeri otot lainnya merasakan betapa menderitanya
mereka pada saat terkena serangan nyeri. Rasa nyeri dan
proses peradangan yang terjadi timbul akibat terstimulasinya
mediator inflamasi. Pada proses inflamasi dilepaskan berbagai
mediator, salah satu diantaranya adalah prostaglandin.
Prostaglandin disintesis dari asam arakidonat akibat adanya
stimuli kimiawi, mediator inflamasi, fisik, dsb, dengan bantuan
enzim cyclooxygenase, yaitu COX-1 dan COX-2 sehingga
kemudian terbentuklah prostanoid. (lihat gambar 1)5
19
TINJAUAN PUSTAKA
Jenis Coxib
Dengan munculnya obat NSAIDs
Membrane phospholipids
generasi baru, yaitu golongan inhibitor
COX-2, yang kerjanya secara selektif
memblok enzim cyclooxygenase-2 (COX2) tanpa mempengaruhi COX-1, risiko
Diverse physical, chemical,
efek samping gastrointestinal dapat
Phospholipase A2
inflammatory and mitogenic stimuli
diturunkan. Berdasarkan data biokimia, farmakologi dan studi klinis, inhibitor COX
Arachidonic
Coxibs
dapat diklasifikasikan menjadi:6
acid
1. Inhibitor spesifik COX-1. Obat jenis
Prostaglandin G/H
Prostaglandin G/H
Prostaglandin G2
COX Prostaglandin G2
ini secara khusus menghambat COX-1
synthase 1
synthase 2
tanpa mempengaruhi COX-2. Aspirin
(cyclooxygenase-1)
(cyclooxygenase-2)
HOX Prostaglandin H2
Prostaglandin H2
dosis rendah merupakan contoh
kelompok tersebut,
2. Inhibitor non spesifik COX. Obat jenis
Tissue-specific isomerases
ini tidak mempunyai kekhususan
dalam menghambat aktivitas baik
Prostanoids Prostacyclin
Thromboxane A2
Prostaglandin D2
Prostaglandin E2
Prostaglandin F2
COX-1 maupun COX-2. Kelompok
Receptors
IP
Tpα, TPβ
DP1, DP2
EP1, EP2, EP3, EP4
Fpα, FPβ
obat ini biasa disebut sebagai NSAIDs,
seperti: ibuprofen, naproxen dan
Platelets, vascular
Brain, kidney,
Uterus, airways,
Endothelium,
Mast cells,
smooth-muscle
vascular
vascular
indometacin.
kidney,
brain,
cells, macrophages,
smoothmuscle
smoothmuscle
3.Inhibitor
mempunyai kecenderungan
platelets, brain
airways
kidney
cells, platelets
cells, eye
pada COX-2. Kelompok obat ini
memberikan efek inhibisi COX-2
Gambar 1. Jalur pembentukan prostaglandin9
dan kurang menghambat COX-1, contoh kelompok
obat tersebut adalah: meloxicam, nimesulide, etodolac dan
Jenis prostanoid tersebut adalah: prostacyclin (PGI2),
nabumeton.
tromboxan A2, prostaglandin D, Prostaglandin E2 dan
4.
Inhibitor
spesifik COX-2. Obat golongan berikut
prostaglandin F2. COX-1 sebagai enzim yang bertugas
menghambat secara selektif COX-2 dan tidak mempunyai
merubah prostaglandin H2 menjadi prostacyclin, PGE2
efek pada COX-1.
dan thromboxan A2. Tromboxan A2 menyebabkan
Penilaian kekuatan obat inhibitor COX dapat diketahui
vasokonstriksi vaskuler, permeabilitas vaskuler dan agregasi
melalui
rasio COX-2/COX-1. Makin kecil nilai rasio
platelet. Sedangkan prostacyclin, yang dihasilkan oleh dinding
berarti makin besar kemampuan obat menghambat COX-2
pembuluh darah bersifat vasodilator dan mengurangi adesi
sebagaimana terlihat dalam tabel 1. Dalam penerapan klinis
trombosit (berlawanan dengan tromboxan). Sementara
beberapa contoh jenis dan indikasi penggunaan inhibitor
COX-2 sebagai enzim bertugas merubah prostaglandin H2
COX-2 (tabel 2).
menjadi prostaglandin E2 yang berperan dalam kejadian
inflamasi, nyeri dan demam. Pada nyeri inflamasi reumatik
Tabel 1. Rasio COX-2/COX-1 dari beberapa jenis NSAIDs pada IC807
jenis prostaglandin yang berperan dalam kerusakan jaringan
dan timbulnya nyeri terutama adalah prostaglandin E2.
NSAIDs Rasio COX-2/COX-1
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs/NSAIDs merupakan
Ketorolac 294
Aspirin 3,8
kelompok obat-obatan yang sering digunakan sebagai anti
Naproxen
3,0
nyeri dan radang. Obat golongan NSAIDs, seperti aspirin,
Ibuprofen 2,6
Diclofenac 0,23
indomethacin, naproxen, dsb, berperan dalam mengendalikan
Nimesulide 0,17
inflamasi melalui inhibisi COX-1 dan COX-2. Namun
Celecoxib 0,11
Rofecoxib <0,05
NSAIDs memiliki kelemahan. Kelemahan NSAIDs adalah
bahwa obat tersebut menekan prostaglandin yang bersifat
Saat ini telah dikembangkan jenis coxibs; 3 coxibs
proteksif bagi tubuh, antara lain adalah prostacyclin dan
diantaranya adalah: celecoxib, rofecoxib dan valdecoxib yang
tromboxan A2. Dengan menurunnya prostaglandin tersebut
telah disetujui oleh FDA. Coxib keempat, etoricoxib, telah
yang berperan sebagai agregasi platelet dan pelindung
disetujui oleh European Regulatory Authority dan jenis ke 5,
mukosa gaster, pemberian jenis obat ini menimbulkan risiko
lumiracoxib, saat ini sedang dipelajari oleh FDA.9 Parecoxib
perdarahan lambung.
20
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
TINJAUAN PUSTAKA
merupakan derivat valdecoxib yang bersifat larut dalam air
sehingga diberikan dalam bentuk injeksi, dan kemudian
secara cepat akan dirubah menjadi valdecoxib aktif di dalam
tubuh. Baik parecoxib maupun valdecoxib (diberikan secara
oral) merupakan inhibitor COX -2 selektif yang sangat kuat
khususnya dapat diberikan pada nyeri post operatif.10
Tabel 2. Selektivitas, dosis dan inidikasi inhibitor COX-28
Inhibitor COX-2
Celecoxib
Rasio selektivitasCOX-2
Rofecoxib
Valdecoxib
Etoricoxib
7,6
35
30
106
Sediaan
Kapsul
Tablet
Tablet
Tablet
Dosis (mg)
100,2
12,5, 25, 50
10,2
60, 90, 120
- Osteoarthritis
+
+
+
+
- Reumatoid art
+
+
+
+
- Nyeri akut
+
+
+
+
- Gout atritis akut
+
- Low back pain
+
- Nyeri gigi
- Dismenore primer
+
+
+
+
+
+
Indikasi:
Coxib dan Penyakit Kardiovaskuler
Rofecoxib kini telah ditarik dari peredaran berdasarkan
hasil studi APPROVE (the Adenomatous Polyp Prevention on
Vioxx).11 Studi APPROVE dirancang untuk mengevaluasi
hipotesis bahwa terapi dengan rofecoxib selama 3 tahun dapat
menurunkan risiko rekurensi polip adenoma pada pasien
dengan riwayat adenoma colorectal. Sebanyak 2.586 penderita
dengan riwayat adenoma colorectal (tidak memiliki riwayat
penyakit kardiovaskuler) menjalani randomisasi untuk
medapatkan rofecoxib 25 mg (1.287 pasien) dan plasebo
(1.299 orang). Selama evaluasi 18 bulan terapi didapatkan 46
pasien (3,6%) kelompok rofecoxib mendapatkan efek samping
kardial (infark miokard, unstable angina, kematian mendadak
akibat serangan jantung) dan stroke dibandingkan plasebo 26
orang (2%) (hazard ratio 95% CI; 1.92 : 1.19–3.11). Akhirnya
penelitian tersebut dihentikan secara awal mengingat risiko
dari rofecoxib. Berdasarkan penelitian tersebut paling tidak
telah terjadi 16 kasus stroke/infark jantung/1.000 pasien yang
mengkonsumsi rofecoxib.1 (lihat gambar 2)
100.000.000
No. of patients with MI or stroke
Total patients exposed
No. of Patients (log scale)
10.000.000
1.000.000
100.000
10.000
1.000
100
100
1
Risk in Colon Polyp Trial and VIGOR Trial
Potential Risk in the Population
Gambar 2. Risiko infark miokard dan stroke dikaitkan dengan
penggunaan rofecoxib1
Solomon (2005)12 melakukan studi untuk menilai risiko
kardiovaskuler pada pemakaian celecoxib yang digunakan
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
sebagai pencegahan adenoma kolorektal dengan melibatkan
2.035 pasien. Pada kelompok kontrol pasien yang meninggal
akibat penyakit kardiovaskuler (infark miokard, stroke atau
gagal jantung sebesar 7 dari 679 pasien (1%), pada kelompok
yang mendapatkan 2x200 mg/hari jumlah kematian 16 dari 685
pasien (2,3%) dan kelompok yang memperoleh celecoxib 2x400
mh/hari jumlah yang meninggal 23 dari 671 (3,4%, hazard ratio,
3,4 : 95% CI: 1,4-7,8). Disimpulkan bahwa penggunaan inhibitor
COX-2 meningkatkan risiko serius kejadian kardiovaskuler.
Nussmeier (2005)13 melaporkan komplikasi inhibitor
COX-2 (parecoxib dan valdecoxib) pada pasien nyeri post
CABG (coronary-artery-bypass grafting), yang melibatkan
1.671 pasien, diteliti secara randomized, double-blind study
(RCT). Kejadian kardiovaskuler (infark miokard, cardiac
arrest, stroke dan emboli paru) lebih sering dijumpai pada
kelompok COX-2 dibandingkan kelompok plasebo (2%
berbanding 0,5%, dengan risk ratio, 3,7 : 95 & CI : 1,0–13,5;
P=0,03). Campbell (2004)14 melaporkan dalam penelitiannya
bahwa pemberian rofecoxib menyebabkan dekompensasi cordis
akut. Coxib ini menyebabkan retensi sodium, menurunkan
produksi prostaglandin dan resistensi efek natriuretik sehingga
menimbulkan retensi cairan dan peningkatan tekanan darah.
Dalam penelitian CLASS sebagaimana sudah disebutkan
di atas bahwa celecoxib tidak meningkatkan risiko kejadian
kardiovaskuler. Namun menurut FitzGerald,9 data yang
dilaporkan hanya selama kurun waktu 6 bulan saja, bila data
yang ditampilkan dalam waktu penuh satu tahun, dari analisis
retrospektif didapatkan bahwa celecoxib juga meningkatkan
risiko kardiovaskuler. Demikian halnya dengan penelitian
COX-2 lainnya dalam penelitian TARGET (Therapeutic
Arthritis Research and Gastrointestinal Events Trial), yang
membandingkan lumiracoxib dengan naproxen atau ibuprofen.
Diantara pengguna non-aspirin, walaupun tidak ada perbedaan
signifikan dengan naproxen/ibuprofen, lumiracoxib meningkatkan
kejadian infark miokard pada 1 tahun evaluasi.
Prostaglandin I2 atau prostacyclin merupakan prostaglandin yang bersifat protektif terhadap tubuh. Peningkatan
kadar prostacyclin akan diikuti dengan proses vasodilatasi
vaskuler, mencegah proliferasi sel-sel otot vaskuler dan
menghambat terjadinya agregasi tombosit. Selama ini
dianggap bahwa prostacyclin hanya dibentuk melalui COX1. Namun menurut Fitzgerald9 COX-2 juga menstimulasi
produksi prostacyclin. Pada penelitiannya pemberian baik
rofecoxib maupun celecoxib menekan produksi prostacyclin pada
sukarelawan sehat. Penurunan prostacyclin akibat pemberian
COX-2 inhibitor berisiko meningkatkan tekanan darah,
akselerasi atherogenesis, dan pemberian coxib memberikan
respon secara berlebihan proses trombotik apabila terjadi
ruptur pada plaque aterosklerotik. Pemberian COX–2
menyebabkan inhibisi kombinasi dengan antagonist reseptor
thromboxane sehingga menyebabkan destabilisasi plaque
atherom.11
Berdasarkan penelitian tidak semua outcome memberikan
21
TINJAUAN PUSTAKA
kesimpulan yang sama. Beberapa penelitian menyimpulkan
bahwa celecoxib relatif memberikan risiko kardiovaskuler
lebih rendah dibandingkan rofecoxib. Penelitian Mamdani
(2004)15 yang dilakukan secara cohort retrospective yang
melibatkan kelompok celecoxib (n=18.908), rofecoxib
(n=14.583), NSAIDs non selektif (n=5.391) dengan
kontrol (n=100.000), menyimpulkan bahwa rofecoxib dan
NSAIDs meningkatkan risiko gagal jantung kongestif, tetapi
tidak bagi kelompok celecoxib. Penelitian lain menunjukkan
hasil serupa bahwa rofecoxib meningkatkan risiko kejadian
kardiovaskuler melalui peningkatan tekanan darah dan
penurunan fungsi ginjal berbeda bermakna dibandingkan
celecoxib.16,17 Berdasarkan studi matched case-controlled yang
melibatkan 54.475 pasien usia diatas 65 tahun disimpulkan
bahwa rofecoxib meningkatkan risiko secara bermakna
kejadian infark miokard dibandingkan dengan celecoxib.18
Mengapa rofecoxib dan celecoxib yang sama-sama
merupakan satu golongan COX-2 namun memberikan efek
klinis yang berbeda? Salah satu kemungkinan sebabnya adalah
rofecoxib memiliki waktu paruh lebih dari 17 jam dibandingkan
celecoxib waktu paruhnya hanya 11 jam. Rofecoxib mengalami
eliminasi non linier yang dapat mengakibatkan akumulasi
obat dalam tubuh. Hal serupa tidak terjadi pada celecoxib.
Namun apabila kedua obat tersebut digunakan pada pasien
dengan penurunan fungsi ginjal dapat memacu timbulnya
efek negatif kardiovaskuler.15
Penutup
Rofecoxib sudah ditarik dari peredaran karena
menimbulkan risiko serangan jantung dan stroke. Lalu
bagaimana dengan coxib yang lain, sedangkan berdasarkan
penelitian inhibitor coxib memberikan efek samping kardiovaskuler yang berbeda-beda. Lalu bagaimana sikap kita dalam
memilih obat inhibitor COX-2 bila diperlukan bagi pasien
dengan problem nyeri reumatik?
Sampai saat ini memang belum ada pedoman dari FDA
dalam pemberian coxib. Namun dalam perspeptive di New
England Journal Medicine19 disebutkan bahwa panel ahli FDA
menyimpulkan bahwa berdasarkan bukti obat coxib: rofecoxib,
celecoxib dan valdecoxib, masing-masing meningkatkan risiko
secara signifikan kejadian kardiovaskuler, yaitu serangan
jantung dan stroke. Namun pada prinsipnya berdasarkan
pooling 31 : 1 peserta panel dari FDA masih mempertahankan
celecoxib. Hanya mereka sepakat untuk melarang promosi
obat secara langsung bagi masyarakat dan mengharuskan
produsen obat mencantumkan label peringatan (black-box
warning), dan ke depan diperlukan penelitian dengan skala
besar untuk melihat segi keamanan coxib terhadap penyakit
jantung.
Walaupun belum ada pedoman khusus dari FDA paling
tidak dalam pemakaian klinis penggunaan coxib dapat
diberikan sesuai anjuran Fiztgerard yaitu; inhibitor COX-2
selektif masih merupakan pilihan rasional bagi pasien yang
memiliki faktor risiko kardiovaskuler rendah dengan problem
22
serius gastrointestinal namun sebaiknya obat tersebut tidak
diberikan pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler atau
yang memiliki risiko terhadap penyakit kardiovaskuler.
Daftar Pustaka
1. Topol EJ. Failing the public health-rofecoxib, merk, and the FDA. N
Engl J Med. 2004; 351(17):1707-9
2. Mukherjee DM, Nissen SE, Topol EJ. Risk cardiovascular events
associated
with
selective
COX-2
inhibitor.
JAMA
2001;
286(364):639-40
3. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper
gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients
with reumathoid arthritis. N Engl J Med. 2000; 343(23):1520-8
4. Silverstein et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib nonteroidal
anti-inflamatory drug for osteoarthritis and reumatoid arthritis.
The CLASS study. JAMA 2000; 284(10):1247-55
5. FitzGerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of
cyclooxygenase-2. N Engl J Med. 2001; 345(6): 433-42
6. Rehman Q, Sack KE. When to try COX–2 specific inhibitors. Postgrad.
Med 1999; 106
7. Camu F, Shi L, Vanlersberghe. The role of COX–2 inhibitors in pain
modulation. Drugs 2003; 63(Suppl 1):1-7
18. Fang YJ, Fok BSP, Tomlinson B. Etoricoxib–a new highly selective
COX-2 inhibitor. MedProg 2003; 30(11):33–9
9. FitzGerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med
2004; 351(17):1709-11
10. Zhoa HL, Chen Q, Thomas N, et al. Oral valdecoxib and injected
parecoxib in pain management. Medical Progress 2004; 31(1):31–6
11. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events
associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med. 2005; 352(11):1092-102
12. Solomon SD, McMurray JV, Pfeffer MA, et al. Cardiovascular risk
associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma
prevention. N Engl J Med. 2005: 352: 11:1071-1080
13. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, et al. Complication of the
COX 2 inhibitors paracoxib and valdecoxib after cardiac surgery.
N Engl J Med. 2005: 352: 11:1081-1091
14. Campbell RJ., Sneed KB. Acute congestive heart failure induced by
rofecoxib. J Am Board Fm Pract. 2004. 17:131-135
15. Mamdani M, Juurlink DN, Lee DS, et al. Cyclo-oxygenasse–2
inhibitors versus non-selective non-steroidal anti-inflammatory
drugs and congestive heart failure outcomes in elderly patients:
a population-based cohort study. Lancet 2004: 363:1751-56
16. Whelton A, Fort JG, Puma JA, et al. Cyclooxygenase-2 spesific
inhibitors and cardiorenal function: a RCT of celecoxib and
rofecoxib in older hypertensive osteoarthritis patients. Am J Ther
2001: 8 (2):85-89
17. Zhao SZ, Reynold MW, Lejkowith J, et al. A comparasion of renal
related adverse drugs reaction between rofecoxib and celecoxib,
based on the World Health Organization / Uppsala Monitoring
Centre safety database. Clin Ther 2001: 23 (9):1478 -91
18. Solomon DH, Schneeweiss S, Glynn RJ, et al. Relationship between
selective cyclooxygenase–2 inhibitors and acute myocardial
infarction in older patients. Circulation 2004: 109:2068-73.
19. Susan O. Raising the safety bar – the FDA’s coxib meeting. N Engl J
Med 2005: 352:13 (1283-85)
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
TINJAUAN PUSTAKA
Gambaran Histologis Hepar serta
Kadar SGOT dan SGPT Darah
Mencit yang diberikan Alkohol
secara Akut dan Kronis
I Made Jawi*, Wayan Putu Sutirta-Yasa** dan Herman Saputra***
* Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana Denpasar Bali
** Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Udayana Denpasar Bali
*** Bagian Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana Denpasar Bali
Abstrak. Penggunaan alkohol sebagai minuman saat ini sangat meningkat di masyarakat. Pengunaan
alkohol terutama secara kronis dapat menimbulkan kerusakan jaringan hati melalui beberapa mekanisme
seperti melalui induksi enzim dan radikal bebas. Efek terhadap hati akibat penggunaan alkohol secara
akut tampaknya lebih ringan bila dibandingkan dengan pengunaan alkohol secara kronis, namun data
yang pasti belum ada. Untuk mengetahui efek pengunaan alkohol secara akut dan kronis terhadap
hati dilakukan penelitian pada mencit jenis Balb/C betina dewasa, dengan rancangan acak terkontrol.
Penelitian dilakukan di Laboratorium Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana dengan 18
ekor mencit yang dibagi menjadi 3 kelompok yaitu kelompok warna terkontrol, kelompok alkohol akut
dan kelompok alkohol kronik dengan masing-masing 6 ekor mencit. Pengamatan dilakukan terhadap
kadar SGOT, SGPT dan gambaran histologis jaringan hati mencit. Data yang didapat diuji dengan
uji nonparametrik Mann-Whitney U, masing-masing dibandingkan dengan kontrol. Hasil penelitian
menunjukkan terjadi peningkatan kadar SGOT dan SGPT yang tidak bermakna (p>0,05) pada kedua
kelompok perlakuan. Pada gambaran histologis hepar nampak terjadi peningkatan sel-sel yang
mengalami degenerasi dan nekrosis serta peningkatan sel-sel radang pada kelompok yang diberikan
alkohol secara akut dan kronis yang bermakna (p<0,05). Dari hasil penelitian ini dapat disimpulkan
pemberian alkohol secara akut dan kronis menyebabkan kenaikan kadar SGOT dan SGPT yang tidak
bermakna namun menyebabkan peningkatan sel-sel yang mengalami degenerasi dan nekrosis serta
peningkatan sel-sel radang yang bermakna.
Kata kunci: Alkohol, SGOT, SGPT dan gambaran histologis hepar, mencit
Pendahuluan
ada masa global saat ini penggunaan alkohol sebagai
minuman semakin meningkat. Alkohol/etanol merupakan zat kimia yang akan menimbulkan berbagai
dampak terhadap tubuh oleh karena akan mengalami proses
detoksifikasi didalam organ tubuh. Hepar merupakan organ
tubuh yang penting untuk mendetoksifikasi zat kimia yang
tidak berguna/merugikan tubuh, termasuk alkohol/etanol.
Proses detoksifikasi dari etanol di hepar terjadi di dalam
peroxisome melalui proses reaksi peroxidative dengan bantuan
P
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
enzim peroxisomal catalase dengan menggunakan H202.1
Metabolisme etanol di dalam sel hepar menyebabkan
peningkatan produksi radikal bebas dengan berbagai
mekanisme sehingga terjadi stres oksidatif yang akan merusak
jaringan hepar. Reaksi antara etanol dengan H202 dan radikal
reaktif spesies yang lain akan menghasilkan radikal hidroksietil
yang merupakan oksidan kuat. Radikal hidroksietil tersebut
dapat mengoksidasi lipid dan protein sel hepar sehingga
terjadi kerusakan jaringan hepar.2 Selain radikal hidroksietil
pada peminum alkohol kronis terjadi peningkatan radikal
23
TINJAUAN PUSTAKA
bebas yang lain yang sumbernya belum jelas. Diperkirakan
sumber dari radikal bebas tersebut adalah xanthin oxidase
dan NADPH sebab penghambatan enzim tersebut dapat
menurunkan produksi radikal bebas pada tikus yang diberikan
etanol.3 Peningkatan radikal bebas akibat alkohol juga terjadi
melalui mekanisme enzim inducer. Alkohol akan menginduksi
sitokrom P 450 sehingga enzim tersebut meningkat. Enzim
sitokrom P 450 dapat meningkatkan radikal bebas secara
langsung dengan membentuk radikal superoksid, maupun
secara tidak langsung melalui NADPH.4
Peningkatan radikal bebas akibat pemberian alkohol akan
mengaktifkan nuclear factor yang akan meningkatkan tumor
necrosis factor (TNF alfa) yang berperan terhadap nekrosis dan
inflamasi pada hepar. Penghambatan nuclear factor dengan
curcumin ternyata dapat melindungi kerusakan hepar akibat
alkohol.5
Peneliti lain menemukan terjadi peningkatan produksi
radikal bebas di dalam hepar akibat induksi terhadap
microsomal cytochrome P-450 oleh etanol6. Pada binatang
percobaan yang diberikan etanol 0,8 gram/Kg BB/hari,
terjadi peningkatan radikal bebas yang akan menimbulkan
kerusakan pada sel-sel hepatosit dan menimbulkan inflamasi
pada jaringan hepar2.
Sebagian besar penelitian yang dilakukan hanya
melihat efek alkohol terhadap hati tanpa membandingkan
penggunaan secara alkohol akut dengan kronis serta tidak
membandingkan dengan gambaran histologis hati. Sedangkan
kenyataan dimasyarakat menunjukkan bahwa penggunaan
alkohol sebagai minuman tidak selalu digunakan secara
kronis, namun sering digunakan secara akut atau sewaktuwaktu sebagai selingan. Kadang-kadang pengguna alkohol
akut minum alkohol sampai terjadi keracunan atau mabuk.
Sehingga timbul masalah apakah pemberian alkohol secara
akut menimbulkan efek pada hati dan apakah pemberian
alkohol kronis benar-benar lebih parah dibandingkan dengan
alkohol akut? Tujuan penelitian ini adalah membandingkan
efek alkohol kronis dengan akut terhadap hati mencit.
Bahan dan Cara Kerja
Penelitian ini adalah eksperimental dengan rancangan
acak terkontrol. Sampel dalam penelitian ini adalah mencit
Balb/C betina dengan umur 4-5 bulan yang diperoleh dari
kandang hewan coba Laboratorium Farmakologi Fakultas
Kedokteran Universitas Udayana. Besar sampel dalam
penelitian ini adalah 18 ekor. Sampel dibagi menjadi 3
kelompok masing-masing 6 ekor mencit. Kelompok pertama
atau kelompok kontrol tanpa diberi perlakuan. Kelompok
kedua diberi perlakuan alkohol sekali pemberian/akut secara
oral dengan dosis 0,8 gram/Kg BB (32 mg/ekor). Kelompok
ketiga diberi alkohol secara oral dengan dosis 0,8 gram/Kg
BB (32 mg/ekor) setiap hari selama 14 hari. Perlakuan ini
dilakukan di Laboratorium Farmakologi Fakultas Kedokteran
Universitas Udayana. Setelah 24 jam perlakuan terakhir
24
darah diambil secara intrakardial dan dikirim ke Laboratorium
Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Udayana
untuk dilakukan pemeriksaan kadar SGOT dan SGPT.
Setelah mencit mati dilakukan laparatomi untuk mengambil
hepar dan difiksasi dengan formalin 10 %, selanjutnya dikirim
ke Laboratorium Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran
Universitas Udayana, untuk pembuatan sediaan jaringan
hepar.
Variabel dalam penelitian ini meliputi: (a) variabel bebas
yaitu alkohol baik akut maupun kronis (b) Variabel tergantung
yaitu kadar SGOT dan SGPT darah, dan gambaran histologis
hepar mencit.(c) Variabel kendali yaitu jenis hewan coba,
umur dan kandang hewan coba. Uji statistik yang digunakan
adalah non parametrik yaitu Uji Mann Whitney.
Hasil Penelitian.
Hasil pengukuran kadar SGOT dan SGPT darah mencit
pada kelompok kontrol dan kelompok perlakuan dapat dilihat
dalam grafik 1.
Grafik. 1. Perbandingan SGOT dan SGPT kelompok kontrol dan
kelompok perlakuan, alkohol akut dan alkohol kronis.
Pada Grafik 1 terlihat kadar SGOT dan SGPT kelompok
kontrol sedikit lebih rendah dibandingkan dengan kelompok
alkohol akut dan kelompok alkohol kronis. Kadar SGOT dan
SGPT pada kelompok alkohol akut dan kelompok alkohol
kronis hampir sama. Secara statistik ketiga kelompok tidak
berbeda (p>0,05). Pemberian alkohol akut dan alkohol
kronis (14 hari) tidak menimbulkan kenaikan SGOT dan
SGPT secara bermakna.
Hasil pemeriksaan PA dari jaringan hati mencit disajikan
dalam bentuk grafik yang menunjukan rata-rata jumlah yang
mengalami degenerasi dan nekrosis, serta rata-rata jumlah
sel-sel radang PMN dan limfosit pada sediaan PA. Hasilnya
dapat dilihat pada grafik 2.
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
TINJAUAN PUSTAKA
hati mengalami degenerasi dan nekrosis (terlihat
sel-sel dengan batas tidak jelas dan inti sel yang
gelap pada gambar B dan C)
A
B
C
Grafik 2. Perbandingan gambaran Patologi Anatomi jaringan
hati mencit pada kelompok kontrol dan ke empat kelompok
perlakuan
Pada grafik 2 terlihat bahwa sel-sel hepar yang mengalami
degenerasi dan nekrosis pada kelompok perlakuan alkohol
akut dan kronis lebih tinggi dari kontrol, dan secara statistik
dibandingkan dengan kontrol perbedaan tersebut bermakna
(p<0,05). Dari hasil penelitian ini menunjukan baik alkohol
akut maupun alkohol kronis, sama-sama menimbulkan
degenerasi dan nekrosis pada sel hati mencit. Sel-sel yang
mengalami nekrosis pada kelompok perlakuan ternyata pada
kelompok alkohol akut lebih rendah dari alkohol kronis dan
bermakna secara statistik (p<0,05).
Jumlah sel-sel radang pada kedua kelompok perlakuan
meningkat secara bermakna dibandingkan dengan kontrol
(p<0,05). Pada kelompok alkohol akut peningkatan selsel radang lebih rendah dibandingkan kelompok perlakuan
dengan alkohol kronis dan secara statistik bermakna
(p<0,05)
Gambaran PA dari masing-masing kelompok percobaan
(1 sediaan hati mencit tiap kelompok) dapat dilihat pada
gambar 1 dibawah ini.
Pada gambar tersebut terlihat gambaran hati normal pada
kelompok kontrol. Pada kelompok perlakuan terlihat sel-sel
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
Gambar 1. Gambaran PA dari masing-masing kelompok percobaan
Keterangan :
A. Kontrol
B. Alkohol akut
C. Alkohol khronis
Pembahasan
Pada penelitian ini terjadi peningkatan kadar SGOT
dan SGPT darah mencit setelah pemberian alkohol akut
maupun kronis. Pada penelitian ini pemberian alkohol baik
akut maupun kronis juga menyebabkan perubahan pada
jaringan hati. Pemberian alkohol/etanol pada isolat sel hati
yang masih segar akan menimbulkan blebs di permukaan
sel yang bentuknya spesifik. Blebs tersebut akan menyusut
dalam waktu 30 menit (reversible). Munculnya blebs pada
25
TINJAUAN PUSTAKA
permukaan sel adalah merupakan indikasi dini hipoksia sel.
Beberapa peneliti sepakat bahwa terbentuknya blebs akibat
dari gangguan pada sitosklet karena keberadaan sitosklet
dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti ATP, Ion H , Thiol
dan ion Ca. Perubahan pada hal hal tersebut menyebabkan
perubahan sitosklet.
Pemberian etanol pada
tikus menyebabkan
nekrosis pada jaringan hati
karena terjadi peningkatan
chemokines, lipid
peroxidase dan endotoksin.
Kerusakan sel akibat etanol disebabkan interaksinya
dengan membran yang akan menyebabkan terpengaruhnya
fungsi membran dalam menyampaikan signal antar sel.
Diduga etanol merangsang terbentuknya asetaldehide
serta menurunnya rasio NAD+ /NADH. Meningkatnya
konsentrasi Ca menyebabkan kerusakan sitosklet dan
menurunnya ATP meningkatkan keracunan etanol sehingga
meningkatnya blebs.7
Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian pada tikus
obese yang diberikan alkohol akut. Pada penelitian tersebut
terjadi apoptosis dan kerusakan jaringan hepar, karena terjadi
stress oksidatif dan nitrosative damage. Pada penelitian dengan
tikus tersebut diberikan etanol 4 gram/Kg by gavage setap 12
jam selama 3 hari. Yang dilihat dalam penelitian ini adalah
SGPT dan dengan pengecatan jaringan hati. Pemberian etanol
menurunkan kadar antioksidan dan menurunkan aktivitas
glutathione peroxidase. Etanol meningkatkan cytochrom P 450
2E1.8
Pada penelitian lain yang diberikan etanol diawali 10
gram/Kg/hari kemudian dinaikan menjadi 16 gram/hari
selama 4 minggu, dengan intragastric infusion terjadi kerusakan
jaringan hati akibat oxidative stress.10 Kerusakan sel hepar
akibat alkohol akut terjadi melalui 3 mekanisme: oxidative
stress, endotoksin dan TNF a yang meningkat.
Meningkatnya endotoksin adalah akibat dari kerusakan
mukosa dan meningkatnya permeabilitas mukosa akibat
pemberian alkohol yang menyebabkan meningkatnya
endotoksin yang diproduksi dalam saluran cerna.9
Pemberian etanol pada tikus menyebabkan nekrosis
pada jaringan hati karena terjadi peningkatan chemokines,
lipid peroxidase dan endotoksin. Peningkatan lipid peroxidation dan endotoxemia merangsang/mengaktifkan NF-kB
26
dan peningkatan produksi chemokines. Lipid peroksidase
yang meningkat akibat peningkatan CYP2E1 juga penyebab
kerusakan jaringan hepar. Chemokines juga dapat merangsang
pelepasan radikal bebas dari sel Kupffer dan noutofil sehingga
terjadi stres oksidatif.10
Kesimpulan.
1. Pemberian alkohol akut maupun kronis pada mencit
dapat meningkatkan kadar SGOT dan SGPT walupun
tidak bermakna.
2. Pemberian alkohol akut maupun kronis dapat menimbulkan degenerasi dan nekrosis sel-sel hati mencit serta
peningkatan sel-sel radang yang bermakna.
3. Pemberian alkohol kronis lebih meningkatkan sel-sel
degenerasi dan nekrosis (memperberat kerusakan) pada
hati mencit dibandingkan alkohol akut.
Saran
1. Untuk dapat mengaplikasikan hasil penelitian ini perlu
dilakukan penelitian dengan jumlah sampel yang lebih
besar.
2. Pemberian alkohol kronis perlu diperpanjang.
Daftar Pustaka
1. Thannickal VJ, Fanburg BL Reactive oxygen species in cell signaling.
AJP- Lung Cell and Mol Physiol 2000; 279:L1005-L1028
2. Chamulitrat W, Carnal J, Reed NM, Spitzer JJ. In vivo endotoxin
enhances biliary etanol-dependent free radical generation. AJPGastrointest Liver Physiol. 1998; Vol 274 (4): G653-G661
3. Kono H, Rusyn I, Uesugi T, et al. Diphenyleneiodonium sulfate,
an NADPH oxidase inhibitor, prevents early alcohol-induced liver
injury in the rat. AJP-Gastrointestinal and Liver Physiology 2001;
280:G1005-G1012
4. Beckman KB, Ames BN. The Free Radical Theory of Aging Matures.
Physiological Reviews 1998; 78(2): 547-581
5. Nanji AA, et al. Curcumin prevents alcohol-induced liver disease in
rats by inhibiting the expresion of NF- kB-dependent genes. AJPGastrointestinal and Liver Physiology 2003; 284:G321-G327
6. Skrzydlewska E, Roszkowska A, Kozusko B. Influence of etanol on
oxidative stress in the liver. Przegl Lek 2002; 59(10):848-53
7. Nelson Simanungkalit Pospos. L-Ornitin-L-Aspartat (LOLA) menghindari blebbing akibat keracunan etanol pada hepatosit. Cermin
Dunia Kedokteran International Standard Serial Number: 0125-913x.
57-59. (2005)
8. Carmiel-Haggai M, Cederbaum AI, Nieto N. Binge etanol exposure
increases liver injury in obese rats. Gastroenterology 2003;
125(6):1818-33
9. Zhou Z, Wang L, Song Z, et al. A critical involvement of oxidative
stress in acute alcohol-induced hepatic tnf-a production.
American Journal of Pathology 2003; 163:1137-46
10. Nanji A A, Jokelainen K, Fotouhinia M, et al. Increase severity of alcohol
liver injury in female rats: role of oxidative stress, endotoxin, and
chemokines. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001; 281(6):
G1348-G1356
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
TINJAUAN PUSTAKA
Penggunaan Antibiotika
Carbenicillin Pada Infeksi
Saluran Kemih
Oleh Bakteri Pseudomonas Species
Harry Kurniawan Gondo
Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya
Abstrak. Infeksi saluran kemih (ISK) merupakan salah satu masalah di dalam kedokteran klinik, karena kasusnya
dapat terjadi pada neonatus sampai dengan geriatik. Untuk terapi ISK diperlukan pengetahuan yang baik, misalnya
pengetahuan anatomi fisiologi, mikrobiologi dan farmakologi. Terapi ISK bersifat penting dan unik karena konsentrasi
antibiotik didalam urin merupakan aturan yang utama dalam pengobatan ISK, bukan kumulasi antibiotik didalam
plasma atau darah. Pseudomonas Sp. merupakan penyebab ISK yang umum dan sulit diobati, karena spesies yang
resisten terhadap beberapa antibiotik. Carbenicillin dapat merupakan salah satu pilihan terapi ISK yang disebabkan
oleh Pseudomonas, karena konsentrasi antibiotik yang tinggi di dalam urine dan Pseudomonas Sp. masih sensitif
terhadap antibiotik ini.
Kata Kunci: Urinary Tracts Infection, Carbenicillin, Pseudomonas Sp
Pendahuluan
nfeksi saluran kemih di Indonesia insiden dan prevalensinya masih cukup tinggi. Keadaan ini tidak terlepas
dari tingkat dan taraf kesehatan masyarakat Indonesia
yang masih jauh dari standart dan tidak meratanya tingkat
kehidupan sosial ekonomi, yang mau tidak mau berdampak
langsung pada kasus infeksi saluran kemih di Indonesia.
Kasus infeksi saluran kemih (ISK) sangat menarik,
karena selain faktor di atas, di mana angka kejadiannya yang
tinggi di Indonesia, kasus ISK juga mempunyai perbedaan
yang bermakna (significant) pada masing-masing usia. Pada
neonatus ISK lebih sering terjadi pada bayi laki-laki (7080%), sedangkan pada usia 1 tahun ISK simptomatik lebih
sering pada anak perempuan, yaitu 3 kali lebih banyak
dibandingkan pada anak laki-laki. Menurut penelitian di
Swedia, insidens pyelonefritis (ISK) atas meningkat pada usia
I
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
1-2 tahun, kemudian menurun sesuai dengan pertumbuhan
usia. Pada usia dewasa kasus ISK ini lebih sering timbul pada
wanita dewasa muda (usia subur), salah satu kemungkinan
adalah karena proses dari kehamilan (obsetri history). Tetapi
pada usia tua, insidens ISK cenderung meningkat pada
orang laki-laki, kemungkinannya adalah akibat penggunaan
instrumen, misal: urethral catheter. Insiden terjadinya ISK di
setiap negara mempunyai data stastistik yang berbeda, hal
ini dipengaruhi oleh taraf kesehatan dan pelayanan medis di
negara tersebut.
Yang menambah unik kasus ISK ini adalah faktor
penyebabnya. Di mana dimulai oleh tingkat kebersihan yang
rendah, sampai dengan penggunaan instrumen medis dengan
tingkat kesterilan yang standar dan dalam perawatan rumah
sakit (hospitalization), sehingga dapat dikatakan ISK dapat
timbul akibat infeksi nosokimial.
27
TINJAUAN PUSTAKA
Selain itu ISK juga perlu mendapatkan perhatian khusus
dari kalangan praktisi medis yang berjumpa langsung kasus
ISK di klinik, karena apabila kasus ISK tidak dilakukan
manajemen terapi yang baik dan benar, akan dapat
menimbulkan komplikasi yang tidak diinginkan, mulai dari
yang paling ringan (mis: febris generalisata) hingga yang fatal
(mis: gagal ginjal akut ataupun gagal ginjal kronis). Hal ini
juga perlu mendapat perhatian hampir semua displin ilmu
kedokteran, karena penderita ISK ini akan datang ke berbagai
unit pelayan fungsional (UPF) Rumah Sakit, antara lain UPF
Pediatri, UPF Penyakit Dalam, UPF Urologi, UPF Geriatri,
UPF Obstetri dan Ginekologi, dll.
Melakukan terapi dengan penggunaan antibiotika,
sebenarnya suatu “seni” dalam perawatan medis, karena
hal itu merupakan manifestasi keseluruhan dari segala
kemampuan dan merupakan gambaran kasar arus berpikir
seorang praktisi medis (Dokter Umum, Dokter Spesialis).
Penggunaan antibiotika dalam penanganan kasus ISK lebih
“seni” karena yang dibutuhkan bukan konsentrasi antibiotika
tertentu dalam plasma, seperti kasus infeksi pada umumnya.
Tetapi yang diperlukan pada kasus ISK adalah konsentrasi
antibiotika tertentu di dalam urin, dan tidak semua antibiotika
dapat mempunyai konsentrasi terapi dalam urin.
Secara singkat yang mendasari mengangkat topik ini
adalah faktor-faktor di atas dan pemilihan antibiotika
Carbenicillin, karena Carbenicillin merupakan antibiotik yang
mempunyai kadar dalam urin yang paling tinggi dibandingkan
dengan antibiotika lainnya.1
Definisi Singkat
Bakteriuria: adanya bakteri dalam urin, yang berasal dari
saluran kemih, dan tidak berasal dari vagina ataupun
prepusium.
Bakteriuria ini dapat dijumpai tanpa pyuria, dan dapat
memberikan gejala ataupun tidak. Untuk mendeteksi
kepastian adanya bakteri pada urin maka dilakukan screening
bakteriuria. Screening bakteriuria ini merupakan diagnosa
yang dapat digunakan untuk menegakkan kasus ISK, yaitu
ISK dikatakan positif apabila didapatkan bakteri sejumlah
≥10s bakteri/mm³ urin.
Klasifikasi infeksi saluran kemih :
ISK secara sederhana dapat dibagi menjadi 4 kategori :
1. First Infection
2. Unresolved infection (Terapi belum sempurna, sehingga
masih ada bakteri)
3. Bakteri resisten (Reccurent urinary tract infection)
4. Reinfection (Infeksi berulang)
I.6 Deskripsi Bakteri Pseudomonas
Genus: PSEUDOMONAS
Merupakan bakteri:
Gram Negatif
28
Berbentuk batang (Bacill)
Aerob obligat, Motile
Mempunyai flagel pada kutub polarnya
Strain Pseudomonas termasuk bakteri gram negatif,
berbentuk batang, bersifat mongoksidasi, dan mempunyai
kemampuan untuk memfermentasi glukosa.
Gambar : Flagella Pseudomonas
Sumber: Tony hart & Paul Shears, Diagnosis in color Medical Microbiology,
Mosby-Wolfe Spain-Barcelona 1996, page 15
Menunjukkan flagel pada kutub polarnya, ini mempunyai
makna penting, terutama terhadap kasus ISK. Kuman pada
umumnya motile dan mempunyai kemampuan bergerak
(motile, oleh karena itu ISK sering terjadi secara ascending)
Farmasi Carbenicillin
Deskripsi Carbenicillin (=Disodium Alpha Caboxybenzyl Penicillin)
CARBENICILLIN merupakan: derivat dari antibiotik
Penicillin semisintetik yang merupakan asam organik terdiri
dari satu siklik dengan satu rantai samping. Inti siklik terdiri
cincin tiazolidin dan cincin betalaktam. Rantai samping
merupakan gugus amino bebas yang dapat mengikat berbagai
radikal pada gugus amino bebas tersebut akan diperoleh
berbagai jenis Penicillin. Beberapa Penicillin akan berkurang
aktivitas antimikrobanya dalam suasana asam (suasana
lambung) sehingga Penicillin kelompok ini harus diberikan
secara parental.
Carbenicillin termasuk generasi ke-3 dari Penicillin di
bawah ini merupakan pembagian Antibiotik Penicillin:19
Generasi I :
Penicillinase-resistant Penicillin
Cloxacillin
Dicloxacillin
Methicillin
Nafcillin
Oxacillin
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
TINJAUAN PUSTAKA
3. Geocillin: merupakan Carbenicillin Indanil sodium, tersedia
dalam dosis 500 mg. 500 mg Carbenicillin indanil sodium
eqivalent dengan 382 mg Carbenicillin.
Generasi II :
Penicillinase-Susceptible-Spectrum Penicillins
Ampicillin
Ampicillin plus sulbactam
Amoxillin
Amoxillin plus clavulanate
Bacampicillin
Generasi III :
Extended-Spectrum CarboxyPenicillins
Carbenicillin
Ticarcillin
Generasi IV :
Extended-Spectrum AcylaminoPenicillin
Azlocillin
Mezlocillin
Piperracillin
Furazlocillin
Apolcillin
Sulbenicillin
Sifat Kimia dan Sifat Fisika
Sifat fisik bahan baku Carbenicillin berwarna putih, tidak
berbau, higraskopik dan merupakan bubuk crystalline dengan
rasa yang pahit. Sediaan Carbenicillin mengandung sedikitnya
89% C17H16N2Na2O6SNa2, substansi yang anhydrous. Setiap
bahan baku Carbenicillin mengandung 4,7 mmol (4,7 mEq)
Natrium (sodium) dengan berat molekul 422,4. Carbenicillin
sodium 1,1 gram kurang lebih setara dengan 1 gram
Carbenicillin. Carbenicillin 1 gram larut dalam 1,2 liter air atau
1 dalam 25 liter alkohol, maka dengan demikian Carbenicillin
sukar larut dalm chlorofom atau ether. Carbenicillin 10% dalam
larutan air menghasilkan pH 6-8 dalam 4,45% larutan air
menghasilkan larutan isoosmotik dengan serum. Carbenicillin
sebaiknya disimpan pada suhu tidak lebih dari 8 dan tempat
kedap udara, steril dan jauhkan dari paparan cahaya.
Carbenicillin Ada 2 macam :
1. Carbenicillin indanyl sodium (carindacillin)
2. Phenyl ester of carbenillin (carficillin)
Penggunaan Carbenicillin pada umumnya secara parenteral, sebab Carbenicillin tidak dapat diserap pada Gastro
Intestinal Tract (GIT), tetapi penggunaan Carbenicillin peroral
dapat kasus infeksi saluran kemih (ISK) masih menunjukkan
efek terapi yang baik, karena kadar antibiotik Carbenicillin
dalam urin tinggi sekali dibandingkan Penicillin lainnya
ataupun antibiotik golongan lain.
Rumus kimia dari Carbenicillin sebagai:
C 17 H 16 N 2 O 6 S N a M r 422.4
CH
CO
COOH
Sumber: Cuuting’s Handbook of Pharmology The Actions and uses Drugs, Seveth
edition p 17 Aplleton 1984
Sediaan Carbenicillin:
1. Carbenicillin Injection: merupakan larutan steril dari
Carbenicillin Sodium, larutan dalam aqua untuk injeksi
kemudian harus digunakan secep at mungkin.
2. Pyopen Carbenicillin: berupa bubuk dalam Vial berisi 1
dan 5 gram Carbenicillin sehingga penggunaannya perlu
dilarutkan dalam aqua.
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
Kelarutan Carbenicillin
Potensi Carbenicillin akan berkurang 10% pada solutio 5g
dalam 500 ml larutan sodium laktat. Solutio yang mengandung
15 gram per 500 ml stabil selama 6 jam dalam larutan
Aminosal Vitrum dan 24 jam dalam Aminosal Glucose dan
Amonosol Fructose-Ethanol pada suhu 23°C.
Solutio yang mengandung 1 gram per liter untuk peritoneal
dialysis. (Dialaflek 62) stabil lebih dari 3 jam pada suhu
37°C.
Solutio Carbenicillin 1 M yang mengandung 1 gram larutan
sodium dalam 2 ml air, akan berkurrang 20% potensinya
dalam 3 hari dalam suhu 23°C, dan akan berkurang
potensinya kurang dari 5% dalam 6 hari. Apabila
disimpan dalam suhu 5°C. Oleh karena itu sebaiknya
semua preparat Carbenicillin untuk injeksi harus baru
(recent partus).
Degradasi Carbenicillin sodium minimal terjadi pada pH
6, Carbenicillin sodium juga stabil suasana asam, dengan
waktu paruh 140 menit pada suhu 20°C-25°C. Carbenicillin
mempunyai waktu paruh 30 menit pada pH 2,9 dan suhu
37°C.
Intramuskular (IM) 1 gram Carbenicillin mencapai
konsentrasi dalam plasma setelah 1 jam, didapatkan 30
µg/ml, dan 20 µg/ml dan lebih dari 10 µg/ml dalam 2 jam
berikutnya. Penggunaan dosis Carbenicillin dapat diperoleh
konsentrasi dalam plasma 2 kali lipat juga. Intramuskular
(IM) 1 gram Carbenicillin mencapai konsentrasi dalam
plasma setelah 1 jam, didapatkan 30 µg/ml, dan 20 µg/ml
dan lebih dari 10 µg/ml dalam 2 jam berikutnya. Penggunaan
dosis Carbenicillin dapat diperoleh konsentrasi dalam plasma
2 kali lipat juga.
29
TINJAUAN PUSTAKA
Tabel 1. Periode stabilitas dari Carbapen-solutio (10 gram dalam 500 ml) pada
suhu 23°C dalam larutan intravena
Intra Venous Fluid
2.
Stability Period
Normal saline
24 jam
5% Dextrose Saline
24 jam
Dextrose Saline
24 jam
M/6 Sodium Lactate
6 jam
Ringer’s Solution
24 jam
1,4% Sodium Bicarbonate
24 jam
Dextran 40 in 5% Dextrose Injection
24 jam
Dextran 40 in 10% Normal Saline
24 jam
3.
4.
5.
6.
7.
Sumber: Jack Thomas, Ph D ed, Prescription Proprietaris Guide p 327, 1984
Australia. Carbenicilin 764mg = 1000mg Carbenillin Indanyl Sodium = 2 tablet
peroral, 4 jam sekali diperoreh kandungan dalam urine 1000 unit/ml (Campbell’s
Urology, sixth edition, WB Saunders 1992, p 743)
Tabel 2. Kadar Carbenicillin, absorpsi dalam serum (µg/ml), setelah pemberian
rute intramusular (IM) dan intravenous (IV)
Dosis Carbenicillin
¼ Jam
½ Jam
1 Jam
2 Jam
4 Jam
6 Jam
1 gram IM
-
26,8
29,4
22,2
10,8
3,3
1 gram IM+Probenesid
-
25,7
39,9
04,0
27,4
19,4
1 gram IV
140,0
114,0
55,0
32,0
4,4
3,0
5 gram IV
315,0
210,0
168,0
125,0
60,0
15,0
5 gram IV+Probenesid
393,0
240,0
168,0
140,0
75,0
37,0
Sumber: Jack Thomas, Ph.D ed, Prescription Guide p 325, 1984 Australia
Tabel 3: Kadar serum dan antimikroba saluran kemih pada tinggkat dewasa
Antibiotik
Dosis
Peak Serum
(µg/ml)
Mean (Active)
Level urine
(µg/ml)
Ampicillin
250 p.o.q 6 jam
3 at 2 jam
350
Carbenicillin
764 p.o.q 6 jam
11-17 at 1,5 jam
1000
Ciprofloxasin
500 p.o.q 12 jam
2.3 at 1,2 jam
800
Gentamicin
200 mg/hari
4 at 1 jam
125
Kanamycin
500 IM q 12 jam
18 at 1 jam
750
Penicillin G
500 p.o.q 6 jam
1 at 1 jam
300
Sulfamethizole
250 p.o.q 6 jam
Tetracyclin HCL
250 p.o.q 6 jam
2-3 at 4 jam
500
Trimethoprim
Sulfamethoxazole
160/800 p.o.q12
jam
1.7/32 at 2 jam
150/400
100µ p.o.q 12 jam
1.o at 2-4 jam
92
Trimethoprim
700
Sumber: Cambell`s Urology sixth edition page 734
Stamey T.A : Pathogenesis and Treatmet of Urinari Infection. Baltimore, William &
Walkins 1980, (p59) with modification. These average concertrations are bases on
the amount of biologically active drug excreated by normal kidneys t urine flow rate
of 1200 ml/24 hours.
Half life Carbenicillin meningkat pada pasien dengan :
1. Kelainan fungsi hati (liver disease), ini disebabkan
penurunan kadar albumin darah yang merupakan salah
30
satu protein pengikat antibiotik Carbenicillin sehingga
kadar obat bebas (aktif) meningkat dalam plasma.
Kelainan fungsi ginjal (renal failure), hal ini berhubungan
langsung dengan penurunan renal clearence.
Pasien dengan nefroektomi.
Bayi dengan berat badan yang ringan (Low Birth Weight).
Penggunaan Probenesid.
Pemberian parenteral terutama IV.
Kolesistektomi.
Konsentrasi plasma maksimal 4 kali lebih tinggi pada
penggunaan IV dari pada IM Pemberian 1 gram Carbenicillin
IV menghasilkan rata-rata konsentrasi puncak dalam plasma
kurang lebih 150µg/ml, pada IM konsentrasi puncak dalam
plasma 15-20 µg/ml dalam waktu ½-2 jam.
Distrubusi Carbenicillin menyerupai distrubusi antibiotik
golongan Penicillin lainnya.
50% terikat oleh protein.
Difusi dalam cairan tubuh dan jaringan.
Carbenicillin sodium dapat menembus subconjunctiva tidak
mengalami inflamasi. Penggunaan Carbenicillin dalam
dosis besar dan frekuensi yang cepat dapat berdifusi
kedalam tulang. Difusi Carbenicillin dalam jaringan
berhubungan erat dengan konsentrasi dalam protein
tetapi boleh dikatakan difusi Carbenicillin dengan cairan
tubuh cukup bagus.
Dalam jumlah yang kecil dapat ditemukan dalam ASI
(Air Susu Ibu)
Berdifusi sangat kecil kedalam cerebro spinal fluid kecuali
bila ada inflamasi meninges, maka difusi Carbenicillin akan
meningkat seperti juga pada golongan antibiotik golongan
Penicillin lainnya.
Dapat ditemukan dengan konsentrasi yang kecil di bawah
Minimal Inhibitory Concentration (MIC) untuk strain
pseudomonas pada sekret dari bronkus.
Pada keadaan normal dalam korteks ginjal ditemukan
konsentrasi 3 kali lebih besar dari pada konsentrasi dalam
plasma pada saat yang sama, dan konsentrasi pada papila
ginjal mungkin 17 kali lebih tinggi dari pada konsentrasi
dalam plasma saat itu. Keadaan ini ditemukan pada pasien
dengan keadaan dehidrasi dan keadaan ini segera hilang
dengan rehidrasi.
Penyakit ginjal yang berat: Chronic Pyelonephritis atau
gromerulonefritis, penetrasi Carbenicillin dalam parenkim
ginjal menurun. Konsentrasi Carbenicillin pada korteks,
medula, papila ginjal terjadi ½ dari konsentrasi plasma.
Farmakokinetik Carbenicillin
Absorpsi Carbenicillin
Carbenicillin tidak diabsorpsi dengan baik pada Gastro
Intestinal Tract (GIT), maka dari itu pemakaiannya sebagian
besar parenteral. Carbenicillin pada kasus infeksi saluran
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
TINJAUAN PUSTAKA
kemih (ISK) Carbenicillin masih dapat digunakan secara
peroral karena ekskresi Carbenicillin dalam urin cukup besar.
Metabolisme (Biotransformasi)
Hanya 2% dari 500 mg Carbenicillin IM yang mengalami
metabolisme dan mengalami perubahan menjadi asam
penicilloic, dalam waktu 12 jam. Dan 82% dari dosis
dikeluarkan melalui urin tanpa perubahan. Asam penicilloic
merupakan metabolit dari benzylpenicillin (Carbenicillin) yang
dapat digunakan untuk perantaraan respon antigen (pada
kasus alergi). Karena itu benzylpeniciloyl polilysine dapat
digunakan untuk tes sensitivitas terhadap Penicillin.
Struktur dasar dari Penicillin dan lokasi kerja enzim yang
menghidrolisis antibiotik golongan Penicillin:
Carbenicillin tidak diabsorpsi
dengan baik pada Gastro
Intestinal Tract (GIT), maka dari
itu pemakaiannya sebagian
besar parenteral. Carbenicillin
pada kasus infeksi saluran
kemih (ISK) Carbenicillin
masih dapat digunakan
secara peroral karena ekskresi
Carbenicillin dalam urin cukup
besar.
Piloic acid.
Pada binatang percobaan perbandingan kadar plasma
dari sekresi tubular ginjal terhadap Carbenicillin hanya ½ dari
pada Penicillin G, oleh karena itu mengapa renal clearance dari
Carbenicillin lebih lambat dari pada Penicillin G (half life ±
60 menit). Pada 3 jam pertama penggunaan peroral 1 gram
Carbenicillin, konsentrasi Carbenicillin dalam urin didapatkan
sebesar 1.000 µg/ml. Setelah dosis 1 g Carbenicillin, konsentrasi
maksimal Carbenicillin ekskresi terjadi setelah 4 jam pertama,
dengan konsentrasi antara 52-1020 µg/ml (rata-rata 434 µg/
ml)
Dalam jumlah yang sedikit Carbenicillin dieliminasi oleh
asam empedu. Pada pasien setelah kolesistektomi dengan
T tube drainage, ±0,19% dosis Carbenicillin keluar dari jalur
ini.
Ekskresi Lewat Aktivitas Tubuh (Activation Body)
Dalam jumlah kecil Carbenicillin menjadi tidak aktif
di dalam hati, tetapi ini lebih lambat dari pada golongan
Penicillin yang lain. Pada kasus uremia dan anuria yang berat,
diperoleh half life dari Carbenicillin 13-14 jam berbeda 3 jam
dari pada Penicillin dan 8 jam dari Ampicillin.
Tabel 4 : Hubungan antara creatine clearance dan kadar creatine serum pada
therapy dengan Carbenicillin
Adult Dose
5 Gram
Creatinin
Clearence Rate
(mL/min)
Creatinin
(µmoI/L)
Frequency of
administration
>50
<140
4 hourly
35-49
140-165
6 hourly
24-34
166-240
8 hourly
10-23
241-455
12 hourly
<10
>455
16 hourly
Sumber : Jack Thomas, Ph. D ed, Prescription Proprietaris Guide p 326 1984
Ekskresi
Ekskresi Lewat Urine
Carbenicillin diekskresi dalam urin oleh glomerulus dan
tubular sekresi. Probenezid menurunkan kecepatan ekskresi
Carbenicillin, oleh karena mempunyai efek memblok sebagian
sekresi dari tubular ginjal. Konsentrasi yang tinggi dari
Carbenicillin dalam urin dapat dicapai setelah penggunaan
Carbenicillin peroral, IM dan IV
Hasil konsentrasi dari Carbenicillin merupakan hasil dari
tingkat fungsional ginjal (tingkat kerusakan ginjal). Pada
pasien dengan creatinine clearance rate sebesar 10 ml/menit
maka konsentrasi Carbenicillin ditemukan antara range 2503.900 µg/ml (normal: 650-2475 µg/ml).
Kurang lebih 95% Carbenicillin IV dapat ditemukan bentuk
aktifnya dalam urin setelah 6 jam pemberian, konsentrasi
ini lebih tinggi dari Ticarcillin, oleh karena itu Ticarcillin
mengalami inaktivasi sebelum di ekskresi oleh ginjal. Kurang
lebih 10% dari dosis Carbenicillin dikeluarkan dalam bentuk
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
Australia
Farmakodinamik
Berdasarkan mekanisme kerjanya antibiotik golongan
Penicillin ß-Laktamase, termasuk antibiotika yang menghambat
sintesa dinding sel bakteri (mikroba), efek bakterisidal
ditujukan pada bakteri yang sedang aktif membelah, pada
waktu berlangsungnya pembelahan, sebagian dari dinding sel
induk dilisis oleh acetil muranidase. Dinding sel bakteri terdiri
dari mukopeptida transpeptidase terlibat dalam pembentukan
dinding sel baru. Enzim itu diblokir oleh antibiotik golongan
Penicillin, sehingga pembentukan sel tidak sempurna yang
menyebabkan kematian bakteri. Oleh karena dinding sel
coccus gram positif terdiri dari 60%, sedangkan coccus gram
negatif hanya mengandung 10%, maka spektrum antibiotik
golongan Penicillin tidak begitu luas.
Dari segi biokimia golongan antibiotik Penicillin
menginhibisi katabolisme mononukleotida, maka sumber
31
TINJAUAN PUSTAKA
Dari segi biokimia golongan
antibiotik Penicillin
menginhibisi katabolisme
mononukleotida, maka
sumber energi yang
diperlukan oleh bakteri
untuk metabolisme hilang,
juga dalam dehidrogenase
yang diperlukan untuk
multiplikasi secara normal
terganggu. Aktivitas
antibiotik betaktamase (ß
laktamase) ditentukan oleh
kemampuannya mencapai
dan berinteraksi dengan
sasaran dalam membran
sitoplasma.
energi yang diperlukan oleh bakteri untuk metabolisme
hilang, juga dalam dehidrogenase yang diperlukan untuk
multiplikasi secara normal terganggu. Aktivitas antibiotik
betaktamase (ß laktamase) ditentukan oleh kemampuannya
mencapai dan berinteraksi dengan sasaran dalam membran
sitoplasma.
Masalah penetrasi ke dalam gram negatif diatas dengan
mensubtitusikan pada C-alfa (rantai karbon pada gugus alfa)
dari rantai samping hidrofob benzyPenicillin, suatu gugus
amino (Ampicillin) atau gugus karboksil (Carbenicillin). Kedua
senyawa tersebut lebih resisten terhadap betalaktamase.
Carbenicillin diperoleh dari gugus amino Penicillin yang
tersubsitusi dengan benzyl.
Farmakoterapi: Carbenicillin Pada Infeksi Saluran
Kemih
Sensitif Pseudomonas
Aktivitas perlawanan oleh organisme Pseudomonas Sp.
hampir relatif kecil keberhasilannya maka dari itu penggunaan
Carbenicillin merupakan sesuatu yang sangat penting. Keadaan
ini dapat diatasi dengan pemberian parenteral dengan
32
Carbenicillin dalam serum sebesar 50-60 µg/ml, konsentrasi
itu sudah dapat menghambat Pseudomonas aeruginosa strain.
Sebagian kecil dari strain Pseudomonas tidak dapat
dihambat dengan Carbenicillin konsentrasi diatas 200 µg/ml.
Keadaan ini akibat terjadinya peningkatan resistensi terhadap
Carbenicillin.
Resistensi dari strain Pseudomonas aeruginosa dapat terjadi
akibat dari bentuk lain ß-laktamase (Carbenicillinase) Pada
beberapa Pseudomonas yang diinduksi memproduksi kromosom
yang membentuk ß-laktamase khusus untuk Carbenicillin,
dimana enzim ini banyak merusak jenis antibiotik ß-laktamase
Carbenicillin, maka potensi Carbenicillin juga akan berkurang
pada strain ini.
Carbenicillin menjadi tidak aktif oleh enzim ß-laktamase
pada umumnya. Pada beberapa strain Pseudomonas aeruginosa
dapat memproduksi R-plasmid, di mana ini akan mengkode
untuk memproduksi ß-laktamase, yang dapat merusak
Carbenicillin. R-plasmid juga dapat ditransfer dari membrane
ke Pseudomonas aeruginosa. Sedikitnya ada 7 tipe yang bebeda
dari R-plasmid yang memacu produksi ß-laktamase, yang
dapat merusak Carbenicillin. Beberapa strain Pseudomonas
aeruginosa lainnya, resisten terhadap Carbenicillin, mungkin
hasil pergantian dari permeabilitas dinding sel atau berasal
dari penurunan afinitas Carbenicillin binding protein pada
membran sel bakteri.
Pada kasus di mana terjadi persistensi Pseudomonas
terhadap Carbenicillin yang tinggi, kemungkinan pada
Pseudomonas tersebut terjadi dua mekanisme di atas.
Patogenesis dari resistensi strain ini tidak cepat dan jarang
akibat dari lesi Pseudomonas, dapat terjadi pada pasien
yang mempunyai riwayat imunologis yang jelek, misalnya:
pada pasien yang terapi dengan imuno supresan atau pada
penderita AIDS.
Penelitian dalam rumah sakit di United Kingdom of England
menunjukkan 85% masih sensitif dengan Carbenicillin,
Penelitian dari 24 rumah sakit di United Kingdom of England
yang terbesar menunjukkan hanya 9,6% Pseudomonas
aeruginosa yang resisten terhadap Carbenicillin.
Indikasi
Carbenicillin pada beberapa referensi diindikasikan
terutama untuk infeksi saluran kemih oleh karena strain
Pseudomonas dan strain Proteus. Terapi Carbenicillin dapat
diberikan dengan:
1. Per oral (PO). Penyerapannya sedikit oleh karena
Carbenicillin tidak tahan dalam suasana asam (asam
lambung). Sebaiknya Carbenicillin diberikan pada saat
lambung kosong, atau satu sampai dua jam setelah makan,
dengan agak banyak air.
2. Intra Vena (IV)
3. Intra Muscular (IM)
4. Intrathecal: Pada kasus meningitis
5. Intraarticular
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
TINJAUAN PUSTAKA
6.
7.
8.
9.
Intrapleura
Sub konjungtiva
Aerosal Inhalation
Local irigation
Kontraindikasi
Kontraindikasi MUTLAK:
Bagi pasien yang alergi (hipersensitivitas) terhadap semua
antibiotik golongan Penicillin.
Kontraindikasi FAKULTATIF :
1. Pasien di atas 60 tahun
2. Pasien yang bekerja berat
3. Pasien peminum alcohol
4. Kehamilan
5. Menyusui
6. Bayi
7. Pasien dengan gangguan eletrolit
8. Pasien gangguan jantung
Dosis Carbenicillin Pada Isk Oleh Pseudomonas sp
Beberapa literatur menganjurkan penggunaan Carbenicillin
dalam terapi ISK. Sebagai antibiotic garis kedua (second line);
apabila terjadi kegagalan terapi ISK, maka baru diberikan
Carbenicillin sebagai penggunaan berikutnya. Dosis di bawah
ini untuk pasien dalam keadaan fungsi ginjal yang normal.
Dosis Neonatus
Dosis awal: 100mg/kg (semua neonatus)
Rute pemberian obat: IM; IV
Dosis Anak-anak
Infeksi saluran kemih sensitive :
1.200 mg/kg/hari; IV dripa.
2.1000 mg/kg/hari; Peroral setiap 6 jam sekali.
Infeksi Uncomplete :
1-2 gram setiap 6 jam sekali.
Interaksi Obat
Obat yang meningkatkan efek Carbenicillin:
1. ß-adrenergik blocker
2. Probenecid
3. Gentamicin
4. Tobramicin
5. Amykacin
Obat yang menurunkan efek Carbenicillin:
1. Chlorampenikol
2. Colestryramine
3. Colestipol
4. Erytromycin
5. Paramomycin
6. Tetracycline
7. Troleandomycine
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
8.
Golongan vitamin B
Obat yang menurun efeknya oleh karena Carbenicillin:
1. Pil kontrasepsi
2. Eryntromycin
3. Paramomycin
Interaksi lain :
1. Alkohol: kadang-kadang meningkatkan iritasi pada
lambung.
2. Buah yang asam, misalnya orange juice: menurunkan
efek Carbenicillin.
Efek Samping & Toksisitas Carbenicillin
Efek samping dan toksisitas Carbenicillin ini perlu
diperhatikan pada kasus tertentu. Misal: penderita dengan
kelainan fungsi ginjal, selain itu juga pada penggunaan yang
takar lajak (over dosis) atau penggunaan nya dalam jangka
panjang. Maka dari itu ada baiknya kita mengetahui efek
samping yang disebabkan oleh Carbenicillin. Adapun beberapa
efek samping yang dapat ditimbulkan oleh Carbenicillin
sebagai berikut:
1. Reaksi Hipersensitivitas (alergi)
Carbenicillin dapat memprovokasi suatu reaksi yang
sama, yang ditimbulkan oleh golongan antibiotik Penicillin.
Penderita yang mengalami anafilaksispada penggunaan
Carbenicillin pernah terjadi. (reported Silverblatt & turck,
1969). Maka dari itu Carbenicillin merupakan kontra indikasi
pada pasien yang memiliki alergi terhadap Penicillin. Reaksi
hipersensitivitas ini pada umumnya bermanifestasi berupa
urtikaria dan skin rash.
2. Neurotoxicity
Dosis Carbenicillin yang tinggi, dapat menyebabkan
keadaan neurotoxicity. Keadaan ini sering timbul pada pasien
dengan gangguan ginjal yang berat, sering timbul konvulsi
dimana yang setiap harinya menerima Carbenicillin IV dengan
dosis 4 gram.
3. Kelainan Perdarahan
Pembekuan darah menjadi tidak efektif, karena gangguan
fungsi trombosit pada semua proses tingkatan. Pada dosis
yang rendah, Carbenicillin memberikan efek yang ringan pada
fungsi trombosit, tetapi pada dosis 300 mg/kg dapat timbul
gangguan yang serius pada proses hemostasis.
Mekanisme gangguan hemostasis oleh Carbenicillin
adalah Carbenicillin memblok membran trombosit, sehingga
menurunkan agregasi trombosit dengan Adenosine dphospate
(ADP).
Adapun gangguan fungsi platelet oleh Carbenicillin terjadi
pada:
Pemanjangan waktu perdarahan (prolong action of the
33
TINJAUAN PUSTAKA
bleeding time).
Penurunan jumlah retraksi.
Penurunan protrombine.
Keadaan di atas pada umumnya menghilang dalam waktu
12 hari, setelah dosis Carbenicillin dalam plasma turun di
bawah dosis terapi.
Gangguan elektrolit oleh
Carbenicillin pada pasien
dengan gangguan fungsi
ginjal dan gangguan
jantung harus diperhatikan,
dosis Carbenicillin dan
hipokalemia sebaiknya
dimonitoring secara
berkesinambungan
dengan sarana yang
memungkinkan.
4. Neutropenia
Pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal, yang diterapi
dengan 50 gram Carbenicillin IV per hari, neutropenia akan
tampak setelah terapi dan akan normal kembali satu minggu
setelah terapi dihentikan, ini dikarenakan Carbenicillin
menekan pada jalur mieloid pada sumsum tulang.
5. Hepatotoksisitas
Peningkatan SGOT pada pasien yang terapi Carbenicillin
tampak pada penelitian di laboratorium. Peningkatan enzim
SGOT dapat ditemukan selama terapi Carbenicillin, tetapi
umumnya keadaan ini akan kembali normal secara cepat
setelah penggunaan obat dihentikan.
6. Gangguan asam-basa, elektrolit
1 (satu) gram Carbenicillin mengandung 4,7 meq (mmol)
natrium. Beban natrium ini akan sangat berarti pada orang yang
menerima Carbenicillin dalam dosis yang besar. Kemungkinan
yang timbul adalah hipernatremia dan edema paru. Keadaan
34
ini juga berbahaya bagi penderita jantung dan gangguan
fungsi ginjal. Pada beberapa pasien yang diterapi dengan dosis
Carbenicillin yang benar dapat timbul hipokalemia dengan
metabolik alkalosis, hipokalemia ini mungkin timbul akibat
hilangnya natrium di tubulus ginjal, tetapi mungkin juga dari
redistribusi natrium dalam tubuh. Keadaan hipokalemia ini
pada umumnya dapat diatasi dengan natrium klorida (NaCl)
secara IV dan segera hentikan terapi Carbenicillin.
Gangguan elektrolit oleh Carbenicillin pada pasien
dengan gangguan fungsi ginjal dan gangguan jantung harus
diperhatikan dosis Carbenicillin dan hipokalemia sebaiknya
dimonitoring secara berkesinambungan dengan sarana yang
memungkinkan.
7. Efek samping yang lain :
a. Pseudomembranous colitis
b. Haemorrage cystitis
Tabel 5: Dosis Carbenicillin Pada Neonatus untuk kasus ISK DOSIS PERAWATAN
Umur & Berat
Total Dosis 1 hari
Pemberian Dosis 1 hari
<1 week, <2000 mg
225 mg/kg/hari
75 mg/kg 8 hourly
>1 week, <2000 mg
400 mg/kg/hari
100 mg/kg 6 hourly
<3 days, >2000 mg
300 mg/kg/hari
75 mg/kg 6 hourly
>3 days, >2000 mg
400 mg/kg/hari
100mg/kg 6 hourly
Sumber: Prescription Proprietaries Guide, 1984, Australia Jack Thomas,
Ph.D.M.Sc.,F.P.S. ed, page 32
Kesimpulan
Kasus ISK (infeksi saluran kemih) masih merupakan kasus
yang penting di Indonesia karena kasusnya masih tinggi.
Selain itu ISK masih memerlukan penanganan yang tepat
karena ISK dapat menimbulkan sebagai komplikasi.
Penanganan ISK di Indonesia pada saat ini boleh dikatakan
kurang dari standar, tetapi karena berbagai alasan, terutama
alasan biaya maka terapi terhadap ISK di Indonesia sebagian
besar hanya berdasarkan dari kemampuan anamnesa dan
pengalaman klinis dokter serta simtomatis dari penderita, dan
dilakukan pemeriksaan mikroskopis urin. Untuk pemeriksaan
kultur dan sensitifitas masih jarang dilakukan, meskipun ada
indikasi untuk seharusnya dikerjakan. Untuk terapi pada
umumnya diberikan antibiotika berspektrum luas, yang
di mana apabila ini diterapkan dalam jangka waktu yang
terus menerus dalam waktu yang panjang, tidak menutup
kemungkinan akan terjadi resistensi terhadap antibiotik
tertentu ini, misal: Ampicillin, Trimethoprim sulfamethoxazole,
Penicillin G, Sulfamethizole, dan lain-lain.
Carbenicillin untuk terapi ISK khususnya yang disebabkan
oleh strain Pseudomonas. Sebenarnya Carbenicillin ini
merupakan golongan antibiotik Penicillin generasi III, di
mana sebenarnya juga mempunyai spektrum yang luas. Jadi
sebenarnya Carbenicillin dapat digunakan untuk infeksi kasus-
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
TINJAUAN PUSTAKA
DAFTAR PUSTAKA
Penggunaan Carbenicillin
meskipun pada saat ini
mempunyai sensitifitas yang
masih baik (tinggi), tetapi kita
harus tetap bijaksana dalam
penggunaannya.
kasus lainnya, misalnya infeksi oleh strain proteus.
Carbenicillin tahan terhadap enzim ß-laktamase pada
umumnya. Tetapi apabila strain Pseudomonas mengalami
proses resistensi, dimana strain ini akan menghasilkan
enzyme ß-laktamase khusus untuk menghancurkan enzim
benzyl pada Carbenicillin (carbencillinase), maka seharusnya
kita mengkombinasi Carbenicillin dengan gentamycin.
Selain itu antibiotik Carbenicillin sebagai salah satu
persiapan dalam menyongsong era globalisasi, di mana
antibiotik Carbenicillin juga akan masuk ke Indonesia.
Sehingga apabila preparat antibiotika Carbenicillin tersedia
di Indonesia, kita semua sudah mengenal dan mengetahui
diindikasikan untuk kasus dalam klinis sekaligus penerapannya
berdasarkan farmakokinetiknya.
Carbenicillin merupakan salah satu “antibiotik cadangan”
dalam terapi infeksi saluran kemih, khususnya untuk strain
Pseudomonas, karena Carbenicillin ini dapat ditemukan
konsentrasinya yang tinggi dalam urin.
Carbenicillin dalam terapi ISK dapat digunakan dengan
jalan:
o Peroral
o Parenteral IV & IM
Satu tablet Carbenicillin mempunyai kandungan 500 mg
Carbenicillin Sodium Indanyl, di mana equivalen dengan
382 mg Carbenicillin.
Penggunaan Carbenicillin juga harus diperhatikan faktor:
1. Indikasi
2. Kontraindikasi
3. Faktor farmakokinetik Carbenicillin (abspsorsi,
distribusi, metabolisme, ekskresi)
4. Intereaksi Carbenicillin dengan obat yang lain
Penggunaan Carbenicillin meskipun pada saat ini
mempunyai sensitifitas yang masih baik (tinggi), tetapi kita
harus tetap bijaksana dalam penggunaannya, karena tetap ada
mekanisme dari strain Pseudomonas untuk membuat enzim ß
laktamase khusus untuk Carbenicillin, yaitu Carbenicillinase.
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
1. Schaffer J. Athony, infection of the urinary tract. Campbell’s Urollogy
vol. 1, 6th edition. Philadelphia: W.B. Sanders, 1992. p.729-45
2. Mandell L. Gerald, Sande A. Merle, Antimikrobial agents (penicillins,
cephalosporins, and other ß-lactam antibiotics, Goodman &
Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics vol. 2, 8th ed.
Singapore, McGraw-Hill Book Co, 1992. p.1065-81
3. Mandell L. Gerald, Sande A. Merle, Antmikrobial agents (Penicillins,
Cephalosporin, and other lactam antibiotics, Goodan & Gilman`s
the Pharmacological Basis of Therapeutics, vl. 2, 7th ed. Singapore,
McGraw – Hill Book Co, 1992. p.1132-3
4. Alatas Husein, penatalaksanaan infeksi saluran kemih komplek pada
anak. Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan Ilmu Kesehatan Anak
XXIX Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta, 24-25
September 1993. p.107-125
5. Martindale, The extra pharmacopoeia. In. Ed James E.F.Reynolds. 28th
edition. London: The Pharmaceutical Press, 1982. p.1110-3
6. Mark Gladwin, M.D., BillTrattler, M.D, Clinical Microbiology (made
ridiculously simple). McGraw-Hill International Editions Singapore,
1997. p.117
7. A. Kucers and N. McK. Bennett. William heinemann medical books,
the use of antibiotics a comprehensive review with clinical
emphasis, 4th edition, London, 1987. p.197-217.
8. Kenneth L. Melmon & Howard F. Morrelli, eds, Clinical pharmacology,
basic principles in therapeutics, Melmon & Morrelli’s 3th edition,
USA: McGraw-Hill, Inc. 1992. p.706-7
9. Sulistia G. Ganiswarna, Farmakologi dan terapi, Bagian Farmakologi,
Edisi 4 (dengan perbaikan) Fakultas Kedokteran-Universitas
Indonesia, Jakarta, 1995. p.622-36
10. Jacquelyn G. Black, Microbiology principles & applications, 3th edition.
Simon & Schuster / A Viacom Company Upper Saddle River, New
Jersey, 1996. p.253
11. BG Katzung. Farmakologi dasar dan klinis, Edisi 3. Jakarta: EGC,
1989. p.615-27
12. Joseph D.C. YAO and Robert C. Moellering, JR. Antibacterial agents
Chapter 108. In Albert Balows, William J. Hausler, Jr., eds. Manual of
Clinical Microbiology, Fifth edition, Washington DC: American Society
For Microbiology, 1991. p.1065-7
13. T.R. Harrison, Anthony S. Fuci. Harrison’s principles of internal medicine,
14th edition, vol.I. USA: McGraw-Hill, 1998. p.415-6 ; 819-23.
14. Jack Thomas. Precription proprietaries guide, Thirtteenth Issue
Melbourne Australia, 1984. p.325-7
15. T.Z. Csaky, & Byron A. Barnes. Cutting’s handbook of pharmacology,
the actions and uses of drugs, USA: Appleto-Century-Crofts,1984,
p.11-19
16. Joke R Wattimena, Nelly C Sugiarso, eds. Farmakodinami dan terapi
antibiotik. Gadjah Mada University press, p.68-69
17. Tan Hoan Tjay & Kirana Rahardja, eds. Obat-obat penting, khasiat,
penggunaan dan efek-efek sampingnya. edisi ke-4, Departeman
Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, 1986. p.65-74
18. Tony Hart & Paul Shear, eds. Color atlas of medical microbiology,
Mosby-Wolfe, 1996. p. 76-7, 165
19. Scientic American Medicine July 2004, CD-ROM
20. The merk manual, IIIustrated Centerrial 17 edition, CD-ROM
21. Rx work CD ROM, Kasco Technologies, Inc
35
TINJAUAN PUSTAKA
Infeksi Bakteri Pada Pejamu
Immunocompromised
Mangatas SM Manalu, H Sjaiful I Biran
Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNUD/RS Sanglah
Denpasar - Bali
Abstrak. Dalam praktek sehari-hari sering ditemukan populasi penderita yang sangat rentan terhadap
infeksi bakteri, virus maupun jamur. Para penderita ini umumnya dengan latar belakang penyakit inflamasi
kronis tertentu ataupun sedang menjalani suatu program terapi khusus. Jika penderita mengalami infeksi
bakteri, maka serangannya cepat memberat menjadi sepsis yang mengancam jiwa, dengan manifestasi
klinis yang seringkali tidak khas. Penderita keadaan ini dinamakan pejamu immunocompromised. Untuk
dapat mendiagnosis infeksi pada keadaan ini, diperlukan anamnesis, pemeriksaan fisik dan penunjang
yang cermat, berdasarkan suspek terhadap keadaan tersebut jika terdapat clinical setting yang sesuai.
Penatalaksanaan infeksi pada pejamu immunocompromised harus sesegera mungkin dan relatif lebih agresif
dibanding dengan penatalaksanaan pada penderita infeksi tanpa keadaan tersebut. Untuk mencapai hal itu
diperlukan pengetahuan, seni dan keterampilan klinis yang seharusnya terus ditingkatkan.
Kata kunci: infeksi bakteri, pejamu immunocompromised, diagnosis
Pendahuluan
ejamu (host) dengan keadaan immunocompromised ialah
individu yang mengalami penurunan kuantitas maupun
kualitas komponen sistem imun, sehingga terjadi
penurunan ketahanan terhadap berbagai infeksi. Keadaan
ini dapat disebabkan oleh penyakit (kongenital atau didapat)
maupun akibat terapi.1,2 Beberapa sarjana juga menggolongkan
orang lanjut usia (lansia) dan wanita hamil sebagai pejamu
immunocompromised.3,4 Keadaan immunocompromised juga
dapat menyebabkan perubahan karakter bakteri komensal
kearah patogen sehingga mengganggu keseimbangan flora
tubuh.2,3
Berbagai modalitas terapi masa kini telah mampu
mengatasi berbagai penyakit infeksi bakteri, tetapi sebaliknya
juga menciptakan berbagai keadaan penurunan daya tahan
tubuh akibat interference antara pertahanan tubuh normal
dan prosedur medis seperti kemoterapi, kateterisasi, dan
terapi imunosupresi. Hal tersebut menyebabkan semakin
meningkatnya populasi pejamu immunocompromised.1,5
Bila suatu bakteri patogen berhasil menembus kulit
dan selaput lendir tubuh, maka terjadi pengerahan empat
komponen sistem imun tubuh yaitu fagosit, komplemen,
antibodi dan sel-sel sistem imun seluler untuk menghancurkan
bakteri itu. Gangguan kualitas dan kuantitas keempat
komponen tersebut, seperti yang terdapat pada pejamu
immunocompromised akan mengganggu reaksi imun tubuh
sehingga manifestasi klinis infeksi lebih sukar dikenali.3,4
P
36
Untuk dapat mengantisipasi infeksi bakteri pada
keadaan immunocompromised dan mengatasinya, diperlukan
pemahaman mengenai sistem imun serta patogenesis dan
manifestasi klinik infeksi bakteri pada pejamu immunocompromised. Pada tulisan ini yang dibahas ialah keadaan
immunocompromised diluar infeksi HIV/AIDS.
Sistem imun tubuh
Untuk terjadinya infeksi, bakteri patogen mula-mula harus
mampu melalui rintangan permukaan tubuh yang tergolong
sistem imun alami (innate), baik yang bersifat fisik seperti kulit,
epitel dan mukosa, maupun yang bersifat larutan kimiawi,
misalnya enzim proteolitik dan sekret saluran nafas.3,4
Selanjutnya bakteri akan berhadapan dengan komponen
seluler dan humoral sistem imun non spesifik. Sistem imun
non spesifik tidak mempunyai memori terhadap bakteri
yang masuk dan tidak dimodulasi oleh antigenisitas bakteri.
Komponen pertama sistem imun non spesifik humoral ialah
sistem komplemen, suatu enzim serum yang meningkatkan
fagositosis bakteri dengan cara opsonisasi dan mengaktifkan
reaksi inflamasi. Komplemen dapat menghancurkan membran
sel bakteri serta melepaskan faktor kemotaktik untuk
menggerakkan sel fagosit ke lokasi infeksi. Komponen kedua
ialah protein fase akut plasma, misalnya C-reactive protein
(CRP), yang mengikat berbagai molekul pada permukaan
bakteri, mengikat komplemen dan mempermudah fagositosis
bakteri. Komponen ketiga ialah interferon, yang dihasilkan
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
TINJAUAN PUSTAKA
oleh monosit dan limfosit T pada infeksi virus.4,5
Komponen seluler imun non spesifik terdiri dari sel
fagosit, makrofag, sel natural killer (NK-cell), sel killer (K-cell),
interdigitating dendritic cell, serta sel mononuklea (limfosit dan
monosit). Sel polimorfonuklea (PMN), misalnya netrofil,
mengandung lisosom, hidrogen peroksida, myeloperoksidase
dan laktoferin yang bersifat bakterisidal. Dalam 2-4 jam
setelah infeksi, sel PMN telah sampai di tempat inflamasi
dan dengan bantuan antibodi serta komplemen akan
menghancurkan patogen. Sel ini berperan pada inflamasi
akut dan memiliki masa hidup 2-3 hari. Makrofag, suatu
derivat sel mononuklir yang terdapat di jaringan, memiliki
masa hidup beberapa bulan akan tiba di lokasi dalam 7-8
jam setelah infeksi terjadi. Sel ini lebih berperan pada proses
inflamasi kronis, membunuh bakteri secara intrasel, dan juga
merupakan antigen-presenting cells (APC) yang menangkap
dan memproses antigen. Sel APC lainnya ialah interdigitating
dendritic cell.3-5
Sistem imun spesifik memiliki sel memori dan dimodulasi
oleh antigenitas kuman pada paparan berulang dengan
patogen. Yang berperan disini ialah limfosit. Sejumlah 15 %
dari seluruh limfosit adalah limfosit B yang merupakan pelaksana sistem imun humoral melalui perubahan menjadi sel
plasma yang memproduksi zat larut yang dinamakan antibodi.
Proses opsonisasi oleh antibodi penting peranannya dalam
menghadapi infeksi bakteri ekstraseluler dan menetralisir
toksin yang dihasilkan mikroorganisme tersebut. Terdapat 5
kelas antibodi yaitu IgG, IgM, IgA, IgE dan IgD. Pada infeksi
akut bakteri, yang paling berperan ialah IgM, sedangkan pada
infeksi kronis yang berperan adalah IgG. Jika diperlukan, dapat
terjadi perubahan kelas antibodi (class switching) saat reseptor
cluster of differentiation 40 (CD40) sel B berikatan dengan
costimulatory molecule CD154 sel T-helper (Th). Pembentukan
antibodi sangat dipengaruhi oleh keberadaan dan fungsi sel T,
meskipun antibodi juga dapat dihasilkan melalui mekanisme
yang bersifat T-cell independent.4,5
Sel limfosit T merupakan pelaksana sistem imun spesifik
seluler yang berperan sebagai pertahanan terhadap infeksi
bakteri intraseluler, virus, jamur, parasit, serta terhadap
keganasan. Limfosit T-naive adalah sel T yang belum pernah
mengalami kontak dengan antigen endogen maupun
eksogen. Sel T-naive dibentuk dalam sumsum tulang dan
mengalami diferensiasi di kelenjar timus menjadi beberapa
subsets, yaitu sel T supresor (Ts), sel T sitotoksik (Tc), dan
sel Th. Limfosit T sitotoksik umumnya memiliki CD8+ pada
permukaannya dan mengenali antigen yang dipresentasikan
melalui major histocompatibility complex klas I (MHC class
I). Sel T sitotoksik menghasilkan interferon gamma (IFN-γ)
dan tumor necrosis factor alpha (TNF-α), yang berperan pada
imunitas terhadap virus. Sel Th umumnya memiliki CD4+
dan mengenali antigen yang dipresentasikan melalui MHC
class II. Sel Th1 menghasilkan sitokin antiinflamasi seperti
IFN γ dan interleukin-2 (IL-2), yang merangsang makrofag
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
untuk membunuh mikroorganisme intraselular. Sel Th2
menghasilkan sitokin proinflamasi seperti IL4, IL5 dan IL6 yang
akan merangsang pematangan limfosit B menjadi sel plasma
dan kemudian menghasilkan antibodi untuk membunuh
bakteri ekstraseluler. Sel Th2 juga mempunyai reseptor
untuk berikatan dengan sejenis sel APC yaitu interdigitating
dendritic cells.3 Sel APC dapat menangkap dan memproses
antigen bakteri melalui pengenalan terhadap pathogenassociated molecular patterns (PAMP) pada permukaan bakteri
tersebut. Antigen yang telah diproses lalu dipresentasikan
pada permukaan sel APC melalui MHC class II bersamasama dengan co-stimulatory molecules B7 kepada reseptor sel
Th2 (TCR). Dengan bantuan CD3 dan CD28, maka proses
tersebut akan mengaktifkan sel Th2. Selain sel T dan sel B,
sistem imun spesifik juga memiliki sel NK dan sel K yang
merupakan pembunuh mikroorganisme patogen.4-6
Sistem imun spesifik sangat kompleks, bekerja simultan
dan saling melengkapi. Seluruh komponen sistem kekebalan
tubuh, spesifik dan non spesifik, bekerjasama secara kompak
secara bersamaan. Pada infeksi bakteri ekstraseluler yang
terutama aktif ialah sistem imun humoral, sedangkan pada
infeksi bakteri intraseluler, virus, jamur dan keganasan, ialah
sistem imun seluler.
Proses imun spesifik humoral yang banyak berperan
infeksi bakteri dijelaskan pada gambar 1 berikut ini
Bacteria enter the body and are
ingested by macrophage
Bacterial antigens presented on surface
of APC with MHC class II
MHC/antigen complex is bound by a
specific receptor on CD4 cell
Activation of CD4 cell with
release of cytokines
B cells binds with whole antigen
on surface of APC
Antibodies opsonize bacteria (making them
more easier to phagocytose by PMN’s and
macrophage)
CD4 memory cells
B memory cells
Bacterial
destruction
Complement and inflamatory
cascades are activated
Clinical manifestations of
bacterial infection
Gambar 1. Proses imun spesifik humoral.6
Reaksi inflamasi akut pada infeksi bakteri
Infeksi bakteri patogen mencetuskan respons inflamasi
akut untuk mengarahkan komponen sistem imun ke
37
TINJAUAN PUSTAKA
lokasi infeksi. Terjadi juga aktivasi sistem komplemen
yang menghasilkan komponen C3. untuk menyelubungi
permukaan bakteri patogen (opsonisasi), sehingga mudah
dikenali oleh antibodi. Faktor kemotaktik sistem komplemen
yaitu C5a, C3a dan C4a akan ”memanggil” netrofil ke
lokasi peradangan dan mengaktifkannya. Substansi biologis
yang dilepaskan oleh bakteri patogen dan oleh kerusakan
jaringan akan meningkatkan ekspresi molekul adhesi seperti
vascular adhesion molecules (VCAM). Terjadi interaksi antara
netrofil (yang bergerak secara rolling sepanjang pembuluh
darah) dengan VCAM, sehingga gerakan rolling terhenti
dan netrofil melekat pada endotel pembuluh darah di sekitar
lokasi peradangan. Interaksi tersebut dimungkinkan karena
adanya molekul L-selectin pada permukaan netrofil yang
mengenali struktur karbohidrat sialyl-Lewis pada VCAM.
Netrofil teraktivasi akan menanggalkan L-selectin dan
berikatan dengan kelompok molekul integrins. Ikatan ini
bergabung dengan intercellular adhesion molecule 1 (ICAM1). Hal tersebut terjadi akibat pengaruh beberapa mediator
proinflamasi seperti lipopolysaccharide (LPS), leucotrienes,
prostaglandin, serta berbagai sitokin dari limfosit T dan
makrofag (IL-1, IL6, TNF-α). Faktor kemotaktik sistem
komplemen juga menyebabkan aktivasi dan degranulasi sel
mast untuk melepas histamin. Efek histamin ialah peningkatan
aliran darah dan permiabilitas vaskuler sehingga sel-sel lekosit
lebih mudah keluar dari pembuluh darah ke lokasi infeksi.
Netrofil teraktivasi akan keluar dari pembuluh darah menuju
ke jaringan tempat terjadinya infeksi, lalu memakan dan
memasukkan bakteri yang telah diselubungi C3b ke dalam
fagosomnya.4 Selanjutnya terjadi pelepasan berbagai spesies
oksigen reaktif oleh netrofil untuk membunuh kuman.
Berikutnya terjadi fusi fagosom dan lisosom yang disertai
degranulasi kandungan lisosom. Hasil akhirnya adalah
kematian dan degradasi bakteri patogen tersebut.3-6 Respons
imun yang terjadi pada beberapa infeksi bakteri yang penting
dapat dilihat pada tabel 1.
Tabel 1. Respons imun yang umum terjadi pada infeksi bakteri
yang penting.9
Jenis kuman
Patogenesis
Pertahanan umum
C. diphteriae
Faringitis, toksin non invasif Imunoglobulin yang enetralisir
V. cholerae
Enteritis, toksin non invasif
Imunoglobulin yang
menetralisir & antiadhesi
N. Meningitidis
Nasofaring à bakteriemia à
meningitis
Opsonisasi dan kuman
dibunuh oleh imunoglobulin.
S. aureus
Invasif lokal dan toksik di
kulit
Opsonisiasi oleh
imunoglobulin, kuman
dibunuh oleh fagosit
M. tuberculosis Invasif, toksik lokal,
hipersensitifitas
Aktivasi makrofag
oleh sel T
M. leprae
Aktivasi makrofag
oleh sel T
38
Invasif, hipersensitifitas
Infeksi dan patogenisitas bakteri
Syarat untuk terjadinya infeksi selain penurunan daya
tahan tubuh, ialah adanya porte d’entrée, tercapainya jumlah
tertentu dari suatu mikroorganisme patogen, dan patogenisitas/virulensi mikroorganisme yang tinggi. Pada infeksi
bakteri ekstraseluler, patogenisitas terutama ditentukan oleh
komponen dinding selnya, seperti lipopolysaccharyde (LPS)
pada infeksi bakteri gram negatif serta peptidoglikan dan
teichoic acid pada bakteri gram positif.6-9 Komponen dinding sel
ini kemudian akan menginduksi pelepasan berbagai mediator
pada saat terjadinya terjadinya bakteriemia. Patogenisitas
bakteri juga ditentukan oleh faktor kapsul bakteri, yang
menyebabkan bakteri yang telah teropsonisasi gagal dikenali
oleh sel fagosit. Faktor lain yang berperan ialah toksin
bakteri yang dapat merusak sel, serta ada/tidaknya adhesians
yang meningkatkan daya lekat bakteri pada permukaan sel
pejamu.8,10
Syarat untuk terjadinya infeksi selain penurunan
daya tahan tubuh, ialah adanya porte d’entrée,
tercapainya jumlah tertentu dari suatu
mikroorganisme patogen, dan patogenisitas/
virulensi mikroorganisme yang tinggi.
Infeksi bakteri dapat bersifat ekstraseluler seperti pada
infeksi bakteri S. pneumoniae dan N. meningitidis, maupun
intraseluler dalam sel fagosit (terutama dalam makrofag)
seperti pada M. tuberculosis. Infeksi bakteri intraseluler terdiri
dari infeksi intraseluler obligat di mana bakteri tidak dapat
hidup diluar sel, misalnya infeksi Rickettsiae dan Chlamydiae,
serta intraseluler fakultatif yang dapat hidup pada sel lain
diluar habitat utamanya yaitu pada fagosit mononuklea.
Contohnya adalah Mycobacteriaceae dan Legionellae. Bakteri
intraseluler fakultatif seperti L. monocytogenes yang dapat
hidup dalam hepatosit. Sifat infeksi bakteri intraseluler ialah
persistensi infeksi meskipun interaksi dengan sistem imun
terus berlangsung. Infeksi bakteri intraseluler tidak selalu
menjadi penyakit. Kerusakan berat yang diakibatkannya
sering terjadi pada tahap lanjut. 6,7,9
Karakteristik infeksi bakteri intraseluer dan ekstraseluler
disampaikan pada tabel 2 berikut ini
Tabel 2. Karakteristik bakteri intraseluler dan ekstraseluler.6
Karakteristik
Bakteri intraseluler
Bakteri ekstraseluler
Habitat
Sel imun yang berperan
Hipersensitifitas
Patologi jaringan
Toksistas terhadap pejamu
Masa inkubasi
Patogenesis
intrasel (dalam makrofag)
sel T delayed type (tipe IV)
granulomatus
relatif rendah
jelas/penyakit
kronik
keseimbangan antara
sistem imun dan persistensi
bakteri
ekstrasel
sel B/antibodiReaksi
tipe II dan III
nekrotik/purulen
relatif tinggi
kurang jelas/
penyakit akut
kerusakan oleh
patogenisitas
bakteri
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
TINJAUAN PUSTAKA
Demam dan lekositosis
Demam dan lekositosis adalah manifestasi klinis yang
sering dijadikan acuan para klinisi untuk menentukan
adanya infeksi. Peningkatan netrofil matang dan muda
pada infeksi akut bakteri adalah akibat langsung dari IL1,
IL6, IFN-α, dan TNF-α yang dilepaskan oleh makrofag dan
limfosit Th teraktivasi. Netrofilia yang terjadi pada infeksi
akut dapat menetap yang akan menyebabkan infeksi kronik.
Hal ini terjadi akibat pengaruh colony stimulating factors dari
makrofag dan limfosit. Meskipun demikian pada infeksi
tertentu seperti demam tifoid, dapat terjadi depresi sumsum
tulang dengan manifestasi leukopenia. Pada infeksi bakteri
yang sangat berat, sumsum tulang tak dapat memenuhi
kebutuhan netrofil tersebut dan terjadilah netropenia,
suatu tanda prognostik yang buruk. Terdapat juga keadaan
peningkatan lekosit > 25-30 k/μl sampai sekitar 50 k/µl dalam
sirkulasi, yang bersifat nonmalignant dan disebut sebagai reaksi
leukemoid. Peningkatan ini mencerminkan respons yang baik
dari sumsum tulang terhadap infeksi, inflamasi, atau trauma
yang persisten.10-14
Demam didefenisikan sebagai peningkatan suhu tubuh
>37,20 C pada pukul 00.00-12.00 dan >37,70 C di antara
jam 12.00-00.00. Suhu tubuh yang dianggap normal ialah
antara 36,1-37,70 C.12
Patofisiologi demam
Substansi penyebab demam disebut pirogen. Pirogen
eksogen berasal dari luar tubuh, baik dari produk proses
infeksi maupun non infeksi. Lipopolysaccharyde (LPS) pada
dinding bakteri gram negatif atau peptidoglikan dan teichoic
acid pada bakteri gram positif, merupakan pirogen eksogen.
Substansi ini merangsang makrofag, monosit, limfosit,
dan endotel untuk melepaskan IL1, IL6, TNF-α, dan IFNα, yang bertindak sebagai pirogen endogen.8,12,14 Sitokinsitokin proinflamasi ini akan berikatan dengan reseptornya
di hipotalamus dan mengaktifkan fofsolipase-A2. Peristiwa
ini akan menyebabkan pelepasan asam arakidonat dari
membran fosfolipid atas pengaruh enzim siklooksigenase2 (COX-2). Asam arakidonat selanjutnya diubah menjadi
prostaglandin E2 (PGE2). Rangsangan PGE2 baik secara
langsung maupun melalui adenosin monofosfat siklik (c-AMP),
akan mengubah setting termostat (pengatur suhu tubuh) di
hipotalamus pada nilai yang lebih tinggi.12-14 Selanjutnya
terjadi peningkatan produksi dan konservasi panas sesuai
setting suhu tubuh yang baru tersebut. Hal ini dapat dicapai
melalui refleks vasokonstriksi pembuluh darah kulit dan
pelepasan epinefrin dari saraf simpatis, yang menyebabkan
peningkatan metabolisme tubuh dan tonus otot. Suhu inti
tubuh dipertahankan pada kisaran suhu normal, sehingga
penderita akan merasakan dingin lalu menggigil dan
menghasilkan panas.12
Skema patofisiologi demam secara umum dapat dilihat
pada gambar 2.
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
Toksin mikroba, mediator
inflamasi, reaksi imunologis
Toksin mikroba
DEMAM
AMP
Siklik
Monosit, makrofag,
sel endotel
Konservasi panas,
produksi panas ­
PGE2 2
COX-2
Asam
arakhidonat
Peningkatan set point
termostat
(dari membran fosfolipid)
Aktivasi fosfolipase A2
Pirogen endogen :
IL-1, IL-6, TNF α,
IFN-g
Endotel
hipotalamus
NUKLEUS
PREOPTIK
SIRKULASI
Gambar 2. Patofisiologi demam secara umum.12
Pejamu immunocompromised
Yang termasuk pejamu immunocompromised ialah keadaan
defisiensi imun baik primer seperti pada severe combined
imunodeficiency (SCID), maupun sekunder pada berbagai
penyakit.4,15 Tabel 3 menjelaskan beberapa faktor predisposisi
keadaan immunocompromised.
Tabel 3. Faktor predisposisi keadaan immunocompromised.4
Faktor predisposisi
Efek terhadap sistem imun
Jenis infeksi yang
menyerang
Obat atau sinar X pada
terapi imunosupresi,
resipien allograft
(ginjal, sumsum
tulang, jantung), terapi
keganasan
Imunitas seluler dan
humoral menurun
Infeksi paru, infeksi
jamur, infeksi saluran
kencing yang sering
disertai sepsis
Virus (rubela, herpes,
virus Epstein-Barr,
virus hepatitis, HIV)
Imunosupresan
Replikasi virus dalam
sel-sel limfoid yang
mengakibatkan gangguan
fungsi sel-sel tersebut
Infeksi bakteri
sekunder (juga jamur
dan protozoa pada
AIDS)
Tumor
Replacement sel sistem
imun
Pneumonia, infeksi
saluran kencing,yang
sering disertai sepsis
Malnutrisi
Hipoplasi limfoid Limfosit
dalam sirkulasi menurun
Kemampuan fagositosis
menurun
Campak,
tuberkulosis, infeksi
saluran nafas dan
cerna
Rokok, inhalasi partikel
(silika, spora jamur)
Inflamasi paru, endapan
kompleks imun terhadap
spora jamur
Infeksi saluran nafas,
respons alergi.
Penyakit endokrin
kronik (diabetes)
Kemampuan fagositosis
menurun
Infeksi stafilokokus,
tuberkulosis, infeksi
saluran nafas yang
sering disertai sepsis
Defisiensi imun primer
Imunitas seluler dan
humoral menurun
Infeksi berbagai
bakteri,virus,parasit,
jamur, penyakit
keganasan
39
TINJAUAN PUSTAKA
Defisiensi imun didapat
Defisiensi komplemen didapat terjadi misalnya pada
sirosis hati dan malnutrisi kalori-protein (MKP), anemia
sel sabit, lupus eritematosus sistemik dan glomerulonefritis
kronik. Adanya defisiensi interferon dan lisosom ditemukan
pada MKP, sedangkan defisiensi sel NK sering akibat terapi
imunosupresi dan radiasi.9
Defisiensi sistem fagosit sering disertai dengan infeksi
berulang. Kerentanan terhadap infeksi piogenik berhubungan
langsung dengan penurunan jumlah netrofil. Netropenia
<500 /mm3 dapat menyebabkan infeksi yang mengancam
jiwa. Karena pada penderita netropenia terjadi penurunan
respons inflamasi, sering terjadi tanda-tanda infeksi yang
minimal.14,15 Namun demikian tidak semua penderita
netropenia memiliki risiko infeksi fatal yang sama. Beberapa
hal yang menentukan terjadinya risiko tersebut ialah derajat
netropenia, lamanya netropenia dan ada tidaknya kerusakan
lain pada komponen sistem imun. Sebagai contoh ialah
pasien yang mengalami netropenia setelah infeksi virus,
tidak sama risikonya untuk mengalami infeksi bakteri akut
dibandingkan dengan penderia netropenia pasca kemoterapi.
Penderita pasca kemoterapi mengalami kerusakan rintangan
pertahanan tubuh seperti mukositis oral dan gastrointestinal
yang memudahkan invasi, kolonisasi dan infeksi kuman
terlebih lagi jika terdapat juga penurunan fungsi dan jumlah
CD4 serta hipogamaglobulinemia.1,16,17
Gangguan sistem imun spesifik yang sering ditemui
pada kehamilan ialah defisiensi imun seluler. Gangguan ini
mungkin “diperlukan” untuk kelangsungan hidup janin, yang
merupakan allograft dengan antigen maternal. Keadaan itu
antara lain terjadi akibat peningkatan aktivitas sel Ts atau
akibat efek supresif humoral yang dihasilkan oleh trofoblas.9
Pada lansia kelenjar timus menjadi atrofi yang disertai
dengan penurunan jumlah dan fungsi sel T. Hal ini terutama
dicerminkan oleh ketidakmampuan sel T mensekresi dan
merespons IL-2. Selain itu terdapat penurunan produksi Th
dan prekusor sel T sitotoksik, serta perubahan distribusi sel T4
dan T8. Sel T pada pasien lansia juga hiporesponsif terhadap
stimulasi yang di mediasi oleh koreseptor tertentu, misalnya
oleh CD2 dan CD28. Terjadi pula peningkatan antigen
experienced memory sel T dan penurunan sel T-naive. Kelainan
sel T pada lansia ini diduga oleh berbagai sebab, salah satunya
ialah proses stres oksidatif. Pada pasien lansia sebenarnya
terjadi juga penurunan berbagai komponen sistem humoral,
yaitu penurunan sel B yang responsif antigen dan penurunan
sekresi IgM. Jumlah antibodi yang diproduksi tidak berubah
bahkan terdapat kenaikan kadar IgG dan IgA akibat reaksi
terhadap berbagai antigen intrinsik atau aktivasi poliklonal
sel B oleh endotoksin bakteri. Berbagai kelainan sistem imun
non spesifik juga terjadi seperti penurunan jumlah APC dan
klirens antigen oleh makrofag, serta lambatnya pengaktifan
sistem komplemen.9,16
Defisiensi imun spesifik didapat pada malnutrisi
40
Gangguan sistem imun spesifik yang
sering ditemui pada kehamilan ialah
defisiensi imun seluler. Gangguan
ini mungkin “diperlukan” untuk
kelangsungan hidup janin, yang
merupakan allograft dengan antigen
maternal. Keadaan itu antara lain
terjadi akibat peningkatan aktivitas sel
Ts atau akibat efek supresif humoral
yang dihasilkan oleh trofoblas.9
diakibatkan oleh adanya atrofi timus dan jaringan limfoid
sekunder, depresi respons sel T, dan pengurangan sekresi
sitokin.9
Tindakan medis seperti kateterisasi saluran kemih
menyebabkan gangguan sistem imun. Obat sitotoksik
dan aminoglikosida mengganggu kemotaksis netrofil.
Kloramfenikol mendepresi sumsum tulang dan menekan
respons antibodi, sedangkan rifampisin menekan imunitas
humoral dan seluler. Steroid dosis tinggi menekan fungsi sel T
dan menghambat reaksi inflamasi. Jumlah netrofil diturunkan
oleh kemoterapi, analgesik dan antihistamin, antiansietas,
antikonvulsi dan antibiotika tertentu. Terapi radiasi menekan
aktivitas sel Ts secara selektif. Uremia pada penyakit ginjal
kronik menekan sistem imun seluler dan humoral.9,17
Manifestasi klinis infeksi bakteri pada keadaan
immunocompromised
Pada keadaan normal suatu infeksi bakteri akut ditandai
oleh adanya demam, peningkatan jumlah lekosit, shift to the
left pada hitung jenis lekosit, dan berbagai penanda inflamasi
akut seperti peningkatan laju endap darah (LED) dan CRP,
serta kelainan pemeriksaan penunjang misalnya infiltrat
pneumonia pada foto toraks.11
Demam pada pejamu immunocompromised didefinisikan
sebagai peningkatan suhu aksiler diatas 38,30C pada sekali
pengukuran atau diatas 380C pada observasi selama 1 jam
atau lebih. Ditemukan pola diurnal dengan puncak sekitar
jam 4 sore dan terendah pada pagi hari.13,18 Infeksi pada pasien
lansia sering tanpa demam yang bermakna. Beberapa sarjana
menyatakan bahwa pada lansia, peningkatan suhu aksiler
tubuh sebesar 1,10C atau lebih sudah merupakan respons
demam, dan jika suhu tubuh mencapai >38,30C sudah
merupakan infeksi yang mengancam jiwa. Pada keadaan ini
penderita sebaiknya dirawat di rumah sakit. Penderita febril
neutropenia sering mengalami demam tinggi tanpa diketahui
dengan jelas penyebabnya meskipun jumlah netrofilnya
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
TINJAUAN PUSTAKA
berkurang. Perlu diingat bahwa penderita yang tidak demam
bukan berarti tanpa infeksi.1,12,16
Keadaan immunocompromised dengan defisiensi imun
sering dengan manifestasi klinis yang tidak jelas. Sebagai
contoh 20-40 % penderia lansia tidak mengalami peningkatan
jumlah lekosit meskipun mengalami infeksi berat.1,16 Infiltrat
paru pada pneumonia, yang merupakan kumpulan netrofil
dan debris pada stadium hepatisasi, sering tidak tampak jelas
pada penderita immunocompromised.18 Maldistribusi sitokin
proinflamasi juga berperan, seperti misalnya terlihat pada
manifestasi kebingungan (confusion) yang dialami lansia
akibat penumpukan sitokin proinflamasi yang sebenarnya
ditujukan ke pusat termostat tubuh (hipotalamus), pada
pusat kognitif dan kesadaran.16,17
Para pakar memperkirakan bahwa gangguan fungsi
netrofil, sistem kemotaksis, gangguan produksi dan reseptor
sitokin proinflamasi merupakan faktor utama kelainan sistem
imun pada keadaan immunocompromised.17,18
Anamnesis yang baik diperlukan untuk mengkaji secara
komprehensif keadaan immunocompromised. Hal itu meliputi
berapa lama keadaan immunocompromised telah dialami,
riwayat infeksi terdahulu, serta obat yang pernah dan sedang
dipakai, terutama kemoterapi, imunosupresan (untuk
memperkirakan nadir granulosit) dan antibiotika. Pada
penderita netropenia dengan riwayat penggunaan antibiotika
profilaksis yang bersifat anti kuman gram negatif, maka infeksi
yang terjadi diduga berhubungan dengan bakteriemia gram
positif, khususnya streptokokus. Nyeri organ tanpa tandatanda lain dapat merupakan penentu lokasi infeksi. Penderita
mungkin dapat mengidentifikasi lesi kulit yang baru sebagai
tanda infeksi. Manifestasi saluran cerna sering didapatkan
pada penderita kanker yang mengalami infeksi akut atau
sepsis. Gejala pada sinus, terutama pada pasien netropenia
harus diperhatikan, demikian juga dengan kemungkinan
pneumonia.17,18
Pemeriksaan fisik ditujukan untuk mencari fokus infeksi.
Pemeriksaan rongga mulut dan THT, seperti melihat adanya
karies gigi, ginggivitis serta lesi ulseratif mukosa rongga
mulut harus dilakukan. Sekret nasal yang tidak gatal, adanya
daerah mukosa yang pucat dan lokus hiperestesia di mukosa
nasal, dapat merupakan tanda sinusitis. Pemeriksaan kulit
dapat merupakan tanda awal dan penting pada penderita
immunocompromised dengan demam. Ektima gangrenosum
yang dapat dijumpai pada aksila atau perineum mungkin
disebabkan infeksi pseudomonas atau sepsis oleh berbagai
bakteri gram negatif. Colok dubur dan pemeriksaan genitalia
juga sangat diperlukan. Gangguan struktur barrier tubuh akibat
tindakan medis seperti sistitis dan ureteritis karena pemasangan
kateter Fowley serta tromboflebitis akibat pemasangan infus,
merupakan fokus infeksi yang sering dilupakan.17,18 Anamnesis
dan pemeriksaan fisik pada pejamu immunocompromised
dijelaskan pada tabel 4 dan 5 berikut ini.
Tabel 4. Anamnesis pada pejamu immunocompromised.18
Immunocompromised state
Duration
Past infections
Current therapies
Past therapies
Antibiotic use
Transfusion
Traditional symptoms
Cough
Shortness of breath
Dysuria
Sore throat
Nausea, vomiting, diarrhea
Sinus symptoms
Fever
Duration
Degree
Description
Pain at any site
Visual changes or Headaches
New skin lesions
Nosocomial exposure
Invasive procedures or Indwelling
devices
Perirectal pain/Pain with defecation
Tabel 5. Pemeriksaan fisik pada keadaan immunocompromised.18
Area
Finding
Pathogens
Skin
Widespread papular or
nodular lesions
Eschar or necrosis with
surrounding erythema-ecthyma gangrenosum, any
inflammation signs
Dermatomal blistering lesions
Catheter site inflammation
or pain
Disseminated fungal infections
Black oral or nasal eschars
White oral pseudomembranes
Hyperemis, debris and pus on
pharynxs and tonsil
Enlargement, tender, with
signs of inflammation or
skin lession and adhesions.
Asymetrical chest expansion
and stem fremitus, dullness,
any unusual breath sounds,
crackles, wheezing
Mucormycosis
Candida albicans
Streptococcus β-hemolyticus
Perirectal tenderness or
fluctuance
Polymicrobial
Head
ENT
Lymph
nodes
Thorax
Para pakar memperkirakan bahwa
gangguan fungsi netrofil, sistem
kemotaksis, gangguan produksi dan
reseptor sitokin proinflamasi merupakan
faktor utama kelainan sistem imun pada
keadaan immunocompromised.17,18
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
Change in status or level of functioning
Abdomen
Gram-negative bacteremias
Herpes zoster infection
Gram-positive infection
Mycobacterium tuberculosis,
staphylococus, streptococcus
Mycobacterium
tuberculosis, viusesl,
klebsiella, pseudomonas,
staphylococcus,
pneumococcus, anaerobic
organisms.
Pemeriksaan penunjang pada keadaan immunocompromised
harus berdasarkan kecurigaan yang tinggi akan adanya fokus
41
TINJAUAN PUSTAKA
infeksi berdasarkan data dari anamnesis dan pemeriksaan
fisik. Setiap lokasi yang dicurigai sebagai fokus infeksi
sebaiknya diperiksa dengan alat pencitraan yang sesuai atau
dilakukan kultur sesegera mungkin.
Jika lokalisasi gejala tidak dapat diketahui, workup diagnosis minimal mencakup urinalisis, foto polos
dada (toraks), dan kultur darah serta urin.1,13,15 Beberapa
penulis menganjurkan foto sinus pada penderita keganasan
yang mengalami netropenia. Pemeriksaan darah lengkap
dibutuhkan untuk melihat derajat netropenia selain sebagai
data dasar untuk melakukan terapi. Pemeriksaan fungsi ginjal
dan fungsi hati juga menentukan derajat penyakit dan sebagai
parameter untuk memulai dan memantau terapi.13,15,18
Kultur darah dilakukan sebelum pemberian antibiotika.
Kultur multipel dari berbagai lokasi (minimal dua) sangat
ideal apabila dilakukan segera setelah demam terjadi. Jika
sebelumnya penderita telah menggunakan antibiotika,
dibutuhkan 4 kultur spesimen. Kerancuan antara infeksi dan
kolonisasi pada kultur urin kateter, diatasi dengan intepretasi
kultur berdasarkan jumlah koloni kuman menurut Marsh,
serta minimal 1 peripheral culture.17,18 Pada penderita non
immunocompromised kultur positif stafilokokus epidermidis
adalah kontaminan, tetapi pada penderita dengan keadaan
immunocompromised hal ini mungkin menyatakan infeksi.
Jika isolat spesimen tumbuh pada lebih dari 1 kultur, maka
diagnosis infeksi sangat kuat.8,18
Biopsi, terutama melalui bronkoskopi dapat menguatkan
diagnosis dan menentukan adanya infeksi yang tidak terbukti
dengan kultur spesimen. Foto toraks tanpa infiltrat khas atau
dengan gambaran atipikal didapatkan pada 25% pneumonia
yang immunocompromised, tetapi hal ini hendaknya tidak
merubah manajemen awal pasien.17,18
CT-scan toraks dapat menjelaskan temuan foto toraks.
CT-scan dan ultrasonografi abdomen dapat menentukan
lokasi infeksi seperti misalnya pada abses hati. Penjelasan
mengenai pemeriksaan penunjang dasar pada keadaan
immunocompromised dapat dilihat pada tabel 6.
Tabel 6. Pemeriksaan penunjang dasar pada penderita immunocompromised.18
Test
Blood cultures
Urinalysis and urine culture
Complete blood count
Chest radiograph
Beberapa penulis
menganjurkan foto sinus
pada penderita keganasan
yang mengalami netropenia.
Pemeriksaan darah
lengkap dibutuhkan untuk
melihat derajat netropenia
selain sebagai data dasar
untuk melakukan terapi.
Pemeriksaan fungsi ginjal dan
fungsi hati juga menentukan
derajat penyakit dan sebagai
parameter untuk memulai dan
memantau terapi.13,15,18
Comment
Always obtain
Sinus films
Consider routinely, especially in neutropenic
patients
Head CT/lumbar puncture
Low threshold in any immunocompromsied
patients with even mild CNS symptoms
Chest CT
May allow clarification of CXR findings in
patients who do not responsd to initial antibiotic
treatment
Biopsy
Aggressive use to define microbe
42
Terapi penderita dengan keadaan immunocompromised
Terapi terhadap infeksi pada penderita immunocompromised
ditentukan oleh berbagai hal antara lain: jenis defek pada
komponen sistem imun, derajat dan lama terjadinya defek,
gejala yang dijumpai, pola kuman dan resistensinya, faktor
lingkungan yang mempengaruhi flora nosokomial, dan
keadaan ekonomi pasien. Dianjurkan terapi empiris dengan
antibiotika berspektrum lebar, baik monoterapi maupun
kombinasi.1,18 Sefalosporin generasi ketiga atau karbapenem
dapat diberikan dengan mengingat bahwa coverage antibiotika
tersebut terhadap kuman gram positif adalah suboptimal
serta kurang memiliki efek antipseudomonas. Kombinasi
aminoglikosida dan penisilin antipseudomonas (tikarsilin,
karbenisilin) atau aminoglikosida dan sefalosporin generasi
ketiga merupakan pilihan.1,17 Penambahan antianaerob
(klindamisin atau metronidasol) dilakukan jika terdapat
penyakit perirektal, gingivitis nekrotikans atau infeksi
intraabdominal. Vankomisin diberikan pada penderita dengan
infeksi akibat tindakan medis dan jika dicurigai adanya
infeksi stafilokokus resisten metisilin (MRSA). Jika demam
terus berlangsung lebih dari 1 minggu perlu dipertimbangkan
pemberian antijamur sistemik. Jika terdapat herpes maka dapat
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
TINJAUAN PUSTAKA
ditambahkan antivirus seperti asiklovir.1,18 Penderita dengan
imunosupresi yang lama dapat mengalami episode demam
multipel atau demam persisten meskipun mendapatkan terapi
empiris. Keadaan ini memerlukan terapi antibiotika yang lama
dan modifikasi regimen yang sering, serta pertimbangan untuk
perawatan di ruang intensif yang steril.17,18
Penderita dengan imunosupresi
yang lama dapat mengalami episode
demam multipel atau demam persisten
meskipun mendapatkan terapi
empiris. Keadaan ini memerlukan
terapi antibiotika yang lama dan
modifikasi regimen yang sering, serta
pertimbangan untuk perawatan di
ruang intensif yang steril.17,18
Ringkasan
Kondisi immunocompromised ialah keadaan penurunan
kualitas maupun kuantitas komponen sistem imun tubuh, baik
primer seperti pada penyakit kongenital, maupun sekunder
akibat penyakit, tindakan medis atau keadaan fisiologis
tertentu. Penderita immunocompromised jauh lebih rentan
terinfeksi khususnya infeksi bakteri, dengan manifestasi
klinis yang tidak khas. Sistem imun non spesifik terdiri dari
komponen fisikokimiawi, sistem komplemen, sel lekosit
PMN, makrofag, sel APC, sel K dan NK. Sistem imun spesifik
dilakukan oleh limfosit B dan limfosit T. Reaksi fase akut pada
infeksi bakteri berupa pelepasan berbagai sitokin, aktivasi
sistem komplemen, degranulasi sel mast dan pengerahan sel
fagosit ke lokasi infeksi. Imunitas spesifik terhadap bakteri
intraseluler terutama dilakukan oleh limfosit T, sementara
untuk bakteri ekstraseluler oleh limfosit B. Gangguan pada
fungsi netrofil, sistem kemotaksis, produksi dan reseptor
sitokin proinflamasi adalah mekanisme patogenesis utama
keadaan immunocompromised. Patogenisitas suatu bakteri
ditentukan oleh dinding sel, kapsul, toksin yang dihasilkan,
dan adhesin. Infeksi bakteri intraseluler cenderung kronis dan
manifestasi klinisnya tergantung sistem imun tubuh sedangkan
infeksi bakteri eksraseluler cenderung akut dan gambaran
kliniknya ditentukan oleh patogenisitas bakteri. Anamnesis
untuk menentukan dan menjelaskan faktor predisposis
keadaan immunocompromised, serta pemeriksaan fisik untuk
mencari fokus infeksi secara teliti, perlu dilakukan. Ketepatan
dalam pemeriksaan penunjang serta dilakukannya kultur
kuman adalah keharusan. Penggunaan antibiotika empiris
berdasarkan analisa klinis maupun pola kuman harus segera
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
dilakukan sebelum melakukan pembiakan kuman. Kombinasi
sefalosporin generasi ketiga atau penisilin antipseudomonas
dengan aminoglikosida merupakan obat terpilih.
Daftar Pustaka:
1. Pizo PA. Fever in immunocompromised patients. N Eng J Med 1999;
341(12):893-9
2. Weerasinghel A. Investigating an immunocompromised child. Sri
Lanka J Child Health 2000; 29:116-9
3. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. First of two parts. N Eng J
Med 2000; 343(1):37-49
4. Baratawijaya KG. Sistem imun tubuh. In : Baratawijaya KG. Imunologi
Dasar, 4th ed. Jakarta : Balai Penerbit FKUI; 2000.p.3-20.
5. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. Second of two parts. N Eng
J Med 2000;343(2); 108-17.
6. Kaufmann SE. Immunity to intracellular bacteria. In: Paul WE, editor
Fundamental Immunology. 4th ed. Chapt 38 CD-ROM. New York:
2002. Lippincott, Williams & Wilkins.
7. Nahm MH, Apicella MA, Briles DE. Immunity to extracellular bacteria.
In: Paul WE, editor. Fundamental Immunology. 4th ed. Chapt 39. CDROM. Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins; 2002
8. Wilson JW, Schurr MJ, LeBlanc CL, et.al. Mechanisms of bacterial
pathogenicity. Postgrad Med J 2002; 78:216-24
9. Baratawijaya KG. Imunologi Infeksi. In: Baratawijaya KG. Imunologi
Dasar, 4th ed. Jakarta : Balai Penerbit FKUI; 2000.p.139-51
10. Peschel A. Virulence factors and their importance in pathology.
The 14th Cellular and Molecular Microbiology Course. University of
Tübingen Germany, 2005
11. Calle DJ. Bioloy of infectious disease. In: Beers MH, Berkow R, editors.
Merck Manual of Diagnosis and Treatment, 17th edition. Chapt 150.
CD-ROM. New York: Merck Publisher Division;1999
12. Nainggolan L, Widodo D. Demam : patofisiologi dan penatalaksanaan.
In: Widodo D, Pohan HT, editors. Bunga Rampai Penyakit Infeksi.
Jakarta: Divisi Penyakit Tropik dan Infeksi Departemen Ilmu Penyakit
Dalam FK UI; 2004
13. Bedsine RW. Infection in the immunocompromised host. In: Beers
MH, Berkow R, editors. Merck Manual of Diagnosis and Treatment,
17th edition, Chapt 151. CD-ROM. New York: Merck Publisher
Division;1999
14. Mackowiack PA. Concepts of fever. Arch Intern Med 1998;158;1870-81
15. Bentley DW, Bradley S, High K. Practice guideline for evaluation of
fever and infection in long-term facilities. Clin Infect Dis 2000;
31:640-53
16. Stiehm RW. Aging and the immune system. In: Beers MH, Berkow R,
editors. Merck Manual of Geriatrics, 2nd edition, Chapt 31. CD-ROM.
New York: Merck Publisher Division; 2000
17. Donowitz GR, Maki DG, Crnich CJ, et.al. Infections in the neutropenic
patient–new views of an old problem. Hematol 2001; 1: 113-23
18. Mendelson M. Fever in the immunocompromised host. Emg Med Clin
N Am 1998; 16(4):761-76
43
TINJAUAN PUSTAKA
Sindrom Guillain-Barre:
Kajian Pustaka
Rizaldy Pinzon
SMF Saraf RSUD Dr M Haulussy, Ambon
Abstrak. Sindrom Guillain-Barre (SGB) adalah salah satu kelainan poliradikulopati
menyangkut demielinasi inflamasi bisa akut maupun subakut yang mengarah pada
paralisis ascenden dan ditandai oleh kelemahan, parestesia, dan hiporefleksia.
Kegagalan respirasi bisa terjadi pada beberapa kasus. Sampai saat ini, SGB dipercaya
sebagai respon autoimun yang dipicu oleh kondisi medis tertentu. Diagnosis ditetapkan
berdasarkan gambaran klinik, dan ditunjang oleh beberapa pemeriksaan tambahan.
Tujuan terapi SGB adalah mengurangi kesakitan dan mencegah komplikasi. Terapi IVIG
digunakan dalam beberapa penelitian terdahulu untuk memperbaiki gejala SGB.
Kata kunci: Sindrom Guillain-Barre, mekanisme, pengobatan, prognosis
Pendahuluan
indroma Guillain-Barre (SGB), atau Acute Inflammatory
Demyelinating Plyradiculoneuropathy (AIDP), secara
khas digambarkan dengan kelemahan motorik yang
progresif dan arefleksia. Secara patologi SGB memiliki 2
pola gambaran patologi, yaitu: bentuk demielinisasi dan
aksonopati. Demielinisasi segmental pada SGB dihubungkan
dengan adanya infiltrasi sel-sel inflamasi.1
Kajian yang dilakukan oleh Winer (2001),2 Spies serta
Sheikh (2001)3 menunjukkan bahwa SGB memiliki 5
varian klinik: (1) AIDP (Acute Inflammatory Demiyelinating
Polyneuropathy); merupakan bentuk varian SGB yang paling
banyak (mencapai 90% kasus), (2) AMAN (Acute Motor
Axonal Neuropathy), (3) Sindroma Miller Fisher (Ataksia,
Arefleksia, Oftalmoplegia) pada 5% kasus, (4) orafaringeal
varian, dan (5) varian sensoris ataksia.
Mekanisme imun seluler dan humoral tampak ikut
berperan, lesi inflamasi awal akan menyebabkan infiltrasi
limfosit dan makrofag pada komponen mielin.4 Pada
S
44
gambaran dengan mikroskop elektron tampak bahwa
makrofag merusak selubung mielin. Faktor imun humoral
seperti antibodi, antimielin dan komplemen ikut berperan
dalam proses opsonisasi makrofag pada sel Schwann. Proses
ini dapat diamati baik pada radiks saraf, saraf tepi, dan saraf
kranialis.4 Sitokin ikut pula berperan, hal ini ditunjukkan
dengan korelasi klinik Tumor Necrotic Factor (TNF) dengan
beratnya kelainan elektrofisiologik. Respon imun pada
SGB dipercaya langsung menyerang komponen glikolipid
dari aksolemma dan selubung mielin. Antibodi pada saraf
perifer akan mengaktivasi sistem komplemen dan makrofag,
sehingga akan muncul sitotoksisitas seluler yang tergantung
pada antibodi terhadap komponen mielin dan aksolemma.5
Kerusakan seluung mielin akan menyebabkan demielinisasi
segmental, yang menyebabkan menurunnya kecepatan
hantar saraf dan conduction block.4 SGB tipe aksonal disebut
pula sebagai Acute Motor Aaxonal Neuropathy (AMAN),
yang terutama ditandai oleh kerusakan aksonal yang nyata,
dan ditunjukkan dengan Compound Muscle Action Potential
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
TINJAUAN PUSTAKA
(CMAP) distal yang rendah (Tabel 3)6
Kejadian SGB sering didahului oleh hal-hal berikut: (1)
infeksi tractus respiratorius atau tractus gastrointestinal (pada
2/3 kasus), (2) vaksinasi, (3) malignancy, (4) obat-obatan, dan
(5) kehamilan.7 Mekanisme yang mendasari munculnya SGB
adalah respon abnormal sel T akibat infeksi. Sel T CD4 helper
berperan banyak, bersama dengan antigen GM1 gangliosida.1
Telaah pustaka ini secara kualitatif akan membahas berbagai
aspek klinis dan penatalaksanaan SGB.
Ilustrasi Kasus
Seorang laki-laki, 31 tahun, dengan kelemahan pada
anggota gerak bawah (kelemahan dirasakan sebagai kesulitan
memakai sandal dan sering tersandung apabila berjalan)
sejak 10 hari yang lalu. Kelemahan disertai rasa kesemutan
dan rasa baal pada ujung-ujung jari kaki. Rasa baal yang
dikeluhkan, yaitu kurang merasa bila jari-jari tangan dan
kaki disentuh. Kelemahan tidak disertai oleh gangguan
buang air besar dan buang air kecil. Keluhan tidak disertai
oleh demam, nyeri kepala, muntah, dan nyeri pada punggung
bawah. Kelemahan pada anggota gerak bawah dirasakan
semakin memberat dalam 3 hari (ketidakmampuan memakai
sandal, kesulitan dalam berjalan, berjalan harus dipapah, dan
ketidakmampuan bangkit dari tempat duduk sendiri). Keluhan
disertai kelemahan pada anggota gerak atas (kesulitan dalam
mengancingkan baju, memegang sendok, dan mengangkat
gelas). Empat hari kemudian keluhan kelemahan anggota
gerak dirasakan semakin memberat (ketidakmampuan
mengangkat tungkai dalam posisi berbaring, ketidakmampuan
mengangkat lengan dengan sempurna, dan makan sendiri
dengan sendok). Penderita mengalami kesulitan dalam
menelan (sering tersedak pada saat minum), bersuara
sengau, wajah perot dan ketidakmampuan menutup mata
secara sempurna pada sisi wajah sebelah kanan. Keluhan
tidak disertai oleh demam, dan kesulitan bernafas. Keluhan
didahului oleh riwayat faringitis satu minggu sebelumnya.
Pembahasan
Karakteristik Epidemiologi
Guillain-Barré Syndrome merupakan penyakit neurologi
yang cukup jarang, angka insidensi GBS dari 2 penelitian
epidemiologi terdahulu8,9 dapat dilihat pada tabel berikut ini:
Tabel 1. Angka insidensi GBS dari penelitian terdahulu
Peneliti
(tahun)
Ress, dkk
(1998)
Casmiro, dkk
(1998)
Tempat
Metode dan subjek
Angka Insidensi
(per 100.000)
95% CI
Inggris
Prospektif studi 1 tahun, 79
pasien didiagnosa GBS
1,2
0,9 – 1,4
Italia
Prospektif studi 2 tahun, 87
kasus GBS
1,11
0,89 – 1,36
Penelitian yang dilakukan oleh Ress, dkk(1998)8
menunjukkan bahwa rasio laki-laki dan perempuan adalah
0.8/1. Rata-rata umur (SD) adalah 47.7 tahun (19.5) dan
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
Mekanisme yang mendasari munculnya
SGB adalah respon abnormal sel
T akibat infeksi. Sel T CD4 helper
berperan banyak, bersama dengan
antigen GM1 gangliosida.1
berkisar antara 5 sampai 85 tahun. Sementara penelitian
Casmiro, dkk (1998)9 menunjukkan bahwa puncak insidensi
adalah pada usia 60-69 tahun dengan angka insidensi 2,34/
100.000 penduduk.
Karakteristik Klinik
Kelemahan motorik merupakan gambaran utama SGB.
Kelemahan motorik memiliki pola yang khas, mulai dari
anggota gerak bawah dan secara ascenden mempengaruhi pula
anggota gerak atas (ascending paralysis). Progresivitas penyakit
dapat berlangsung dalam beberapa jam, hari, atau minggu.
Kelemahan yang terjadi bersifat simetris.1 Keterlibatan saraf
kranial didapatkan pada 45%-75% kasus. Urutan saraf
kranial yang sering terlibat adalah sebagai berikut: (1) nervus
fascialis, (2) paresis bulbar, (3) otot-otot mastikasi, dan (4)
okular. Berbeda dengan kejadian pada ekstremitas, pola
penyakit pada saraf kranial sering memberi gambaran yang
asimetris.7,10
Penegakan diagnosa SGB, yaitu secara klinis, berbagai
pemeriksaan penunjang lain (LP, seroimunologi, dan
neurofisiologi) yang dapat membantu dalam penegakan
diagnosa.1 Kriteria klinik yang dipakai secara luas dalam
diagnosa SGB adalah kriteria Asbury,11 yaitu sebagai berikut:
Tabel 2. Kriteria diagnosa klinik GBS menurut Asbury
Kriteria diagnosis
Kriteria yang harus ada
- Kelemahan progresif lebih dari 1 anggota gerak
- Hiporefleksia atau arefleksia
Menunjang diagnosa
- Progresivitas sampai 4 minggu
- Relatif simetris
- Gangguan sensoris ringan
- Keterlibatan saraf kranial (paling sering N VII)
- Perbaikan dalam 4 minggu
- Disfungsi autonom ringan
- Tanpa demam
- Protein LCS meningkat setelah 1 minggu
- Leukosit LCS <10/mm3
- Pelambatan hantar saraf
Meragukan diagnosa
- Asiemtris
- Disfungsi BAB dan BAK
- Leukosit LCS >50/mm3
- Gangguan sensoris berbatas nyata
Mengeksklusikan diagnosa
- Gangguan sensoris saja
- Terdiagnosa sebagai polineuropati lain
45
TINJAUAN PUSTAKA
Tabel 3. Hughes functional scale for SGB6
Hughes Functional
Grading Scale
Keterangan
Grade 1
Gejala dan tanda minimal; pasien dapat berlari
Grade 2
Dapat berjalan 5 meter tanpa bantuan
Grade 3
Dapat berjalan 5 meter dengan alat bantu
Grade 4
Duduk atau berbaring
Grade 5
Perlu ventilasi
Gambaran LP pada SGB menunjukkan proses demielinisasi
(peningkatan protein) tanpa tanda-tanda infeksi (tanpa
pleositosis). Gambaran LCS dapat normal pada 48 jam
pertama, peningkatan protein akan mulai pada minggu
pertama, sebagian besar pasien menunjukkan leukosit yang
kurang dari 10 per cc.1 Gambaran LP dari berbagai penelitian
terdahulu10,12 dapat dilihat pada tabel berikut ini:
Tabel 4. Gambaran LCS pasien SGB10,12
Peneliti
(tahun)
Lyu, dkk
(1997)
Tempat
Subjek
Disosiasi sitoalbumin
Jumlah
(%)
Taiwan
135 dari 167 pasien
dilakukan LP
- Positif pada minggu I
- Positif setelah minggu I
52%
78%
49 kasus SGB
- Positif pada minggu I
- Positif setelah minggu I
79%
97%
Yuan dan
Taiwan
Tsou (2002)
Pada minggu pertama dari onset SGB, studi elektrodiagnosis menunjukkan respon F yang absen atau diperpanjang (88%), distal latensi diperpanjang (75%), blok
konduksi (58%), penurunan conduction velocity (50%). Pada
minggu kedua, didapatkan penurunan Compound Muscle
Action Potential (CMAP) 100%, dan perpanjangan latensi
distal (92%)1
Diagnosa banding SGB yang harus pula diperhatikan
adalah botulisme, yang ditunjukkan dengan kelemahan
yang berat, keterlibatan otot ekstraokular, dan konstipasi
(perjalanan penyakit cepat). Penyebab lain yang harus pula
diperhatikan adalah keracunan logam berat dan obat dan
keracunan organophosphate.1
Terapi
Penatalaksanaan umum Sindrom Guillain-Barre meliputi
terapi fisik yang agresif dan rehabilitasi jangka panjang, dan
pencegahan komplikasi akibat immobilisasi.13 Pilihan terapi
farmakologi yang direkomendasikan13 adalah sebagai berikut:
Diagnosa banding SGB yang harus
pula diperhatikan adalah botulisme,
yang ditunjukkan dengan kelemahan
yang berat, keterlibatan otot
ekstraokular, dan konstipasi (perjalanan
penyakit cepat). Penyebab lain
yang harus pula diperhatikan adalah
keracunan logam berat dan obat dan
keracunan organophosphate.1
exchange.3 Kajian yang dilakukan oleh Bril, dkk (1999)14
menunjukkan bahwa penggunaan terapi Ig pada pasien
SGB sama efektifnya dengan plasmaparesis, apabila terapi
diberikan dalam 2 minggu pasca onset penyakit.15 Persatuan
dokter spesialis saraf di Inggris.
Kajian yang dilakukan oleh Abe, (1996)16 terhadap
penggunaan Human Immunoglobulin menunjukkan bahwa
sampai saat ini mekanisme aksi Human Immunoglobulin
masih belum jelas benar. Kemungkinan mekanisme aksi
Human Immunoglobulin adalah: (1) blokade Fc-reseptor pada
monosit/makrofag dan neutrofil, (2) supresi produksi sitokin,
dan (3) netralisasi sitokin. Mekanisme aksi yang lain meliputi
penghambatan aktivitas komplemen, dan menekan fungsi sel
T dan sel B.17 Penggunaan steroid masih kontroversial. Kajian
yang dilakukan oleh Wijdicks, (2000)13 tidak menganjurkan
pemberian terapi steroid. Penelitian oleh Ress dkk, (1998)8
menunjukkan bahwa steroid hanya digunakan pada 4% kasus
saja, namun penelitian Lyu dkk, (1997)12 menunjukkan
bahwa steroid digunakan pada 59% kasus.
Prognosis
Kajian yang dilakukan oleh Berger dan Pulley, (2000)5
memperlihatkan bahwa prognosis SGB tergantung pada
progresivitas penyakit, derajat degenerasi aksonal, dan umur
pasien. Kajian yang dilakukan Seneviratne, (2000)18 serta
Spies dan Sheikh, (2001)3 terhadap berbagai penelitian
terdahulu menghasilkan beberapa faktor prediktor prognosis
SGB.
Tabel 6. Faktor prediktor prognosis SGB yang buruk
Tabel 5. Pilihan terapi medikametosa SGB13
Terapi
Faktor prediktor
Dosis
Keterangan
Plasma exchange
Setiap hari selama 5 hari pertukaran 1.000 ml setiap
kalinya untuk jumlah total 250 ml/kg
1. Prediktor klinik
Usia tua, didahului oleh infeksi gastrointestinal,
tergantung pada ventilator, progresivitas yang cepat,
defisit motorik berat
IVIG
0,4 mg/kg untuk 5 hari berurutan
2. Etiologi
CMV dan Campylobacter jejuni
3. Marker biokimiawi
Antibodi anti GM1
4. Neurofisiologi
Derajat degenerasi aksonal dan CMAP rendah yang
persisten
Penggunaan terapi imunoglobulin (Ig) relatif lebih
sederhana dan lebih mudah dibandingkan dengan plasma
46
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
TINJAUAN PUSTAKA
Faktor prediktor prognosis yang buruk dalam penelitian
Lyu dkk, (1997)12 adalah : (1) usia > 40 tahun, (2)
amplitudo CMAP yang rendah, dan (3) perlunya ventilasi
mekanik. Sebuah penelitian prospektif lain dengan waktu
follow-up 1 tahun terhadap 79 pasien SGB dilakukan oleh
Ress dkk, (1998)8 memperlihatkan bahwa usia tua (>=60
tahun) merupakan faktor prediktor prognosis yang buruk
untuk tidak tercapainya pemulihan sempurna (p=0.05; odds
ratio 0.35; 95% CI 0.12-1.00). Penelitian lain oleh Kuwabara
dkk, (2001)6 menunjukkan bahwa refleks tendo yang positif
merupakan salah satu prediktor tercapainya pemulihan SGB
yang cepat (skala Hughes meningkat 2 skor dalam waktu 14
hari) (44% : 9%, p=0,01).
Penggunaan terapi imunoglobulin
(Ig) relatif lebih sederhana dan
lebih mudah dibandingkan
dengan plasma exchange.3
Kajian yang dilakukan oleh Bril,
dkk (1999)14 menunjukkan bahwa
penggunaan terapi Ig pada
pasien SGB sama efektifnya
dengan plasmaparesis, apabila
terapi diberikan dalam 2 minggu
pasca onset penyakit.15
Kesimpulan
Sindroma Guillain-Barre (SGB) secara khas digambarkan
dengan kelemahan motorik yang progresif dan arefleksia.
Mekanime autoimun dipercaya bertanggung jawab pada
sindrome ini. Terapi meliputi farmakoterapi dan terapi fisik,
prognosis SGB tergantung pada progresivitas penyakit, derajat
degenerasi aksonal, dan umur pasien.
Daftar Pustaka
11. Mack KJ. Guillain-Barre syndrome in childhood. eMedicine Journal
2001, 2(11)
12. Winer JB. Guillain Barré syndrome. J Clin Mol Pathol; 2001; 54:381–5
13. Spies JM, Sheikh K. Management of Guillain-Barre syndrome. Expert
Rev Neurotherapeutics 2001; 1(1):119-29
14. Sater RA. Acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy.
eMedicine Journal 2001, 2(11)
15. Berger AR, Pulley M. Current concepts in the diagnosis and treatment
of peripheral neuropathies. Jacksonville Medical Park Online 2000,
August
16. Kuwabara S, Mori M, Ogawara K. Indicators of rapid clinical recovery
in Guillain-Barré syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;
70:560–2
17. Fanion D, Joyce DM. Guillain Barre syndrome. eMedicine Journal
2001, 2(12)
18. Rees JH, Thompson RD, Smeeton NC. Epidemiological study
of Guillain-Barré syndrome in south east England. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1998; 64:74–7
19. Casmiro M, Guarino M, Alessandro RD. Guillain-Barré syndrome
variants in emilia-romagna, Italy, 1992–3: Incidence, clinical
features, and prognosis, Emilia-Romagna study group on clinical
and epidemiological problems in neurology. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1998; 65:218–24
10. Yuan CL, Tsou HK. Guillain-Barré syndrome: A retrospective, hospitalbased study. Chinese Medical Journal (Taipei) 2002; 65:540-7
11. Aminoff MJ, Greenerg DA, Simon RP. Clinical neurology. 3rd edition.
Lange Medical Publishing, 1996
12. Lyu RK, Tang LM, Cheng SY. Guillain-Barré syndrome in Taiwan: a
clinical study of 167 patients. J Neurol NeurosurPsychiatr 1997;
63:494–500
Tabel 7. Prognosis SGB dari berbagai penelitian terdahulu6,8,12
Peneliti
(tahun)
Tempat Metode dan subjek
Lyu, dkk
(1997)
Taiwan
Ress, dkk
(1999)
Inggris Prospektif 1 tahun;
79 pasien SGB
Kuwabara,
dkk (2001)
Prospektif (median
follow-up 12,8
bulan); 145/167
follow-up lengkap
Jepang Prospektif 6 bulan;
80 pasien SGB
Gambaran prognosis
Jumlah (%)
- Pulih hampir sempurna
- Independen
127 (87%)
18 (13%)
Pulih hampir sempurna
Tidak sempurna
- Tidak dapat lari
- Berjalan dengan bantuan
- Tidak dapat bangun
- Meninggal dunia
49 (62%)
30 (38%)
14 (18%)
7 (9%)
3 (4%)
6 (8%)
- Pulih cepat (2 minggu)
- Pulih dalam 6 bulan
- Tidak dapat berjalan
sendiri setelah 6 bulan
9 (11%)
65 (81%)
6 (8%)
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
13. Wijdicks EFM. Guillain Barre syndrome. Snow Tiger Medical System
Inc, Mayo Foundation for Medical Education and Research, 2000
14. Bril V, Allenby K, Madroni G. IGIV in neurology: evidence and
recommendations. Can J Neurol Sci 1999; 26:139-52
15. Barnes P, Hughes RAC, Morris RW, et al. Association of British
Neurologists guidelines for the use of intravenous immunoglobulin
in neurological diseases, 2002
16. Abe Y. Therapeutic application of intravenous human natural
immunoglobulin preparation. Frontiers in Bioscience 1996; 1:26-33
17. Kazatchkine MD, Kaveri SV. Imunomodulation of autoimmune and
inflammatory diseases with intravenous immune globulin. N
Engl J Med 2001; 345(10):747-55
18. Seneviratne U. Guillain-Barré syndrome. Postgrad Med J 2000;
76:774–82
47
TINJAUAN PUSTAKA
Aplikasi Polimerase Chain Reaction
Dalam Deteksi Infeksi Gonore,
Klamidia Dan Trikomoniasis Vaginal
Dengan pengambilan sample spesimen secara SOLVS (Self Obtained Low Vaginal Swabs)
Betty Ekawati Suryaningsih
Bagian Ilmu Kesehatan kulit dan Kelamin
Fakultas Kedokteran Universitas Islam Indonesia, Yogyakarta
Abstrak. PCR (Polymerase Chain Reaction) merupakan suatu amplifikasi DNA enzimatik yang
sangat sensitif dan spesifik terhadap suatu organisma tertentu berdasarkan target gen primer
yang dimiliki. Sehingga dengan sedikit sample DNA sudah dapat dilakukan analisa untuk
mendeteksi adanya suatu kelainan. SOLVS (Self Obtained Low vaginal Swabs) merupakan salah
satu metode untuk pengambilan spesimen yang dapat dilakukan oleh penderita sendiri dengan
cara memasukan lidi kapas ke dalam vagina dan lidi kapas tersebut diputar disekeliling liang
vagina kemudian didiamkan sampai hitungan kesepuluh, dilakukan rotasi sekali lagi sebelum
lidi kapas tersebut dikeluarkan. Metode SOLVS biasanya dikerjakan pada daerah terpencil
yang mempunyai keterbatasan baik tenaga medis ataupun peralatan untuk pemeriksaan.
Pemeriksaan PCR dengan pengambilan specimen menggunakan metode SOLVS lebih cepat
untuk mendiagnosis penyakit menular seksual serta mempunyai sensitivitas dan spesifisitas yang
tinggi dibandingkan dengan pemeriksaan kultur atau sediaan langsung, meskipun spesimen
yang diambil bukan dari endoserviks ataupun forniks
Kata kunci: PCR, SOLVS, gonore, klamidia dan trikomonas vaginalis
Pendahuluan
lmu kedokteran pada saat ini telah memasuki suatu era
di mana pemeriksaan terhadap tubuh manusia dapat
dilakukan dengan berbagai teknologi canggih, salah
satunya adalah pemeriksaan DNA (deoxyribonucleic acid).
Pada tubuh manusia, DNA terdapat dalam setiap sel berinti
yaitu di dalam inti sel dan di dalam mitokondria. Diagnosis
penyakit infeksi dengan biologi molekuler adalah mendeteksi
asam nukleat mikroorganisme penyebab dengan menggunakan
pelacakan DNA. PCR (Polymerase Chain reaction) merupakan
suatu teknik in vitro untuk penggandaan atau amplifikasi
DNA secara enzimatis melalui rekayasa sintesis DNA baru
secara berulang, Sehingga dengan sedikit sample DNA dapat
dilakukan suatu analisa untuk mendeteksi adanya suatu
kelainan.1,2
Beberapa cara pengambilan spesimen untuk pemeriksaan
PCR dapat diperoleh dari endoserviks, forniks posterior
atau anterior. Selain itu ada metode SOLVS (Self Obtained
Low Vaginal Swabs) merupakan suatu metode pengambilan
I
spesimen yang dilakukan oleh penderita sendiri dengan
memasukkan lidi kapas ke dalam vagina dan lidi kapas
tersebut diputar disekeliling liang vagina kemudian didiamkan
sampai hitungan kesepuluh, dilakukan rotasi sekali lagi
sebelum lidi kapas tersebut dikeluarkan. Metode SOLVS ini
biasanya dikerjakan pada daerah terpencil yang mempunyai
keterbatasan baik tenaga medis ataupun peralatan untuk
pemeriksaan3,4
Gonore merupakan suatu penyakit yang disebabkan
oleh kuman neisseria gonorrhoeae yang merupakan kuman
golongan diplokaus, negatif-gram dan bersifat tahan asam,
tampak di luar dan di dalam leukosit. Daerah yang paling
mudah terinfeksi ialah daerah dengan mukosa epitel kuboid
atau lapis gepeng yang belum berkembang atau imatur, pada
wanita kelainan ini jarang disertai dengan gejala objektif, pada
umumnya penyakit ini baru memberikan keluhan jika sudah
ada komplikasi atau pada saat pemeriksaan antenatal atau
saat pameriksaan keluarga berencana. 3,4
Trikomoniasis adalah suatu penyakit menular seksual
48
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
TINJAUAN PUSTAKA
non viral yang disebakan oleh Trichomonas vaginalis,
merupakan spesies Trichomonas yang bersifat patogen dan
banyak dijumpai pada traktus urogenital. Kelainan ini pada
wanita dapat memberikan gejala simptomatis ataupun non
simptomatis berupa adanya vaginal discharge, vulvovaginal
sorenes atau iritasi terkadang dapat juga disertai dengan
disuria atau dispareunia. Gambaran trikomoniasis sangat luas,
berbagai kuman penyebab penyakit menular seksual (PMS)
dapat memberikan gejala yang sama.5 Chlamydia trachomatis
merupakan penyebab tersering infeksi urogenital nonspesifik.
Infeksi ini didapati pada wanita dengan aktivitas seksual pada
usia muda dan sering melakukan hubungan seksual. Pada
wanita sebagian besar infeksi ini tidak memberikan gejala
namun demikian infeksi ini dapat menyebakan PID (pelvic
inflammatory disease), infertilitas dan kehamilan ektopik.6
Untuk penegakan diagnosis PMS diperlukan suatu
pemeriksaan laboratorium dengan spesimen yang diambil baik
dari serviks atupun forniks posterior ataupun anterior dan
untuk mendapatkan spesimen tersebut harus dikerjakan oleh
seorang tenaga kesehatan atau diperlukan suatu alat pembantu
khusus untuk mengambil spesimen tersebut. Dalam makalah
ini akan dibahas mengenai aplikasi PCR dan sedikit mengenai
pengambilan spesimen dengan metode SOLVS untuk
penegakkan diagnosis beberapa penyakit menular seksual.
Prinsip PCR
Dalam bidang DNA ada dua cara untuk pemeriksaan
DNA, yaitu PCR dan LCR (Ligase chain reaction). Selain
cara pemeriksaan tersebut ada juga metode probe DNA. PCR
merupakan suatu teknik in vitro untuk penggandaan atau
amplifikasi DNA secara enzimatik melalui proses sintesis
di daerah DNA baru secara berulang. Sintesis DNA baru
diawali dengan dengan penempelan primer di daerah tertentu
DNA yang akan menjadi cetakannya. Sepasang primer akan
digunakan dalam sintesis tersebut karena cetakan DNA berupa
rantai ganda, proses pemisahan rantai ganda cetakan DNA
menjadi rantai tunggal, proses penempelan primer dan proses
sintesis DNA merupakan satu siklus. Sekuens DNA target
spesifik pada setiap organisme berbeda, prinsip inilah yang
dijadikan dasar penggunaan DNA sebagai pelacakan suatu
penyakit. Prinsip kerja PCR dan LCR adalah memperbanyak
jumlah salinan DNA target, sehingga dapat mendeteksi
mikroorganisme meskipun dalam jumlah sedikit. 1,2,7
Probe DNA (Gen-probe) merupakan suatu tes untuk
mendeteksi DNA melalui cara diperbanyak dengan proses
hibridasasi. Bila dibandingkan dengan cara amplifikasi DNA
atau PCR maka cara probe DNA kurang sensitif, karena PCR
mampu mendeteksi satu copy gen sedangkan probe DNA
memerlukan 103 copy gen untuk dapat mendeteksi suatu
kelainan.1,2,7,18
Prinsip PCR dapat dijelaskan sebagai berikut : bila DNA
dicampur dengan oligonukleotid yang komplementer dan
diberi kondisi yang sesuai, maka oligonukleotid akan berperan
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
sebagai titik awal sintesis copy DNA target dengan DNA target
sebagai template. Dengan menggunakan dua primer (5’ dan 3’),
segmen DNA yang terletak diantara kedua primer tadi akan
tergandakan. Primer adalah suatu rangkaian pendek DNA
hasil sintesis yang urutan basanya komplementer dengan DNA
cetakannya. Dalam pelaksanaannya, DNA bersama enzim
Taq polimerase, garam, bufer dan sepasang primer dicampur
dalam tabung reaksi, kemudian diberi suhu berselang seling.
Mula-mula 940C selama satu menit, pada suhu ini DNA
untai ganda akan terurai menjadi DNA untai tunggal (proses
denaturasi), kemudian diturunkan menjadi 550C selama satu
menit, di mana pada suhu ini primer akan menempel pada
segmen DNA yang komplementer (annealing) dan selanjutnya
suhu dinaikan lagi menjadi 720C di mana pada suhu ini di
bawah pengaruh enzim polimarase primer akan mengalami
pemanjangan (extension). Ketiga langkah tersebut merupakan
satu siklus untuk menghasilkan satu untai DNA tunggal yang
komplementer dengan segmen DNA target. Dari satu siklus,
satu untai tunggal DNA akan tergandakan menjadi dua untai,
dengan n siklus secara teoritis dari satu untai DNA tunggal
akan dihasilkan 2n untai, sehingga cukup banyak copy untai
DNA untuk proses analisis selanjutnya, semua proses PCR ini
dilakukan dalam DNA thermocycler.1,2,8
Prosedur PCR dapat dilakukan terhadap setiap sel berinti
yang mengandung DNA seperti sel mukosa pipi, leukosit,
sel dalam cairan amnion, vili korealis ataupun bahan fosil
yang masih mengandung DNA. Ada dua jenis amplifikasi,
yaitu (1) single PCR adalah perlakuan terhadap satu kali
PCR dengan menggunakan sepasang primer, (2) nested
PCR adalah perlakuan terhadap dua kali PCR berturutturut menggunakan hasil amplifikasi pertama sebagai target
untuk reaksi kedua, dan sebagai target digunakan 16S-like
ribosomal DNA. Kerugian mengunakan nested PCR adalah
memerlukan prosedur ganda sehingga akan meningkatkan
positif semu. Karena itu Metode PCR ini mempunyai
sensitivitas yang sangat tinggi, sehingga DNA kontaminan
yang amat sedikitpun akan ikut tergandakan sehingga
terbentuk sejumlah copy dari DNA kontaminan, karena itu
pengerjaan PCR harus benar-benar teliti.1,2 Analisa DNA
hasil amplifikasi dapat dilakukan dengan teknik elektroforesis
gel agarosa dengan konsentrasi agarosa 1.5% - 2%, dalam
larutan penyangga TBE (Tris-Borat-EDTA). Pewarnaan DNA
hasil elektroforesis dilakukan dengan menggunakan larutan
etidium bromida dengan konsentrasi 0.5 mg/ml. Setelah
diwarnai divisualisasikan melalui ultraviolet transilluminator.
Untuk menentukan fragmen DNA, digunakan penanda berat
molekul yang dinyatakan dengan pasangan basa bp (basepair).
Hasil positif ditunjukkan dengan adanya pita fragmen DNA
pada gel agarosa setelah diwarnai dan divisualisasi. 8,9
Beberapa Cara Pengambilan Spesimen
Pengambilan spesimen untuk pemeriksaan PMS dapat
dilakukan dengan beberapa cara, diantaranya pengambilan
49
TINJAUAN PUSTAKA
spesimen langsung dari endoserviks terutama pada wanita
usia subur, forniks posterior atau forniks anterior yang
pengambilannya dilakukan langsung oleh tenaga kesehatan
dan diperlukan suatu peralatan khusus untuk pengambilan
dengan cara ini. Pengambilan spesimen dapat dengan cara
memasukan tampon vaginal atau dengan menampung urin
yang keluar pertama kali (first void urine), swab perineal atau
swab introital. Selain cara tersebut di atas dikenal juga metode
SOLVS, metode ini biasanya dilakukan pada daerah yang
terpencil dengan tenaga kesehatan yang terbatas.3,4,7
SOLVS merupakan suatu metode pengambilan spesimen
vagina yang dilakukan sendiri oleh penderita dengan
menggunakan lidi kapas yang dimasukan ke dalam vagina
kemudian diputar pada sekeliling vagina dan dibiarkan sampai
hitungan kesepuluh lalu diputar sekali lagi sebelum dikeluarkan.
Selanjutnya terhadap sampel atau spesimen pada lidi kapas
tersebut akan dilakukan pemeriksaan untuk mendiagnosis
PMS pada penderita tersebut dengan menggunakan metode
PCR. Metode SOLVS ini tidak memerlukan tenaga kesehatan
untuk pengambilan sampel dan tidak diperlukan suatu
peralatan khusus, namun demikian tetap diperlukan suatu
pengarahan terhadap penderita bagaimana cara pengambilan
sampel tersebut. Selain dapat dilakukan sendiri, keuntungan
dari metode SOLVS adalah acceptable, praktis dan sensitiv
untuk mendiagnosis gonokok, klamidia dan trikomonas,
serta memberikan rasa lebih nyaman terhadap penderita.
Metode ini dapat diterapkan pada daerah terpencil yang tidak
mempunyai cukup banyak tenaga kesehatan tetapi diduga
mempunyai prevalensi PMS yang tinggi.3,4
Gambar 1. Cara pengambilan sampel dengan SOLVS3
PCR pada Gonore
Gonore merupakan PMS yang paling sering dijumpai,
kelainan ini disebabkan oleh Neisseria gonorrhoeae yang
termasuk golongan diplokokus, berbentuk seperti ginjal dengan
diameter 0.8 u, bersifat tahan asam, dan secara morfologik
terdiri dari empat tipe, yaitu tipe 1 dan 2 mempunyai pili yang
bersifat virulen, serta tipe 3 dan 4 tidak mempunyai pili dan
bersifat tidak virulen. Pili akan melekat pada mukosa epitel
dan menyebabkan terjadinya reaksi peradangan.10
Gambaran klinis gonore pada wanita asimptomatis. Pada
umumnya wanita datang berobat jika sudah terjadi komplikasi.
Sasaran primer Gonokokus adalah endoserviks. Diagnosis
gonore ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan klinis
dan pemeriksaan laboratorium, baik sediaan langsung maupun
50
kultur, dengan sediaan yang diambil dari serviks, muara
kelenjar bartolini, uretra.11 Untuk mendapatkan spesimen
tersebut dibutuhkan seorang tenaga kesehatan dan juga posisi
tertentu yang terkadang membuat penderita kurang nyaman.
Dengan SOLVS tidak dibutuhkan tenaga kesehatan untuk
pengambilan spesimen dan penderita merasa lebih nyaman
karena melakukan sendiri.3
Pemeriksaan yang lebih sensitif untuk penegakkan diagnosis
gonore adalah dengan metode PCR, di mana pada metode ini
spesimen cukup diambil dari vagina dengan menggunakan
metode SOLVS, Garrow et al.,3 dalam penelitiannya
membuktikan metode SOLVS mempunyai sensitivitas dan
spesifisitas yang tinggi untuk mendiagnosis adanya infeksi
yang disebabkan N.gonorroeae, Chlamydia dan T. vaginalis.3
Terhadap spesimen pada kapas lidi dilakukan ektraksi DNA,
kemudian dilakukan amplifikasi DNA sebanyak 40 siklus
lalu dilakukan analisa dengan elektroforesis gel agaros 2 %,
Gen target primer untuk Gonokokus adalah 23S rRNA,nspA
dan orf1. Pada proses PCR tersebut akan dihasilkan Hind III
untuk orf1 dan Hinf1 untuk 23s rRNA. Setelah semua proses
amplifikasi selesai, dilakukan pewarnaan dengan etidiumbromida, hasil positif ditunjukkan dengan adanya pita fragmen
DNA pada gel agarosa.7,9
Tiga DNA sekuens dari N. gonorrhoeae yaitu orf1 sebagai
frame, 23S rRNA sebagai gen sekuens dan nspA sebagai kode
gen outer membrane protein. Gen pasangan primer orf1 (Ngu1
dan Ngu2) merupakan gen yang khas untuk N.gonorrhoae
dan tidak didapatkan pada spesies Neisseria lainnya termasuk
N.meningitidis, pasangan primer ini mempunyai spesifitas
yang tinggi untuk Nesseria Gonorrhoae, sementara pasangan
primer gen 23S r RNA (Ngu3 dan Ngu4) merupakan gen
yang menunjukkan spesies Nesseria. Berdasarkan referensi
WHO, untuk pemeriksaan PCR N.gonorrhoae optimal jika
menggunakan ketiga gen primer tersebut7
PCR pada Klamidia
Chlamydia merupakan mikroorganisme parasit obligat
seluler yang erat hubunganya dengan kuman gram negatif dan
merupakan penyebab infeksi genital nonspesifik yang paling
sering. Kuman ini dibagi dalam tiga spesies (1) Chlamydia
psittaci, (2) Chlamydia trachomatis, (3) Chlamydia pneumoniae.
Dinding sel bagian luar mirip dengan kuman gram negatif,
banyak lipid dan todak mengandung peptidoglikan kuman
yang khas. Pembentukkan dinding sel dihambat oleh kuman
penisilin, siklosporin dan zat-zat yang menghambat sintesa
peptidoglikan. DNA dan RNA terdapat dalam partikel kecil
dan besar.12,13
PMS karena Chlamydia trachomatis pada wanita
menyebabkan servisitis, uretritis, salpingitis dan peyakit
peradangan pada pelviks. Infeksi ini dapat memberikan gejala,
tetapi kurang lebih 70% kelainan ini asimptomatik, dan dapat
ditularkan pada pasangannya. Kurang lebih 50% uretritis non
gonokokus atau uretritis setelah infeksi gonokokus disebabkan
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
TINJAUAN PUSTAKA
oleh klamidia.6,14
Manifestasi kinik berupa disuria, keluarnya cairan yang
tidak bernanah, sering buang air kecil, dapat juga menimbulkan
konjungtivitis inklusi akibat inokulasi sendiri oleh cairan
kelaminnya. Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis,
pemeriksaan klinis dan laboratorium. Dengan pembiakan
atau pewarnaan iodin akan didapatkan badan inklusi yang
berwarna coklat akibat matriks menyerupai glikogen yang
terdapat di sekitar partikel-partikel atau pemeriksaan
mikroskop langsung dengan pengecatan giemsa akan terlihat
badan elementer berwarna ungu.6,13
Lokasi infeksi klamidia paling sering pada endoserviks, di
samping juga dapat menginfeksi uretra, nasofaring dan anus,
sehingga untuk pemeriksaan diperlukan swab dari endoserviks
dalam jumlah banyak. Pemeriksaan PCR pada klamidia
ditujukan untuk melihat major outer membrane protein (MOMP)
dari Chlamydia trachomatis. Target gen primer yang mengkode
MOMP Chlamydia trachomatis adalah omp1.15 Dengan metode
PCR ini sampel yang diambil tidak harus dalam jumlah banyak
dan tidak harus dari endoservik, pengambilan spesimen dengan
metode SOLVS mempunyai nilai sensitivitas tinggi dalam
mendiagnosis klamidia dengan PCR. 2,16
PCR pada Trikomoniaisis Vaginal
Trichomonas vaginalis merupakan patogen tersering sebagai
penyebab vaginitis, eksoservisitis dan uretritis pada wanita
dan biasanya ditularkan melaui hubungan seksual. Pada
wanita kelainan ini sering asimptomatis. Mengingat dampak
yang ditimbulkan, infeksi ini perlu diagnosis secara cepat dan
tepat. Pada beberapa kasus dapat juga timbul keluhan berupa
adanya discar yang berwarna kehijauan dan berbusa disertai
rasa gatal. Pada pemeriksaan serviks didapatkan strawberry
cervix yang merupakan gambaran khas untuk trikomoniasis.
Diagnosis ditegakkan setelah ditemukan T.vaginalis pada
sediaan langsung spesimen yang diambil dari forniks anterior
atau posterior.17,18
Target gen primer T.vaginalis dengan PCR adalah gen betatubulin dan famili 650 bp yang merupakan DNA spesifik,
adapun prosedur dan pembacaan hasil PCR sama dengan
prosedur pada PMS lainnya. Madico et al.,5 dalam penelitiannya
dengan 350 sampel spesimen vagina dan dilakukan kultur
untuk T.vaginalis ternyata hanya 23 yang positif. Dari 23 yang
positif yang dilakukan pemeriksaan langsung sediaan basah
hanya 12 yang positif. Kemudian dilakukan pemeriksaan PCR
didapatkan 22 spesimen positif terhadap T.vaginalis. Hal ini
menunjukkan PCR sensitif untuk kelainan ini.6,18
KESIMPULAN
PCR merupakan suatu amplifikasi DNA enzimatik yang
sangat sensitif dan spesifik terhadap suatu organisme tertentu
berdasarkan target gen primer yang dimiliki. Kelebihan dari
pemeriksaan PCR adalah dapat mendeteksi DNA organisma
tertentu walaupun dengan spesimen dalam jumlah yang sangat
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
sedikit dan pengambilan spesimen dapat diambil dari tempat
mana saja yang kita duga mempunyai suatu kelainan. PCR
mempunyai nilai akurasi yang tinggi untuk diagnosis suatu
PMS sekalipun spesimen yang diperiksa diambil dengan cara
SOLVS. Metode SOLVS dengan pemeriksaan PCR lebih cepat
untuk mendiagnosis PMS, meskipun spesimen yang diambil
bukan dari endoservik ataupun forniks serta mempunyai
sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi dibandingkan dengan
pemeriksaan kultur atau sediaan langsung.
Daftar Pustaka
1. Jones E, Morris A. Principle of medical genetic. Dalam Biology and
Genetic. Mosby, Philadelphia, 1998. p.135-7
2. John B, David J, David R. Molecular techniques. Dalam Molecular
Medicine. Oxford: Black well Science. 1995. p.63-7
3. Garrow C, Smith D, Harnett G. The diagnosis of C.Trachomatis,
gonorrhoae, and Trichomonas infection by SOLVS, in remote
northern australian clinical practice. Sexually transmitted infection
2002. 78:278-81
4. R.Rene, O.Gerrie, J Arjan et al., Evaluation of an in house PCR for
detection of N. Gonorrhoeae in urogenital samples. J Clin Pathol
1999, 52:411-14
5. Madico G, Quinn T, Rompalo A et al. Diagnosis of TV infection by PCR
using Vaginal swabs. J of Clinical Microbiology. 1998 Nov : 3205-10
6. O Lars, A.Berit, M.K jens, O Frada. Home smpling versus conventional
swabs sampling for screening of C. Trachomatis, in women:
a cluster randomized one year follow-up study. Clinical Infec
Diseases 2000: 31:951-7
7. Chaundry U, Ray K, Bala M, Saluja D. Multiplex PCR assay for the
detectio of N.Gonorrhoeae in urogenital specimens. Current
science, 2002; 83:634-40
8. RL Maria, Sudarmono P, Ibrahim F. Sensitivitas metode PCR dalam
mendeteksi isolat klinis M.tuberculosis. J Kedokteran Trisakti 2002;
21:7-14
9. Chaundy U. Detection of N.Gonorrhoeae by PCR using orf1 gene as
target. Sexually transmitted Infection 2002; 78:72-78
10. Sparling FP. Biology of N.Gonorrhoeae. Dalam Holmes KK, Sparling
F, Mardh P, Lemon S, Stam w, Piot P, Wasserheit J. Sexually
Transmitted Diseases. 3rd ed MC Graw-Hill 1999: p.433-44
11. Hook III. E, Handsfield H. Gonococcal infections in the adult. Dalam
Holmes KK, Sparling F, Mardh P, Lemon S, Stam w, Piot P, Wasserheit
J. Sexually Transmitted Diseases. 3rd ed MC Graw-Hill 1999: p. 451-63
12. Stamm W. Chlamydia trachomatis infection of the adult. Dalam Holmes
KK, Sparling F, Mardh P, Lemon S, Stam w, Piot P, Wasserheit J.
Sexually Transmitted Diseases. 3rd ed MC Graw-Hill 1999:407-14
13. Rasyid.A. Aspek Mikrobiologi Chlamydia. Majalah Kedokteran Sriwijaya
2002; 4:8-14
14. P.jeann, C Mike, Gray M et al.,Evidence base health policy report
screening for genital chlamydia infection. BMJ 2002; 321:629-31
15. Wilcox M, Reynold M, Hoy C, Brayson J. Combined cervical swab and urine
specimens for PCR diagnosis of genital Chlamydia trachomatis
infection. Sexually transmitted Infection 2000; 76:177-8
16. Tait A, Hart C. Chlamydia trachomatis in non-gonococcal urethtritis
patient and their heterosexual partners: routine testing by PCR.
Sexually Transmitted Infection 2002; 78:286-8
17. Shaio M,Lin P,Liu J. Colorimetric one-tube nested PCR for detection
of T.vaginalis in vaginal Discharge. J of Clinical Microbiology 1997
Jan:132-8
18. Sirait P, Daili F, Rata I. Perbandingan hasil deteksi Chlammydia
Trachomatis cara probe dan ELISA Chalamydiazyme® pada
endoserviks pekerja seks komersial wanita dip anti social karya
wanita di Jakarta. MDVI 2002; 2:53-8
51
PROFIL
Prof. dr. Abdul Aziz Rani, SpPD-KGEH
Guru Besar Tetap Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran UI
K
ali ini kami berkesempatan untuk berbincang-bincang
dengan Prof. dr. Abdul Aziz Rani, SpPD-KGEH yang
merupakan seorang yang ahli dibidang penyakit
dalam dan juga merupakan Guru Besar Tetap Ilmu Penyakit
Dalam Fakultas Kedokteran UI.
Prof. Aziz Rani dikukuhkan sebagai Guru Besar
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia (FKUI) dalam
bidang Ilmu Penyakit Dalam pada tanggal 20 Desember
2003. Pada saat acara pengukuhan, beliau berkesempatan
untuk menyampaikan pidato pengukuhan dengan judul
“Penatalaksanaan Mutakhir Infeksi Helicobacter pylori di
Indonesia dan Dampaknya bagi Kesehatan Masyarakat”.
Dari pidato yang Prof. Aziz Rani sampaikan beliau berharap,
apa yang beliau paparkan dapat menambah pengetahuan dan
pemahaman tentang masalah penanganan infeksi Helicobacter
pylori dalam masyarakat kita. Lebih jauh, beliau juga berharap
mudah-mudahan dapat diambil hikmahnya terutama oleh
sejawatnya yang lebih muda, peserta PPDS dan mahasiswanya.
Tambahan lainnya Beliau juga mengatakan bahwa “saya
yakin para peneliti muda kita dengan dasar minat keilmuwan
akan mampu mencapai prestasi dan jenjang akademik yang
52
setinggi-tingginya, menjadi scientific leader nasional maupun
internasional. Sungguh merupakan kewajiban kita bersama,
kewajiban institusi, kewajiban negara untuk terus menerus
mendukung dan menciptakan lingkungan keilmuwan
yang kondusif untuk mencapai puncak keilmuwan di masa
depan”.
Pengalaman organisasi yang pernah Prof. Aziz ikuti
sebagai pengurus dalam organisasi profesi antara lain sebagai
Ketua Perhimpunan Helicobacter pylori Indonesia tahun
1995 sampai sekarang, Ketua Perhimpunan Endoskopi
Gastroenterologi Indonesia untuk kurun waktu 2000 - 2003.
Kemudian sebagai Ketua Perhimpunan Gastroenterologi
Indonesia (PGI) dari tahun 2003 sampai sekarang. Sebagai
Ketua Umum Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam
Indonesia (PN PAPDI) dari tahun 2003 sampai 2006.
Sedangkan pengalaman organisasi yang pernah diikuti
sebagai anggota dalam organisasi profesi antara lain sebagai
Anggota IDI (Ikatan Dokter Indonesia), Anggota PAPDI
(Persatuan Ahli Penyakit Dalam Indonesia), Anggota PGI
(Perkumpulan Gastroenterologi Indonesia), Anggota PEGI
(Perhimpunan Endoskopi Gastroenterologi Indonesia),
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
PROFIL
“orang-orang diluar negeri memang
mengharapkan ada orang Indonesia yang
bisa berkomunikasi menyampaikan dalam
forum-forum ilmiah apa yang sebenarnya
ada atau apa yang sebenarnya terjadi
di Indonesia karena sebenarnya negara
Indonesia ini merupakan negara besar
tetapi dalam komunikasi ilmiah relatif masih
merupakan daerah yang silent (sunyi)
sehingga hal ini harus digiatkan”.
Anggota PPHI (Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia),
Councellor APCDE, Councellor ADCDE, Councellor APGDE,
International editor helicobacter USA dan International editor
Chinese Medical Journal, China.
Prof. Aziz Rani mempunyai beberapa karya ilmiah baik
itu hasil penelitian maupun bukan hasil penelitian yang
dipublikasikan baik itu sebagai penulis utama ataupun penulis
pembantu baik di jurnal internasional maupun nasional.
Adapun tanda penghargaan yang beliau peroleh selama
ini adalah Satya Lancana Karya Satya XX tahun 23 Juni
1999; memperoleh piagam penghargaan sebagai pemenang
Harapan I penerima penghargaan Sudjono Pusponegoro
dengan judul “Helicobacter pylori dan penyakit gastroduodenal
usulan penatalaksanaan di Indonesia 1997; memperoleh
penghargaan sebagai pemenang penulis makalah terbaik
I dengan judul “Kaitan infeksi Helicobacter pylori dengan
dispepsia non ulkus: suatu tinjauan klinik, diagnostik dan
pengobatan”.
Prof. Aziz juga terlibat dalam LSM kesehatan, namanya
PMR (PAPDI Medical Relief). LSM ini didirikan oleh dokterdokter di Indonesia dan dibentuk dalam rangka banyaknya
bencana-bencana yang besar yang terjadi di Indonesia. “Jadi
setiap terjadi bencana-bencana yang besar kita mengirimkan
tim-tim kesehatan kesana,” ujarnya.
Di samping itu beliau juga mempunyai pengalaman yang
paling berkesan ketika waktu pertama kali menjadi pembicara
bersama-sama dengan tokoh gastro internasional dari Belanda
Prof. Tytgatt yang mana pernah menjadi presiden gastro
sedunia. Apalagi pada saat itu Prof. Aziz Rani merupakan
pembicara termuda sehingga beliau merasakan pengalaman
yang sangat penting ditambah lagi bisa mendapatkan banyak
kenalan baik di regional maupun internasional. Beliau juga
mengatakan bahwa “orang-orang diluar negeri memang
mengharapkan ada orang Indonesia yang bisa berkomunikasi
menyampaikan dalam forum-forum ilmiah apa yang
sebenarnya ada atau apa yang sebenarnya terjadi di Indonesia
karena sebenarnya negara Indonesia ini merupakan negara
besar tetapi dalam komunikasi ilmiah relatif masih merupakan
daerah yang silent (sunyi) sehingga hal ini harus digiatkan”.
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
Menurutnya salah satu cara berkontribusi dalam forumforum ilmiah adalah kinerja penelitian sehingga kita bisa
berkomunikasi dan berkontribusi pada tingkat internasional.
Barangkali itu yang mungkin bisa dilakukan di masa depan
dalam waktu dekat ini. Lagipula ilmu sangat berkembang,
kalau kita konsisten mengembangkan salah 1 aspek dari
keilmuan pasti akhirnya akan dicari di dalam forum-forum
komunikasi ilmiah dimanapun.
Beliau juga berpendapat bahwa kalau kita tidak mengikuti
perkembangan dalam keilmuwan dan ikut berkontribusi
dalam pengembangan keilmuwan dalam penelitian, kita akan
kurang dipandang di dunia kesehatan internasional. Sehingga
ini menjadi tantangan bangsa Indonesia kedepannya. Salah
satu syaratnya adalah kemampuan untuk berkomunikasi,
baik komunikasi dalam bentuk tulisan, komunikasi verbal
dalam forum-forum dunia harus diakui bahwa kemampuan
dalam berbahasa Inggris merupakan salah satu kelemahannya
terutama di Indonesia sampai saat ini. Bisa juga kelemahan
dalam berbahasa Inggris itu ditutupi dengan kinerja. Seperti
contohnya, orang Jepang tidak semuanya bisa berbahasa
Inggris tapi karena mereka melakukan penelitian yang
mendalam dan berkualitas walaupun mereka kesulitan
dalam berkomunikasi menggunakan bahasa Inggris tapi
orang melihat bahwa hasil penelitiannya itu memiliki nilai
yang sangat tinggi jadi mestinya hal ini juga tidak menjadi
halangan mutlak.
Ketika ditanya mengenai hobinya, sambil tersenyum Prof.
Aziz Rani mengatakan bahwa dia sangat hobi tidur selain
hobinya yang lain bermain tenis. Karena menurutnya dengan
tidur kita bisa memulihkan badan menjadi bugar kembali.
Impian Prof. Aziz Rani yang ingin diraih adalah beliau
ingin generasi yang lebih muda harus jauh lebih baik, baik
itu sebagai ilmuwan maupun profesional medik merupakan
tantangan yang besar dimasa depan karena dunia pendidikan
tinggi di Indonesia masih menghadapi banyak kendalakendala. Indonesia mempunyai orang-orang muda yang
sangat potensial tapi pengembangannya pula, didukung sistem
pengembangan karir dan fasilitas peralatan yang memadai,
sehingga tercipta suasana yang lebih kondusif. Apabila
kemampuan penelitian sudah tinggi baik pada tingkat peneliti
maupun institusinya akan lebih mudah dalam mencari dana
research dari luar negeri. Beliau berharap sistem pendukung
penelitian dibidang kedokteran perlu dikembangkan lagi
terutama untuk para peneliti-peneliti muda.
Pada akhir bincang-bincang, Prof. Aziz Rani ingin
memberikan pesan-pesan untuk para dokter-dokter muda
bahwa memang diperlukan kinerja dan etos kerja yang tinggi
untuk meraih kemajuan bidang ilmu pengetahuan dan jenjang
profesi kedokteran. Konsistensi di dalam melaksanakan
pengembangan keilmuwan ini dalam jangka panjang ditunjang dengan etos kerja yang baik dan kemampuan bersaing
yang tinggi. Karena apabila kita semua berpikir seperti itu,
tentunya negara kita akan menjadi negara yang maju.
53
SEKILAS DEXA MEDICA GROUP
OGBdexa Dukung
Sosialisasi ASKESKIN
T
im OGBdexa Medan bersama Yayasan Pemberdayaan
Konsumen Kesehatan Indonesia (YPPKI), PT ASKES,
IDI Sumut, RS. Pirngadi dan Dinkes Kota Medan
mengadakan sosialisasi program Jaminan Pemeliharaan
Kesehatan Masyarakat Miskin (JPKMM) pada 5 Desember
2006, di Medan.
Acara ini dihadiri sekitar 50 pasien penerima Asuransi
Kesehatan rakyat Miskin (ASKESKIN), dokter, tokoh
masyarakat, pemuka agama, dan rumah sakit. Kegiatan ini
berlangsung lancar dan sukses.
Kegiatan Live Talk Show ini menampilkan pembicara Dr.
Umbu Mari SE dari PT. ASKES Pusat dengan Topik “ Teknis
Operasional Program Askin“. Dilanjutkan “Penyelenggaraan
Program Jaminan Pemeliharaan Kesehatan Masyarakat
Miskin” oleh Drg. U. Polita Nasution dari Dinkes Kota Medan,
dan Dr. Marius Widjajarta dari YPKKI membawakan topik
“Program Jaminan Pemeliharaan Kesehatan Masyarakat
Miskin di Indonesia“.
Bapak Tarcisius Tanto Randy, Head of Marketing and
Sales OGB PT. Dexa Medica menyampaikan topik Proses
Pembuatan obat Generik di PT. Dexa Medica dengan teknologi
tinggi dan canggih. Pak Tarcisius menekankan kepada pasien
untuk tidak ragu lagi menggunakan Obat generik karena
proses pembuatannya sama dengan obat Paten dan Kualitas
serta khasiatnya juga tidak kalah dengan obat Paten.
Pada saat itu juga diputarkan video Bagaimana Proses
Pembuatan Obat Generik di Dexa Medica. Selanjutnya
dilakukan tanya jawab secara interaktif, dan audience
antusias menanyakan hal-hal yang mereka alami saat
memakai program Askeskin.
Usai makan siang, Bapak Kamaruzaman Perwakilan
Dari Depkes RI. membawakan topik, Sekitar Pelaksanaan
Askeskin, dilanjutkan ibu Surtati wakil dari RS Pirngadi
Medan dengan topik “Pelaksanaan Program Askeskin di
Rumah Sakit“. Pembicara terakhir Dr. Rahmat Nasution,
DTM&H Msc SpParK.dengan tema“ Peranan IDI dalam
mensukseskan Program Askin“. Setelah itu dilakukan tanya
jawab. Moderator ibu Rosa dari LSM YPKKI memimpin
acara ini dengan lancar. Usai acara dibagikan souvenir Tas
dan Payung Cantik dari OGBdexa.
Ali
HUT Inmark Ditandai ’Detailing Day’
T
im Kantor pusat PT Inmark Pharmaceuticals
merayakan ulang tahun ke-1, pada 2 Januari
2007,di Graha Elnusa, Lantai 7, Jakarta ditandai
ditandai pemotongan kue oleh Bapak Tjan T. Moniaga,
GM Inmark Pharmaceuticals.
Pada saat yang bersamaan, Tim Inmark yang berada di
cabang-cabang juga serentak merayakan ulang tahun
Inmark yang pertama dengan memotong tumpeng. Pada
hari yang sama dijadikan hari “Detailing Day”, yaitu
melakukan detailing dengan seragam khusus.
Sukamto
dan Nines
54
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007
PENELUSURAN JURNAL
Pembaca yang budiman,
Di bawah ini akan diberikan daftar isi beberapa jurnal terbaru yang dapat anda pilih.
Bila anda menginginkannya, mohon halaman ini difotokopi, artikel yang dimaksud
diberi tanda p dan dikirimkan ke alamat redaksi.
Squalene synthase inhibitors. Clinical pharmacology and cholesterol-lowering
potential. Drugs 2007; 67(1):11-6
Practical issues and challenges in the diagnosis and treatment of pulmonary
sarcoidosis. Drugs 2007; 67(1):17-26
Ocular adverse effects associated with systemic medications. Recognition and
management. Drugs 2007; 67(1):75-93
Primary pneumocystis infection in infants hospitalized with acute respiratory tract
infection. Emerging Infectious Diseases 2007; 13(1):66-72
Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein in familial hypercholesterolemia.
The New England Journal of Medicine 2007; 356:148-56
Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. The New England
Journal of Medicine 2007; 356:115-24
Effects of folic acid supplementation on hearing in older adults. Annals of Internal
Medicine 2007; 146:1-9
Rosiglitazone in diabetes control in hemodialysis patients with and without viral
hepatitis infection. Diabetes Care 2007; 30:3-7
Problem solving and diabetes self-management. Diabetes Care 2007; 30:33-7
Celiac disease: pathogenesis of a model immunogenetic disease. The Journal of
Clinical Investigations 2007; 117:41-9
Gastrointestinal regulation of food intake. The Journal of Clinical Investigation 2007;
117:13-23
Lung cancer: diagnosis and management. American Academy of Family Physicians
2007; 75:56-63
Leukotriene Inhibitors in the treatment of allergy and asthma. American Academy of
Family Physicians 2007; 75:65-70
Vascular surgery: an update. American Academy of Family Physicians 2007; 75:85-90
Headache prevalence related to smoking and alcohol use. European Journal of
Neurology 2006; 13(11):1233-8
Stroke complicating pregnancy and the puerperium. European Journal of Neurology
2006; 13(11):1256-60
No. 1, Vol. 20, Januari - Maret 2007
55
KALENDER PERISTIWA
FEBRUARI - MARET 2007
1) PIPKRA 2007: The Future Challenges in Respiratory
Medicine
Tempat: Hote Borobudur, Jakarta
Tanggal: 08 - 11 Februari 2007
Sekretariat: Departmen of Pulmonology and Respiratory
Medicine FKUI, Persahabatan Hospital, Jl. Persahabatan
Raya, Rawamangun, Jakarta
E-mail: [email protected] atau [email protected]
Telp: 62-21-4893536/0744
Faks: 62-21-4890744
Contact: Narti, Yenni dan Zaenal
2) Pelatihan HYPERKES
Tempat: IKK FKUI
Tanggal: 12 - 22 Februari 2007
Sekretariat: Sekretariat CDC-FKUI
Telp: 62-21-31930371-3/08137424420
Contact: Yani
3) 21thCentury Challenge to Improve Professionalism and
Quality of Anesthesia Service in Indonesia
Tempat: Grand Melia Hotel, Jakarta
Tanggal: 16 - 17 Februari 2007
Sekretariat: Department of Anesthesiology Faculty of
Medicine National General Hospital Cipto Mangunkusumo
National General Hospital, Jl. Diponegoro 71, Jakarta
10430, Indonesia
E-mail: [email protected]
Telp: 62-21-3143736, 3148865
Faks: 62-21-3912526, 79198812
Website: http://www.indoanesthesia.org
4) The 2nd International Symposium & the 5th International
Course on Metabolism & Clinical Nutrition 2007
Tempat: Hotel Borobudur, Jakarta
Tanggal: 22 - 28 Februari 2007
Sekretariat: CME-PDU FKUI Salemba No. 6 Jakarta 10430
Telp: 62-21-3106737, 3106443
Faks: 62-21-3106443
Contact: dr. Luciana, dr. Dessy
Website: http://cme.fk.ui.ac.id
5) Symposium on Chest and Critical Internal Medicine 2007
Tempat: Hotel Borobudur, Jakarta
Tanggal: 09 - 11 Maret 2007
Sekretariat: Divisi Paru Departemen Ilmu Penyakit
56
Dalam RSCM Salemba
E-mail: [email protected]
Telp: 62-21-3149704, 31902461, 081311408931
Faks: 62-21-3149704
Contact: Siti Cholisha (Lisa)
6) KPPIK FKUI 2007
Early Diagnosis & Prompt Treatment in Medicine: Improving Quality Assurance
Tempat: Hotel Borobudur, Jakarta
Tanggal: 15 - 18 Maret 2007
Sekretariat: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
Continuing Professional Development Unit
E-mail: [email protected]
Telp: 62-21-3106737, 70752375, 3106443
Website: http://cmefkui.com/kegiatan.php?kode=03
Contact Person: Ibu Teti, Wafi, Fiona, Yaya
7) PIT Fetomaternal 2007
Practicing Evidence Based Fetomaternal Medicine
Tempat: Yogyakarta
Tanggal: 17 - 21 Maret 2007
Sekretariat: Subbagian Fetomaternal Bagian/SMF Obstetri Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah
Mada/RS Dr. Sardjito Yogyakarta, Jl. Kesehatan 1, Sekip
Yogyakarta 55284
E-mail: [email protected]
Telp: 62-74-511329, 587333 pesawat 295, 544003
Faks: 62-74-544003, 511329
Contact Person:
dr. Irwan T Rachman, SpOG (081578700347)
dr. Diah Rumekti, SpOG(K) (0811286614)
Website: http://www.pit8fm.com
8) Simposium Nasional 2007, Perhimpunan Dokter Paru
Indonesia (PDPI), Cab. Jabar
Update on Tuberculosis and Respiratory Disorders
Tempat: Hotel Horison, Bandung
Tanggal: 23 - 25 Maret 2007
Sekretariat: PT. Blesslink Rema
Jl. Sunda No. 50A Bandung 40112
E-mail: [email protected]
Telp: 62-22-4262063
Faks: 62-22-4262065
Contact Person: Tina Lusiana
Website: http://www.klikpdpi.com
No. 1, Vol. 20, Januari -Maret 2007