pert-1-senyawa-eikosanoid-dan

Matakuliah: Farmakologi dan Toksikologi II
Program Studi Sarjana Farmasi (T.A. 2016/2017)
Antiinflamasi,
Analgetika & Antipiretika
Dadang Irfan Husori, S.Si., M.Sc., Apt.
Departemen Farmakologi Farmasi
Fakultas Farmasi USU
Materi Perkuliahan
A. PENDAHULUAN
- Eikosanoid (Biosintesis, Fungsi Fisiologis dan Patologis)
- Enzim COX-1 dan COX-2
B. ANTIINFLAMASI
- Antiinflamasi Non-Steroid (NSAIDs)
- Antiinflamasi Steroid (SAIDs)
C. ANALGETIKA
- Analgetika Non-Opioid
- Analgetika Opioid
D. ANTIPIRETIKA
- Antipiretika
2
PENDAHULUAN
3
Eikosanoid
Eicosa (Latin) = dua puluh
Eikosanoid merujuk pada senyawa-senyawa yang diturunkan dari senyawa 20
karbon polyunsaturated fatty acids/PFAs (asam lemak tak jenuh ganda)
dengan kerangka karbon 18, 20 dan 22.
Contoh senyawa eikosanoid: prostaglandin, tromboksan, leukotrien dan
senyawa sejenis.
Senyawa karbon 20 PFA yang paling penting bagi pembentukan senyawa
ekosanoid adalah Asam arakidonat (5,8,11,14-eicosatetraenoic acid).
Asam arakidonat (AA) dibentuk dari asam linoleat yang dikonversi menajdi
asam linolenat. Kedua asam tersebut tidak dibentuk oleh tubuh manusia,
oleh karenanya harus disuplai melalui makanan.
Senyawa ekosanoid tidak disimpan di dalam sel. Biosintesis senyawa ini
tergantung pada ketersediaan prekursor AA bebas. AA bebas diperoleh
dari pelepasan AA dari lipid membran sel oleh enzim fosfolipase yang
diaktifkan oleh rangsangan spesifik dan non-spesifik.
4
Prekursor Eikosanoid
• Asam Arakidonat (ω6)
• Asam Eikosatrienoat (Asam γ-linolenat, ω6)
• Asam Eikosapentaenoat (ω3)
Asam Eikosatrienoat
Asam Arakidonat
Asam Eikosapentaenoat
5
Diet Tinggi Asam Linoleat (C18: ∆9,12)
Elongasi rantai
Desaturasi
Asam Arakidonat (C20: ∆5, 8, 11, 14)
Membran Fosfolipid
6
Pelepasan Asam Arakidonat dari Membran Lipid
Stimulus
Fosfatidil kolin
Fosfatidilinositol bisfosfat
Enz. Fosfolipase C
Enz. Fosfolipase
A2
Asam Arakidonat
1,2 Diasilgliserol (DAG)
DAG lipase
Asam Arakidonat
Monoasilgliserol (MAG)
MAG lipase
Asam Arakidonat 7
BIOSINTESIS EIKOSANOID
Asam Arakidonat dimetabolisme oleh 2 jalur
enzim utama untuk menghasilkan senyawa
eikosanoid yaitu:
- Jalur enzim sikooksigenase (menghasilkan
prostaglandin dan tromboksan)
- Jalur enzim lipooksigenase (menghasilkan
leukotrien)
8
Jalur Metabolisme Asam Arakidonat
Asam Arakidonat
Jalur Enzim
Lipoxygenase
Jalur Enzim
Cyclo-oxygenase
HPETE
PGG2
Leukotrien
Prostaglandin
Tromboksan
Lipoksin
HETE
9
10
JALUR CYCLO-OXYGENASE
(sintesis PG dan TX )
2GSH
PGD sintase
PGD2
PGE sintase
PGE2
PGE 9-keto reduktase
PGF2a
2GSSG
PGI sintase
TXA sintase
PGI2
TXA2
11
Enzim Cyclooxygenase (COX)
- Terdapat 2 isoform COX : COX-1 (konstitutif) & COX-2 (inducible)
- COX-1 secara konstitutif diekspresi pada berbagai
jenis sel
- COX-2 secara konstitutif direkspresi di ginjal dan
SSP
- Transkripsi gen COX-2 distimulasi oleh faktor
pertumbuhan, sitokin, dan endotoksin
12
13
14
Prostaglandin (PG)
PGA, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI
Tergantung pada gugus fungsi pada posisi X dan Y
PGF 1, 2 atau 3
Tergantung pada jumlah ikatan rangkap pada rantai
hidrokarbon
15
PGE 1, 2 atau 3
Asam Eikosatrienoat
Asam Arakidonat
Asam Eikosapentaenoat
16
Tromboksan A2 (TXA2)
17
Reseptor Prostanoid
Reseptor Prostanoid adalah G-protein coupled
Reseptors (melalui jalur Adenil Siklase (AC)
atau Fosfolipase C (PLC))
5 Kelas Utama ; Reseptor DP (PGD2), Res. FP
(PGF2α), Res. IP (PGI2), Res. TP (TXA2), & Res. EP
(PGE2)
18
Prostaglandin biosynthetic cascade
Nonspecific physical and chemical stimuli mobilize release of arachidonic acid from the sn-2 position of membrane phospholipids, permitting metabolism by PGG2/H2 synthases. These enzymes
possess both cyclooxygenase (COX) and hydroperoxidase (HOX) activities and catalyze the sequential formation of prostaglandin (PG) endoperoxides. These are then further metabolized by
isomerases and synthases (for example PGE synthases), which are expressed with some tissue specificity and generate distinct PGs. These activate distinct G protein coupled receptors which
derive from an ancestral E prostanoid (EP) receptor with one exception. The DP2 (also known as CRTH2) belongs to the fMLP receptor superfamily. COX, cyclooxygenase; DP, PGD2 receptor; EP,
19
PGE2 receptor; FP, PGF2 receptor; HOX, hydroperoxidase; IP, PGI2 receptor; TP, TxA2 receptor.
© 2003 Nature Publishing Group FitzGerald, G. A. COX-2 and beyond: approaches to prostaglandin inhibition in human disease. Nature Reviews Drug Discovery 2, 879–890 (2003).
Fungsi Prostaglandin
PGI2, PGE2, PGD2
• ↑ Vasodilasi, ↑ cAMP
• ↓ Platelet dan agregasi leukosit, IL1 and IL2,
proliperasi sel T, migrasi limfosit
PGF2a
• ↑ Vasokonstriksi, Bronkokonstriksi, kontraksi
otot polos
TXA2
• ↑ Vasokonstriksi, Agregasi Platelet, proliferasi
limfosit, bronkokonstriksi
20
Efek Biologis Prostanoid
Sistem Kardiovaskuler
PGI2/D2/E2 : → dilatasi arteriol → peningkatan
aliran darah & cardiac output
TXA2 dan PGF2 : vasokonstriktor
TXA2 & PGI2 : TXA menginduksi agregasi platelet
& PGI2 menghambatnya
PGI2 : de-aggregasi platelet
PGI2, PGE2, & NO : secara simultan dilepas oleh
endotelium
21
Efek Biologis Prostanoid
• OTOT POLOS:
- PGE1/2 & PGI2 : Relaksasi otot bronkus
- PGF2α TXA2, LTC4 & LTD4 : Kontriksi otot bronkus
- PGE2, dan PGF2α : mengkontraksi uterus wanita
hamil saat akan partus
• Saluran cerna (GIT):
- PGEs & PGI2 : menghambat sekresi asam lambung
& menurunkan pepsin
- PGEs & PGI2 : meningkatkan bikarbonat, mucus &
aliran darah
- PGE2 & PGF2α : kontraksi otot longitudional usus
- PGI2 & PGF2α : kontraksi otot sirkuler usus
22
Efek Biologis Prostanoid
Ginjal
• PG meningkatkan
pembentukan urine,
natriuresis, & kaliuresis
melalui aksi pada aliran
darah ginjal & tubulus
• PGE2, PGI2 merangsang
pelepasan renin
• PGs menghambat reabsorption air
Sistem Saraf
• Hipertermia oleh PGE2,
berhubungan dengan demam
• Induksi Nyeri (Algesia) &
sensitifvasi reseptor nyeri
terhadap histamine, Bradikinin
atau stimulus mekanis
23
24
JALUR Lipoxygenase
25
26
Fungsi Leukotrien
LTB4
• ↑ permeabilitas vaskuler, proliferasi sel T,
agregasi leukosit, IL -1, IL-2, IFN-g
LTC4 dan LTD4
• ↑ Bronkokonstriksi, permeabilitas vaskuler, IFN-g
27
Leukotrien dan alergi
• Leukotrien 100 x lebih poten
dibanding histamin
• Histamin memberi respon
cepat atas alergen
• Leukotrien pada tahap
akhirfase alergi bertanggung
jawab pada inflamasi,
kontraksi otot polos, kontraksi
saluran nafas dan sekresi
mukus
28
INFLAMASI
29
INFLAMASI
Definisi
• Inflamasi adalah lokalisasi rekasi imun pada organisme dalam upaya
melokalisir agen-agen patogen (mekanisme pertahanan diri)
• Proses terjadi secara vaskuler, metabolik, perubahan seluler, yang dipicu
oleh masuknya suatu agen patogen ke jaringan sehat
Tanda/Simptom Inflamasi
•
Inflamasi akan memberikan tanda pada daerah terjadinya inflamasi: (cardinal
signs of inflammation).
–
–
–
–
–
rubor (kemerahan)
tumor (membengkak)
calor (panas)
dolor (nyeri)
functio laesa, atau kehilangan fungsi
30
Etiologi
1. Penyebab Eksogen :
• Fisika:
– Agen Mekanis: patah, pasir
– Agen termal: terbakar, freezing
• Kimia: gas toksik, asam, basa
• Biologi: bakteri, virus, parasit
2. Penyebab Endogen:
• Gangguan sirkulasi: trombosis, infark, perdarahan
• Aktivasi enzim: akut pankreatitis
• Produk metabolit : asam urat, urea
31
Kerusakan Jaringan
•
Perubahan terjadi begitu terjadi cedera:
– Aksi agen patogen pada jaringan menyebabkan dilepaskannya mediatormediator yang berperan dalam inflamasi yaitu: makrofag, monosit, sel
mast, platelet, dan sel endotel yang akan memproduksi sitokin. Sitokin
Tissue Necrosis Factor-a (TNF-a) dan interleukin (IL)–1 dilepaskan pertama
dan menginisiasi rangkaian inflamasi.
– TNF-a dan IL-1 bertanggung jawab pada terjadinya demam dan pelepasan
hormon stress (norepinefrin, vasopressin, aktivasi sistem reninangiotensin-aldosteron).
– TNF-a dan IL-1 bertanggung jawab pada sintesis IL-6, IL-8, dan interferon
gamma.
– Sitokine, khususnya IL-6, akan mestimulasi pelepasan reaktan fase I
seperti C-reactive protein (CRP).
– Interleukin juga berfungsi langsung pada jaringan sehingga menyebabkan
terjadinya rangkaian koagulasi,peepasan nitrik oxida, PAF, prostaglandin,
dan leukotrien.
32
Mediator Inflamasi
• Fragmen sitokin
– Menstimulasi kemotaksis dari neutrofil, eosinofil dan monosit;
• Sitokin
– Interleukin (IL1, IL 6, IL8)
• Stimulasi kemotaksis, degranulation neutrofil dan aktivitas
pagositosis
• Meningkatkan extravaskularization granulosit
• Fever
– Tumor necrosis factor (TNF) dan IL 8
• Leukositosis
• Fever
• Stimulasi produksi prostaglandin
•
Prostaglandin
– Prostaglandin berkontribusi pada vasodilasi, permeabilitas kapiler,
nyeri dan demam pada inflamasi
– PGE1 dan PGE2 menginduki inflamasi dan mempotensiasi efek
histamin dan mediator inflamasi lainnya
33
Mediator Inflamasi
•
Leukotrien
– Histamin dan leukotrien memiliki aksi saling melengkapi
– Histamin diproduksi secara cepat dan memberikan efek ketika leukotrien
masih disintesis
– Leukotrienes C4 dan D4 merupakan komponen utama slow reacting
substance of anaphylaxis (SRS-A) yang mengakibatkan kontriksi bronkial
– Leukotrien juga meningkatkan permeabilitas vena, meningkatkan adesi
senyawa yang dihasilkan sel endotel, menstimulasi kemotaksis dan
ekstravaskularisasi neutrofil, eosinofil dan monosit
•
Histamin
– Senyawa ini ditemukan dalam konsentrasi tinggi di platelet, basofil dan sel
mast.
– Mengakibatkan dilatasi dan peningkatan permeabilitas kapiler
– Histamin beraksi melalui reseptor H1
34
Mediator Inflamasi
• Platelet-activating factor (PAF)
– Menginduksi agragasi platelet;
– Mengaktifkan neutrofil dan kemoattraktan untuk esionofil;
– Berkontribusi pada ekstravaskularisasi plasma protein
menhasilkan edema
dan
• Plasma Protease
• Kinin
– Bradikinin : peningkatan permebilitas (implikasi: hipertermia
dan kemerahan) dan nyeri
35
COX dan LOX pada inflamasi
36
Respon Vaskuler
• Fase I = vasokonstriksi (konstriksi sementara pembuluh darah kecil
disekitar area inflamasi).
– Spasme vaskuler mulai 30 detik sejak cedera, melalui aktivasi saraf
oleh katekolamin.
• Fase II = vasodilatasi aktif
– Dilatasi arteriol dan kapiler (kemerahan= rubor) oleh saraf;
– Peningkatan aliran darah;
– Hipertermia di kulit (heat = calor).
• Fase III = vasodilatasi pasif
– Pembuluh darah kehilangan reaktivitas terhadap saraf.
– Cairan bergerak secara progresif menuju jaringan (akibat peningkatan
permeabilitas vaskuler dan pelebaran pembuluh darah) dan karena
tumor, pain, dan hilangnya fungsi jaringan.
Respons Seluler
• Respon seluler pada akut inflamasi ditandai dengan pergerakan fagositik
sel darah putih (leukosit) menuju daerah inflamasi
37
• .
OBAT-OBAT ANTIINFLAMASI
38
Klasifikasi Obat-obat Antiinflamasi
(1) Non-Steroid Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) /
Obat Antiinflamasi Non-Steroid (AINS)
(Anatiinflamasi, Ananlgesik,antipiretik) cth: aspirin, asetaminofen,
indometasin, COX inhibitor, ibuprofen
(2) Steroid Anti-inflammatory Drugs (SAID) / Obat
Antiinflamasi Steroid (AIS)
glukokortikoid: dexametason
39
(1) Non-Steroid Anti-inflammatory
Drugs (NSAIDs) / Obat Antiinflamasi
Non-Steroid (AINS)
40
Non-Steroid Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs)
Mekanisme Aksi NSAID
41
Mekanisme Aksi NSAID
42
Mekanisme Aksi NSAID
Target
aksi
obat
NSAID
43
Cyclooxygenase: COX 1, COX 2
- PG diproduksi oleh COX-1 yang hadir secara konsekutif hampir di
semua jaringan; dan COX-2 yang hadir secara konsekutif hanya di
otak, ginjal, tulang, organ reproduksi
- Pada kondisi fisiologis normal, PG berperan penting dalam homeostatis
seperti sitoproteksi mukosa lambung (COX-1 dominan di mukosa
lambung), hemostasis, fisiologi ginjal dan melahirkan
- Pada pembentukkan platelet hanya COX-1 yang berperan (konversi
asam arakidonat menjadi TxA2)
- Produksi PG sebagai manifestasi induksi aktivitas COX-2 (>> COX-1)
terjadi pada daerah inflamasi, nyeri, demam
44
Mekanisme Aksi NSAID
 NSAID bekerja menghambat produksi PG yang
meningkat terkait dengan kondisi patofisiologis, akan
tetapi hambatan ini juga mempengaruhi fungsi
fisiologis normal. Karena pentingnya fungsi PG pada
normal fisiologis
 Konsekuensinya adalah penggunaan jangka panjang
NSAID non-spesifik akan menimbulkan gangguan
proteksi lambung  bleeding
45
Efek Positif NSAID (Aspirin)
Analgesik (0.3-0.6 g/hari) – mengobati nyeri
- efek analgesik sedang (dibawah analgesik opioid)
Anti-inflamasi (3-5 g/hari) – digunakan untuk mengobati
inflamasi dan cedera
Antipiretik (0.3-0.6 g/hari) – mengurangi demam melalui
aksi pada hipotalamus, namun tidak menurunkan suhu
normal
antiplatelet (30-100 mg/hari)- menghambat agregasi
platelet, memperpanjang waktu perdarahan; dan memiliki
efek antikoagulasi
46
NSAID
Antipiretik
NSAIDs
Klorpromazin
Menghambat sintesis PG
dan meningkatkan
enhance termolisis
Menghambat pusat termotaksis di
hipotalamus. Temperatur tubuh
disesuaikan dengan kondisi
lingkungan
Penggunaan Klinis
Lower the abnormal high
temperature to normal.
Used for various fever.
Hibernasi artifisial
Efek Samping
Saluran cerna, tidak adiksi
Efek
Efek Ekstrapiramidal
47
NSAID
Analgesik
NSAID
Opioid
Menghambat sintesisi PG
dan TxA2 dengan cara
menghambat enzim COX
Menstimulasi reseptor opioid
Penggunaan Klinis
Headache, toothache，
neuralgia, arthronalgia,
courbature, menalgia
Berbagai jenis nyeri
Efek Samping
Saluran cerna, tanpa adiksi
Adiksi
Efek
48
Anti-inflamasi
NSAID
Glukokortikoid
Menghambat sintesis PG
dan TxA2 melalui
penghambatan enz. COX
Beragam efek salah satunya
menghambat enz. Fosfolipase
A2
Penggunaan klinis
Rheumatik, rheumatoid,
trauma
Beragam inflamasi
Efek samping
Saluran cerna
Beragam efek samping:
gangguan metabolisme,
penurunan imunitas
Efek
49
NSAID dan Platelet/sel Endothelial
50
NSAID
NSAID dan Platelet/ Sel Endothelial
- NSAID menurunkan agregasi platelet
- NSAID akan mempotensiasi aksi dari obat oral antikoagulasi seperti Coumarin
melalui efek menurunkan agregasi platelet
Catatan: Inhibitor COX-2 Selektif akan menghambat produksi PGI2 tetapi tidak
menghambat Tromboksan A2 yang diproduksi COX-1.
51
Berdasarkan Selektivitasnya terhadap COX
NSAID dibagi menjadi 2:
1. NSAID Non-Selektif
2. NSAID Selektif COX-2
52
NSAID non-selektif (kerja pada COX-1 dan COX-2)
53
NSAID Selektif COX-2
54
NSAID NON-SELEKTIF COX-2 :
Salisilat: Aspirin
Mekanisme Aksi
Aspirin (Asam Asetil Salisilat) secara kovalen dan irreversibel berikatan dengan
COX-1 dan COX-2 melalui asetilasi asam amino serine-530 di struktur COX
Asetilasi menghasilkan blokade sterik sehingga asam arakidonat tidak bisa masuk
55
Mekanisme Aksi Aspirin
56
Salisilisme
Aspirin
Efek Dosis-Dependen:
rendah: < 300mg
Blokade agregasi platelet
Intermediet: 300-2400mg/hari
efek antipiretik dan analgesik
Tinggi : 2.400-4.000 mg/hari
efek anti-inflamasi
57
Efek Samping Aspirin???
58
EFEK SAMPING NSAID NSAID Non-selective
Iritasi lambung
Penurunan perfusi darah ginjal
Pendarahan
59
Efek Samping NSAID pada Saluran Cerna (Lambung)
Secara normal PG menurunkan produksi sekresi H+ dan meningkatkan produksi mukus.
Kalau produksi PG dihambat???
- Proton Pump
Inhibitor/PPI (Omeprazol,
lanzoprazol) dapat
menurunkan resiko
pembentukan tukak peptik
(peptik ulcer)
- Misoprostol: analog PG
sintesis dapat juga menurunkan
resiko efek samping NSAID
dilambung
60
Efek Samping NSAID pada Fungsi Ginjal
Arteriol
Aferent
Arteriol
Efferent
normal
 NSAID,
 Penurunan
volume
urin
 Penurunan
perfusi
darah
PG tidak berpartisifasi pada
kondisi normal
PG berfungsi sebagai
vasodilator ketika
Angiotensin II atau NE/E
meningkat (vasokontriksi)
ACEI/
ARB
61
Selektivitas NSAID pada COX
Penghambat COX-1-non selektif menghasilkan efek samping GIT dan masalah platelet
Asesmen aktivitas
COX-1 – COX-2
Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 8th ed., Copyright © 2006 Saunders,
62
An Imprint of Elsevier
Penghambatan COX-1 vs COX-2
63
COX-1 dibanding COX-2
COX-1
COX-2
Konstitutif (diaktivasi
oleh rangsangan
fisiologis normal)
Diinduksi oleh rangsangan proinflamasi (LPS, TNFa, IL-2, IFNg)
Jaringan
Hampir di semua jaringan
Inflamasi dan (konstitutif di
ginjal, uterus, ovarium,
SSP[ hippocampus])
Peran
pemeliharaan
Pro-inflamasi
Ekspresi Gen
64
Inhibitor Selektif COX-2
Inhibitor Selektif COX-2 merupakan senyawa dengan struktur molekul lebih besar dari
NSAID pada umumnya. Inhibitor Selektif COX-2 lebih menghambat COX-2
dibandingkan COX-1 karena kanal hidrofobik COX-2 lebih besar daripada COX-1.
Tetapi sukar masuk ke saku COX-1
65
Senyawa obat selective COX2 tidak mampu
masuk ke situs aksi pada enzim COX1 karena
efek bulky struktur enzim tersebut.
66
(2) Steroid Anti-inflammatory
Drugs (SAID) / Obat
Antiinflamasi Steroid (AIS)
67
Mekanisme Aksi Obat SAID
 SAID bekerja seperti layaknya senyawa kortikosteroid
alami.
 SAID bekerja pada reseptor glukokortikoid (suatu
reseptor inti).
 Aktivasi reseptor glukokortikoid akan mengaktifkan
transkripsi gen.
68
Senyawa kortikostereod
•
Skema translokasi reseptor glukokortikoid (GR) dari sitoplasma ke inti sel dibantu oleh
Heat Shock Protein 90 (Hsp90). Dalam sitoplasma, GR membentuk kompleks kompleks
dengan Hsp90 dan immunophilin FKBP51. Pengikatan hormon pada GR ini menyebabkan
perubahan konformasi pada kompleks, yang menghasilkan pertukaran FKBP51 untuk
FKBP52 . FKBP52 pada gilirannya mengikat protein motorik dynein (dyn) yang melekat
pada sitoskeleton dan mengangkut kompleks GR ke dalam inti sel. Setelah di dalam inti
sel, kompleks melepaskan GR, yang akan mengikat DNA. Ikatan GR ini akan memfasilitasi
transkripsi DNA menjadi mRNA. mRNA yg dihasilkan akan diterjemahkan oleh ribosom
menjadi produk protein. Atau adanya kompleks GR akan menyebabkan hambatan faktor
69
pengaktivasi gen lain terhambat.
1. Transaktivasi
• Mekanisme aksi langsung aksi melibatkan homodimerization dari
reseptor, translokasi melalui transpor aktif ke dalam inti, dan
mengikat elemen responsif spesifik DNA yang mengaktifkan
transkripsi gen. Mekanisme aksi ini disebut sebagai transactivation.
Respon biologis tergantung pada jenis sel.
2. Transrepression
• Dengan tidak diaktifkannya GR, faktor transkripsi lainnya seperti NFkB atau AP-1 sendiri mampu mentransaktivasikan gen target.
Namun jika GR diaktikkan maka akan terbentuk kompleks GR
dengan faktor-faktor transkripsi lain dan mencegah faktor-faktor
transripsi lain untuk mengikat gen targetnya. Sehingga menekan
ekspresi gen yang biasanya diregulasi oleh NF-kB atau AP-1.
Mekanisme tidak langsung ini disebut sebagai transrepresi.
70
71
72
Penghambat enzim
fosfolipase A2
73
Golongan AIS seperti Glukokortikoid (prednison, prednisolon, deksametason, betametason
dll) dapat mengobati reumatoid dan arthritis segera dan dramatis. Melalui penghambatan
terhadap enzim Fosfolipase A2. Selain itu golongan ini juga mampu menghambat ekspresi gen
untuk menghasilkan COX-II
74
secara selektif
Efek Glukokjotrikoid
Efek metabolisme
Di Hati: peningkatan penimbunan glikogen (merangsang glikogen sintase)
-Peningkatan produksi glukosa dari protein  katabolisme otot  otot melemah
dalam penggunaan jangka panjang
-- peningkatan glukosa  mningkatkan eksresi insulin peningkatan lipogenesis
(penimbunan lemak)
- menurunkan ambilan glukosa oleh sel lemak: peningkatan lipolisis tetapi efek ini
kalah dibanding penimbunana lemak
Efek Katabolik
-Penggunaan jangka panjang akan mengganggu fungsi jaringan
-- limfoid
-- ikat
-- lemak
-- kulit
-- tulang  osteoporosis pada dewasa dan gangguan tulang pada anak2
(penghambatan transpor kalsium intestinal yang diperantarai oleh Vit D,
meningkatkan ekskresi kalsium dari ginjal, menurunkan sintesis kolagen tulang)
75
Efek Glukokjotrikoid
Efek Imunosupressan
Dosis tunggal:
-Meningkatkan konsentrasi neutrofil
-Menurunkan konsentrasi lifosit (sel T dan B), monosit, eosinofil dan basofil
- menurunkan fungsi leukosit  menurunkan reaksi antigen (bermanfaat untuk
menurunkan penolakan atas transplantasi organ)
-Menurunkan kemampuan fagositosis (melemahkan kemampuan tubuh
membunuh mikroorganisme)
Efek pada Ginjal
Menurunkan eksreksi air (retensi air)  volume darah meningkat
Efek pada saluran cerna
Meningkatkan produksi asam dan pepsin
76
References
• Basic & Clinical Pharmacology (11th edition),
2010.
• Goodman & Gilman’s the Pharmacological basis
of therapeutics (12th), 2010
• Katzung, Farmakologi Dasar dan Klini, Edisi VI
• Barnes, PJ, 1998, Anti-inflammatory actions of
glucocorticoids : molecular mechanisms. Clinical
Science, 94, 557-572
77