Statin-Induced Diabetes

CONTINUING PROFESSIONAL
CONTINUING
DEVELOPMENT
PROFESSIONAL CONTINUING
DEVELOPMENT
MEDICAL EDUCATION
Akreditasi PB IAI–2 SKP
Statin-Induced Diabetes
Andy Luman
Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia
ABSTRAK
Statin merupakan penghambat HMG-CoA reduktase yang berperan penting dalam penanganan dislipidemia. Penggunaan statin dikaitkan
dengan peningkatan risiko diabetes, yang berhubungan dengan jenis (hidrofilik/lipofilik), dosis, dan karakteristik klinis populasi. Penggunaan
statin perlu diperhatikan dan pada populasi risiko kardiovaskular rendah perlu pemantauan teratur kadar glukosa darah.
Kata kunci: Statin, diabetes, dislipidemia
ABSTRACT
Statin is a HMG-CoA reductase inhibitor with important role in dyslipidemia management. Statin use is correlated with diabetes risk increase,
associated with type (hydrophilic/lipophilic), dose, and clinical characteristics of population. The use of statins in population with low
cardiovascular risk needs regular blood glucose monitoring. Andy Luman. Statin-Induced Diabetes.
Key words: Statin, diabetes, dyslipidemia
PENDAHULUAN
Statin, inhibitor 2-hidroksi-3-metilglutaril
koenzim A (HMG-CoA) reduktase, memiliki
peran sentral dalam pencegahan kejadian
kardiovaskular yang berhubungan dengan peningkatan lipid darah dan lesi
aterosklerotik.1
Statin
efektif
mengurangi
kejadian
kardiovaskular, secara umum dikenal aman
dan ditoleransi dengan baik. Namun,
penelitian besar enam uji klinis acak plasebokontrol melaporkan hasil bertentangan
mengenai perkembangan kejadian diabetes
pada pengguna obat tersebut. Penemuan
ini meningkatkan kewaspadaan terhadap
keamanan penggunaan statin jangka panjang,
dan perlu penyelidikan sistematik mengenai
efek pengobatan statin terhadap kejadian
diabetes.2,3
Statin berperan menghambat secara
kompetitif enzim HMG-CoA reduktase yang
bertanggung jawab dalam tahap awal
biosintesis sterol. Dengan menurunkan kadar
kolesterol intraselular, ekspresi reseptor LDL
pada sel hepar mengalami up-regulasi, yang
meningkatkan bersihan LDL dari aliran darah.
Alamat korespondensi
250
Statin juga memiliki beberapa efek lain yang
tidak berhubungan dengan penurunan
LDL, dikenal dengan istilah pleiotropik yang
melibatkan pengurangan stres oksidatif dan
inflamasi vaskular menghasilkan peningkatan
stabilitas lesi aterosklerotik. Hampir seluruh
faktor risiko konvensional aterosklerotik
berhubungan dengan disfungsi endotel,
ditandai dengan kerusakan akibat spesies
oksigen reaktif yang meningkatkan pelepasan
faktor transkripsi, faktor pertumbuhan, sitokin
proinflamasi, kemokin, dan molekul adhesi.1,4,5
STATIN DALAM PENANGANAN
DISLIPIDEMIA
ATP III merekomendasikan kolesterol
LDL sebagai target primer pengobatan
dislipidemia,
target
penurunan
LDL
disesuaikan dengan risiko absolut penyakit
jantung koroner (coronary heart disease, CHD).
ATP III menggunakan istilah risiko “jangka
pendek” (<10 tahun) dan “jangka panjang”
(>10 tahun) dalam mempertimbangkan
terapi.6
ATP III mengidentifikasi beberapa kategori
berdasarkan risiko kejadian CHD untuk
modifikasi tujuan terapi dan modalitas dalam
terapi menurunkan LDL.6 Target kolesterol LDL
untuk masing-masing kategori risiko:6
• CHD dan risiko setara dengan CHD : Target
LDL <100 mg/dL
• Faktor risiko multipel (2+): Target LDL
<130 mg/dL
• Faktor risiko tunggal (0-1): Target LDL <160
mg/dL
Faktor risiko multipel (2+), terbagi dalam:
• Pasien dengan risiko 10 tahun >20% (risiko
setara CHD).
Gambar 1 Representasi skematik efek statin pada sintesis kolesterol1
email: [email protected]
CDK-215/ vol. 41 no. 4, th. 2014
CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
•
•
Pasien dengan risiko 10 tahun 10-20%.
Pasien dengan risiko 10 tahun <10%.
Faktor risiko independen mayor:6
• Merokok
• Hipertensi (tekanan darah >140/90 mmHg
atau dalam pengobatan antihipertensi)
• Kolesterol HDL rendah (<40 mg/dL)
• Riwayat keluarga CHD prematur (laki-laki
<55 tahun; perempuan <65 tahun)
• Usia (laki-laki >45 tahun; perempuan >55
tahun).
STATIN DAN RISIKO DIABETES
Pada 28 Februari 2012, US Food and Drug
Administration (FDA) memperbarui keterangan
mengenai statin; di samping memberikan
rekomendasi pemantauan fungsi hepar
dan laporan kehilangan memori, FDA juga
memperingatkan terhadap kemungkinan
kejadian baru diabetes melitus dan perburukan
kontrol glikemik pada pasien pengguna statin.
Perubahan ini menimbulkan debat mengenai
risiko diabetes pada penggunaan statin dan
implikasi efek tersebut.7
Penurunan kolesterol LDL dengan statin
telah menurunkan kejadian aterosklerosis
pasien dengan risiko, termasuk individu
dengan diabetes. Penelitian mengenai
efek pengobatan statin jangka panjang
memberikan perhatian terhadap peningkatan
enzim transaminase, miopati, kanker, serta
metabolisme glukosa.
Pravastatin
pertama
kali
dilaporkan
menurunkan kejadian diabetes di antara
individu non-diabetik pada West of Scotland
Coronary Prevention Study (WOSCOPS), tetapi
timbul risiko berlebih kejadian diabetes pada
era statin potensi tinggi.8 Studi WOSCOPS
menunjukkan kejadian diabetes 30% lebih
rendah pada pasien yang mengonsumsi
pravastatin 40 mg/hari dibandingkan
plasebo. Namun, hal ini tidak ditemukan
dengan atorvastatin 10 mg/hari pada pasien
hipertensi dalam studi Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA) atau pada pasien diabetes dalam
studi Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
(CARDS), dan dengan simvastatin 40 mg/hari
dalam studi Heart Protection Study (HPS). Studi
The Justification for the Use of Statins in Primary
Prevention: An Intervention Trial Evaluating
Rosuvastatin (JUPITER) yang menggunakan
agen lebih poten, rosuvastatin 20 mg/hari
CDK-215/ vol. 41 no. 4, th. 2014
pada pasien dengan peningkatan kadar CRP,
dihentikan lebih awal karena analisis telah
menunjukkan 44% penurunan kejadian
primer. Namun, studi ini juga melaporkan
26% peningkatan kejadian diabetes pada
pemantauan kurang dari 2 tahun. Prospective
Study of Pravastatin in the Elderly at Risk
(PROSPER) dengan usia rerata saat studi
75 tahun, menunjukkan 32% peningkatan
kejadian diabetes dengan pengobatan
pravastatin.7,9,10
Meta-analisis pada tahun 2009 atas 6 studi—
WOSCOPS, ASCOT-LLA, JUPITER, HPS, the
Longterm Intervention with Pravastatin in
Ischaemic Disease (LIPID), dan the Controlled
Rosuvastatin Multinational Study in Heart
Failure (CORONA)—dengan total pasien
57.593 orang menemukan kejadian diabetes
13% lebih tinggi pada pengguna statin, yang
signifikan secara statistik. Pada analisis awal,
peningkatan risiko relatif kurang dari 6% dan
tidak signifikan jika WOSCOPS dikeluarkan
dari analisis.9,11
Meta-analisis yang lebih besar pada tahun
2010 melibatkan 91.140 partisipan dalam 13
studi mayor statin yang dilakukan antara 1994
dan 2009. Masing-masing studi memiliki lebih
dari 1.000 pasien dan pemantauan lebih dari
1 tahun. Kejadian diabetes baru ditetapkan
apabila klinisi melaporkan diabetes baru,
penggunaan obat diabetes baru, atau glukosa
puasa lebih besar dari 7 mmol/L (126 mg/dL).
Kejadian diabetes timbul pada 2.226 pasien
(4,89%) pengguna statin dan pada 2.052 pasien
(4,5%) penerima plasebo, perbedaan absolut
0,39%, dengan OR (odds ratio) 1,09 dan 95%CI
1.02-1.17. Kejadian diabetes bervariasi di antara
13 studi, hanya JUPITER dan PROSPER yang
menjumpai peningkatan signifikan secara
statistik (masing-masing sebesar 26% dan
32%). Sebelas studi lainnya memperlihatkan
temuan berbeda, 4 memiliki kecenderungan
insidens lebih rendah yang tidak signifikan, 7
studi memiliki kecenderungan insidens lebih
tinggi yang tidak signifikan.3,7
Beberapa studi menunjukkan faktor-faktor
yang berpengaruh terhadap hubungan statin
dan diabetes:7,12
• Penggunaan statin hidrofilik vs lipofilik
Statin
hidrofilik
meliputi
pravastatin,
rosuvastatin.
Statin
lipofilik
meliputi
atorvastatin, lovastatin, simvastatin. Studi
menunjukkan bahwa statin lipofilik memiliki
pengaruh terhadap kadar gula darah dan
HbA1c.
• Besar dosis dan jangka waktu penurunan
kolesterol LDL
Terapi statin dosis intensif mengurangi risiko
kardiovaskular lebih tinggi dibandingkan
dengan terapi dosis sedang atau rendah, yang
mendukung pengobatan agresif terhadap
kolesterol LDL pada pasien risiko tinggi.
Namun, sebuah meta-analisis pada tahun 2011,
melibatkan 32.752 pasien tanpa diabetes dari
5 uji klinis statin, memperlihatkan peningkatan
risiko kejadian diabetes dibandingkan terapi
statin dosis moderat, yaitu 0,8% peningkatan
absolut kejadian diabetes dan penurunan
absolut 2,6% kejadian kardiovaskular pada
statin dosis tinggi.
• Usia atau karakteristik klinis populasi
Sebuah meta-analisis menunjukkan risiko
Gambar 2 Hubungan antara terapi statin dan kejadian diabetes pada 13 studi kardiovaskular3
251
CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
Gambar 3 Hubungan antara perbedaan statin dan kejadian diabetes3
diabetes dengan statin lebih tinggi pada
pasien yang lebih tua, tetapi tidak dipengaruhi
oleh indeks massa tubuh atau berapa lama
kolesterol LDL diturunkan.3
Beberapa mekanisme mencoba menjelaskan
hubungan antara statin dan peningkatan
kadar glukosa darah, yaitu beberapa statin
meningkatkan kadar insulin dan mengurangi
sensitivitas insulin bergantung-dosis, dengan mengurangi kadar adiponektin dan
memperburuk kontrol glikemik melalui
kehilangan adiponektin yang memiliki efek
protektif anti-proliferatif dan anti-angiogenik.
Studi in-vitro dan in-vivo menunjukkan
atorvastatin mengurangi maturasi adiposit,
menyebabkan penurunan ekspresi GLUT-4
dan peningkatan regulasi GLUT-1 pada kultur
sel pre-adiposit dan pada mencit. Statin
dapat memengaruhi kontrol glikemik dengan
mengurangi sejumlah metabolit, seperti
isoprenoid, farnesil pirofosfat, geranilgeranil
pirofosfat, dan ubikuinon (Coenzyme Q10,
CoQ10), yang secara normal diproduksi selama
proses pembentukan kolesterol dari asetilCoA melalui asam mevalonat. Isoprenoid
dapat meningkatkan ambilan glukosa
dengan upregulation protein membran
transporter glukosa (glucose transporter type
4, GLUT-4), yang berperan dalam ambilan
glukosa di adiposit. Penekanan biosintesis
ubikuinon (CoQ10), faktor penting dalam
sistem perpindahan elektron di mitokondria,
menyebabkan terhambatnya produksi ATP
pada sel beta pankreas dan mengganggu
pelepasan insulin.5,7,13
Mekanisme di atas berbeda-beda bergantung
pada sifat statin. Statin hidrofilik bersifat
spesifik terhadap hepatosit dan tidak
tersedia untuk diambil oleh sel pankreas
dan adiposit. Sementara itu, statin lipofilik
memasuki sel ekstrahepatik dengan mudah
dan menghambat sintesis protein isoprenoid,
yang memengaruhi kerja insulin. Lovastatin
(statin lipofilik) menyebabkan downregulation
respons GLUT-4 dan upregulation GLUT-1
pada adiposit 3T3-L1 sehingga menghambat
stimulasi transpor glukosa oleh insulin.
Simvastatin (statin lipofilik) menghambat
peningkatan induksi glukosa pada Ca2+
intraselular di sel beta pankreas, menyebabkan
inhibisi sekresi insulin bergantung-dosis,
sedangkan pravastatin (statin hidrofilik)
tidak memiliki efek tersebut sekalipun pada
konsentrasi tinggi.5,7
IMPLIKASI KLINIS
Pengobatan agresif abnormalitas lipid dengan statin sebagai obat primer secara
umum telah dipergunakan sebagai standar
pelayanan pasien diabetes, terutama pada
pasien dengan penyakit kardiovaskular atau
1 atau lebih faktor risiko. Statin hendaknya
digunakan setelah menilai risiko dan manfaat.
Pencegahan primer pasien dengan risiko
sedang dan tinggi dan pencegahan sekunder
pasien tidak dihentikan ataupun dosisnya
dikurangi hanya berdasarkan kekhawatiran
perkembangan kejadian diabetes. Risiko
kejadian diabetes tidak menurunkan efek
kardioprotektif terapi statin pada kelompok
risiko sedang dan tinggi. Pada kelompok risiko
rendah, penurunan risiko kardiovaskular juga
lebih besar dibandingkan dengan peningkatan
risiko kejadian diabetes. Pada kelompok
manfaat statin terhadap penurunan risiko
kardiovaskular tidak jelas (seperti kelompok
tanpa peningkatan signifikan kolesterol LDL,
dan usia tua), penggunaan statin hendaknya
hanya terbatas pada pasien dengan peningkatan sedang kolesterol LDL, dan menggunakan target penurunan kolesterol LDL
yang kurang agresif, serta pemantauan teratur
kadar glukosa darah puasa.3,7
SIMPULAN
Statin memiliki efek menurunkan sintesis
endogen kolesterol, dengan inhibisi produk
reaksi HMG-CoA reduktase, serta memiliki
efek pleiotropik terhadap plak aterosklerotik.
Meta-analisis
menunjukkan
adanya
hubungan antara statin dengan perburukan
kontrol glikemik yang dipengaruhi oleh
beberapa faktor, yaitu sifat (lipofilik vs
hidrofilik), dosis, dan jangka waktu penurunan
kolesterol LDL, serta usia dan karakteristik
klinis populasi. Pada pasien kelompok risiko
sedang dan tinggi, manfaat statin terhadap
penurunan kejadian kardiovaskular melebihi
peningkatan risiko kejadian diabetes.
Namun, risiko kejadian diabetes perlu
dipertimbangkan pada kelompok pasien
dengan risiko kardiovaskular rendah atau
pasien dengan manfaat kardiovaskular yang
belum terbukti.
DAFTAR PUSTAKA
1.
Sullivan SO. Statins: A review of benefits and risks. TSMJ. 2007;8:52-6.
2.
Koh KK, Quon MJ, Han SH, Lee YH, Kim JS, Shin EK. Atorvastatin causes insulin resistance and increases ambient glycemia in hypercholesterolemic patients. J Am Coll Cardiol. 2010;55:120916.
252
CDK-215/ vol. 41 no. 4, th. 2014
CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
3.
Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJM, et al. Statins and risk of incident diabetes: A collaborative meta-analysis of randomized statin trials. The Lancet.
2010;375:735-42.
4.
Ohmura C, Watada H, Hirose T, Tanaka Y, Kawamori R. Acute onset and worsening of diabetes concurrent with administration of statins. Endocrine Journal. 2005;52:369-72.
5.
Sasaki J, Iwashita M, Kono S. Statins: beneficial or adverse for glucose metabolism. J Atheroscler Thromb. 2006;13:123-9.
6.
National Cholesterol Education Program (NCEP). Detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III)-Final Report. September 2002. NIH
Publication No. 02-5215.
7.
Rocco MB. Statins and diabetes risk: Fact, fiction, and clinical implications. Clev Clin J Med. 2012;79:883-93.
8.
Wang KL, Liu CJ, Chao TF, Huang CM, Wu CH, Chen SJ, et al. Statins, risk of diabetes, and implications on outcomes in the general population. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1231-8.
9.
Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: An analysis from the JUPITER trial. The Lancet.
2012;380:565-71.
10. Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, Neely DG, Cobbe SM, Ford I, et al. Pravastatin and the development of diabetes mellitus: Evidence for a protective treatment effect in the West of Scotand
Coronary Prevention Study. Circulation. 2001;103:357-62.
11. Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Crandall J, Barzilai N, Alderman M, Ridker PM. Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes: A meta-analysis. Diabetes Care. 2009;32:1924-29.
12. Preiss D, Seshasai SRK, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, et al. Risk of incident diabetes with intensive dose compared with moderate dose statin therapy: A meta-analysis. J Am Med
Ass. 2011;305:2556-64.
13. Nakata M, Nagasaka S, Kusaka I, Matsuoka H, Ishibashi S, Yada T. Effects of statins on the adipocyte maturation and expression of glucose transporter 4 (SLC2A4): Implications in glycaemic
control. Diabetologia. 2006;49:1881-92.
CDK-215/ vol. 41 no. 4, th. 2014
253