HORMON TIROID HORMON TIROID Kelenjar Tiroid

HORMON TIROID
Kelenjar Tiroid menghasilkan 2 jenis hormone:
Triiodotironin (T3)
Tetraiodotironin (T4)
Hormon tiroid berperan dalam metabolism umum (sintesis protein), perkembangan
umum (pembentukan hormone pertumbuhan), diferensiasi jaringan (proses
tumbuh kembang) dan ekspresi gen.
Setengah hingga 2/3 hormon ini berada di luar tiroid. Di dalam darah hormone ini
terikat pada 2 protein pengikat spesifik yaitu Thyroxyne binding globulin (TBG) dan
Thyroxine binding prealbumin (TBPA).
Hormon tiroid memiliki reseptor intrasel spesifik yang ada dalam nucleus sel
target.
BIOSINTESIS HORMON TIROID
Dalam melakukan aktivitasnya hormon tiroid membutuhkan yodium. Bila terjadi
defisiensi yodium dalam kelenjar tiroid, kecepatan pembentukan hormone mula-mula
tetap, tetapi persediaan yodium dalam kelenjar tiroid semakin berkurang. Dalam
keadaan demikian kelenjar tiroid berusaha mengambil yodium dalam darah. Bila
deficit yodium semakin besar maka pengeluaran hormone akan semakin berkurang.
Biosintesis hormone tiroid melibatkan beberapa proses yang rumit, termasuk
metabolism yodida.
a. Metabolisme Yodida dalam kelenjar tiroid
• konsentrasi yodida
Yodida masuk dalam kelenjar tiroid dengan bantuan transporter (protein
pengangkut). Aktivitas transporter ini dikendalikan oleh hormone TSH
(Thyroid Stimulating Hormone).
Yodida akan dipekatkan di dalam kelenjar tiroid, dengan bantuan Na+ K+
ATPase. 70% yodida disimpan dalam bentuk inaktif yaitu monoiodotirosin
(MIT) dan diiodotirosin (DIT), 30%nya dalam bentuk residu iodotironil, T3
dan T4.
1|Page/rosiana_biokimia hormon_09
Yodida dengan jumlah sangat kecil dapat masuk dengan cara difusi. Bila
tidak disatukan ke dalam DIT atau MIT (hanya sekitar <10%), mereka juga
bisa meninggalkan tiroid dengan bebas melalui proses difusi.
Transporter yodida dapat dihambat oleh molekul perklorat (ClO4-),
perrhenat (ReO4-) dan perteknetat (TcO4-). Ketiganya bersaing untuk
mendapatkan transporter yodida dan dipekatkan dalam tiroid.
• Oksidasi Yodida
Oksidasi yodida terjadi pada permukaan lumen sel folikular dan melibatkan
enzim peroksidase
Oksidasi yodida dihambat oleh obat-obatan antitiroid (golongan tiourea)
yaitu tiourasil, propiltiourasil dan metimazol
• Iodinasi Tirosin
Yodida yang teroksidasi akan bereaksi dengan tirosin dalam tiroglobulin
dengan melibatkan enzim tiroperoksidase.
Kemudian terjadi reaksi organifikasi yaitu pembentukan MIT dan DIT, terjadi
dalam waktu beberapa detik saja.
• Perangkaian iodotirosil
2 molekul DIT membentuk T4 dan 1 molekul DIT ditambah 1 molekul MIT
membentuk T3
Enzim yang berperan dalam perangkaian ini belum diketahui pasti,
diperkirakan tiroperoksidase juga.
Obat yang menghambat perangkaian ini juga diperkirakan sama dengan
obat yang menghambat oksidasi yodida yaitu dari golongan tiourea.
Hormon tiroid (T3 dan T4) yang terbentuk tetap menjadi bagian integral
tiroglobulin sampai saatnya diurai dan dilepas ke dalam darah dengan
proses hidrolisis.
Hidrolisis tersebut dirangsang TSH dan dihambat oleh yodida. Kalium
yodida digunakan untuk menghambat pembentukan hormone tiroid pada
penderita hipertiroidisme.
b. Biosintesis Tiroglobulin
Tiroglobulin disintesis di bagian basal sel kemudian bergerak ke lumen dan
disimpan di koloid ekstrasel.
2|Page/rosiana_biokimia hormon_09
Tiroglobulin tersusun dari 115 residu tirosin. Terbentuk dari 8-10%
karbohidrat, 0,2-1% yodida. 70% yodida yang ada tersebut terdapat sebagai
precursor inaktif yaitu monoiodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT), 30% nya
lagi berada dalam residu iodotironil, T3 dan T4. Bila yodium mencukupi rasio
T4:T3 adalah 7:1. Bila terjadi defisiensi yodium rasio tersebut turun, begitu
juga rasio DIT:MIT.
Tiroglobulin akan dihidrolisis menjadi T3 dan T4 aktif. Selama proses hidrolisis
tiroglobulin kembali masuk ke dalam sel.
Semua tahapan ini dirangsang oleh TSH (Thyroid Stimulating Hormone) dan
hormone ini (dengan bantuan cAMP) juga meningkatkan transkripsi gen
tiroglobulin.
c. Hidrolisis tirogobulin
T3 dan T4 disimpan dalam tiroglobulin di koloid ekstrasel dan dalam kelenjar
tiroid normal pasokan hormone ini disimpan beberapa minggu.
Ketika ada stimulasi dari oleh TSH dalam waktu beberapa menit akan terjadi
peningkatan mikrovili pada membran apical.
Mikrotubulus akan menangkap tiroglobulin dan pinositosis selanjutnya
mengembalikan tiroglobulin ke dalam sel folikular.
Terbentuk fagolisosom yang di dalamnya terdapat berbagai enzim protease
dan peptidase
Enzim-enzim tersebut akan menghidrolisis tiroglobulin menjadi asam amino
termasuk iodotironin (T3 dan T4).
T3 dan T4 akan dilepas dari bagian basal sel ke dalam darah. Sebagian
yodida dalam bentuk DIT dan MIT akan mengalami deiodinasi oleh enzim
deiodinase menjadi yodida bebas dan tirosin.
Hormon tiroid yang dilepas sebanyak 50 µg/hari. Rata-rata yodida yang yang
dipakai untuk pembentukan hormone ini sekitar 25-30% yodida yang
dikonsumsi. Kebutuhan yodida perhari 150-200 µg.
3|Page/rosiana_biokimia hormon_09
PATOFISIOLOGI
Goiter
Merupakan pembesaran tiroid (penyakit gondok). Penyakit ini menunjukkan
adanya suatu upaya untuk mengimbangi penurunan hormone tiroid, sementara
TSH naik. Ada beberapa kerusakan dalam penyakit ini:
kerusakan dalam pengangkutan yodida
kerusakan pada proses iodinasi
kerusakan enzim deiodinase
produksi protein teriodinasi abnormal
Dalam kondisi semakin parah penyakit ini dapat berlanjut menjadi hipotiroidisme.
Dapat diatasi dengan hormone tiroid eksogen.
Hipotiroidisme
Dapat disebabkan karena kegagalan tiroid tapi bisa pula disebabkan karena
penyakit pada hipofisis atau hipotalamus. Pada hipotiroidisme laju metabolic
basal (Basal metabolic rate/BMR) menurun. Gambaran klinis yang menonjol
adalah :
denyut jantung lambat
hipertensi diastolic
perilaku lamban
mudah mengantuk
konstipasi
sensitive terhadap suhu dingin
kulit dan rambut kering
rona muka pucat kekuningan
Hipotiroidisme pada anak-anak mengakibatkan perawakan pendek tanpa
retardasi mental Bila terjadi pada intrauterus atau neonates akan mengakibatkan
kretinisme yaitu keadaan yang ditandai dengan sejumlah cacat congenital dan
retardasi mental berat dan ireversibel.
Hipertiroidisme (Tirotoksikosis)
Merupakan keadaan produksi hormone tiroid berlebihan. Sebagian besar kasus
di AS terjadi karena penyakit Graves akibat produksi IgG perangsang tiroid
(TSI=Thyroid Stimulating IgG) yang mengaktifkan reseptor TSH. Keadaan ini
4|Page/rosiana_biokimia hormon_09
menyebabkan pembesaran difus kelenjar tiroid dan produksi T3 dan T4 yang
berlebihan dan tidak terkendali.
Gambaran klinis yang muncul :
frekuensi denyut jantung yang cepat
tekanan nadi yang melebar
gelisah
insomnia
penurunan berat badan meskipun selera makan meningkat
kelemahan
produksi keringat berlebihan
sensitive terhadap panas
kulit basah dan merah
Pengobatan dilakukan melalui obat antitiroid.
5|Page/rosiana_biokimia hormon_09
PARATHYROID HORMONE
• Paratiroid
hormone
(PTH)
merupakan
hormone
yang
berperan
dalam
2+
metabolisme kalsium (Ca ). Perannya antara lain:
menurunkan ekskresi kalsium ginjal sehingga konsentrasi kalsium dalam
cairan ekstrasel meningkat
meningkatkan ekskresi fosfat melalui ginjal sehingga konsentrasinya dalam
cairan ekstrasel menurun
meningkatkan laju disolusi tulang yang menggerakkan Ca2+ masuk ke
dalam cairan ekstrasel
meningkatkan efisiensi absorbsi Ca2+ dari usus
Mencegah hipokalsemia dengan mengorbankan substansi tulang (bila
asupan Ca2+ dari makanan kurang dan berlangsung lama
• PTH bekerja melalui reseptor membran. Reseptor ini hanya terdapat pada tulang
dan ginjal.
• Interaksi hormone reseptor mengaktifkan adenilil siklase membentuk cAMP
sebagai messenger.
SINTESIS, SEKRESI DAN METABOLISME PTH
• PTH disintesis dengan 84 asam amino. PTH1-34 memiliki aktivitas biologic penuh,
PTH25-34 bertanggungbjawab atas pengikatan reseptor.
• Prekursor langsung PTH adalah proPTH dengan ujung terminal amino yang
bersifat sangat alkalis terdiri dari 115 asam amino. Prekursor proPTH adalah
preproPTH yang memiliki 25 asam amino pada ujung terminal amino dan bersifat
hidrofobik sebagai sinyal atau pemandu.
• PreproPTH dipindahkan ke dalam reticulum endoplasma. Selama proses
pemindahan ini 25 asam amino pemandu dikeluarkan hingga tersisa proPTH.
ProPTH kemudian diangkut ke dalam apparatus golgi dan di dalam apparatus
golgi enzim akan mengeluarkan extension pro sehingga tersisa PTH yang matur.
• PTH dilepaskan dari aparatus golgi di dalam vesikel sekretorik dan akan
mengalami 3 peristiwa yaitu : pengangkutan ke dalam depot penyimpanan,
penguraian dan sekresi langsung.
6|Page/rosiana_biokimia hormon_09
Pengaturan sintesis PTH
Biosintesis dan sekresi PTH sangat dipengaruhi oleh Ca2+.
Bila kadar Ca2+ dalam plasma turun maka PTH mRNA turun mengakibatkan
sintesis PTH akan meningkat.
Konsentrasi Ca2+ turun akan menurunkan kecepatan penguraian pro PTH
menjadi PTH, begitu pula sebaliknya.
1,25(OH)2-D3 (Kalsitriol) juga memegang peranan penting.
Kompleks reseptor-kalsitriol mengikat 1 atau lebih VDRE (vitamin D response
element) yang ada pada region gen PTH dan menghambat transkripsi gen
tersebut. Hal ini mengakibatkan penurunan produksi PTH mRNA.
Sintesis PTH dapat meningkat bila ukuran dan jumlah sel yang memproduksi
PTH meningkat. Keadaan ini dapat terjadi pada hipokalsemia lama atau
defisiensi kalsitriol.
Pengaturan metabolism
Penguraian menjadi PTH terjadi sekitar 20 menit setelah proPTH terbentuk.
PTH yang dihasilkan dapat disekresikan segera atau disimpan dalam vesikel
penyimpanan untuk sekresi berikutnya.
Sebagian besar PTH yang baru disintesis akan diuraikan. Enzim proteolitik
Katepsin B dan D dijumpai dalam jaringan paratiroid. Katepsin B akan
menguraikan PTH menjadi 2 fragmen yaitu PTH1-36 dan PTH37-84. PTH1-36
akan dipecah menjadi di dan tri peptide, sedangkan PTH37-84 tidak diurai lagi.
Proteolisis tidak hanya terjadi dalam paratiroid namun juga di hati (sel Kupfer)
dan ginjal.
Pengaturan sekresi
Pengaturan sekresi PTH pada awalnya terjadi karena reseptor membran sel
berikatan dengan protein G yang menstimulasi fosfolipase C untuk mengubah
PIP2 menjadi IP3. IP3 akan meningkatkan kadar Ca2+ intrasel yang kemudian
akan memacu sekresi PTH.
Ca2+ juga dapat menghambat sekresi PTH dengan cara merusak enzim
adenilil siklase sehingga cAMP tidak terbentuk.
7|Page/rosiana_biokimia hormon_09
PATOFISIOLOGI
•
hipoparatiroidisme
Merupakan keadaan kekurangan paratiroid hormone.
Tanda biokimiawi
berupa penurunan ion kalsium dalam serum dan kenaikan fosfat dalam
serum. Gejalanya meliputi :
iritabilitas neuromuskuler ringan menimbulkan tetani dan kram otot.
bila berat dan akut menimbulkan paralisis tetanik otot-otot repiratorius,
laringospasme, konvulsi berat dan kematian
bila berlangsung lama mengakibatkan perubahan kulit, katarak dan
kalsifikasi ganglia basalis otak
Penyebab tersering adalah pengangkatan atau kerusakan secara tidak
sengaja ketika ada pembedahan leher (hipoparatiroidisme sekunder) atau
karena destruksi autoimun kelenjar paratiroid (hipoparatiroid primer)
Pseudohipoparatiroidisme dapat terjadi dan merupakan gangguan yang
dapat diwariskan. Pada penyakit ini dihasilkan PTH yang biologis aktif tetapi
terdapat resistensi end-organ terhadap efek PTH. Pada kondisi ini biasanya
terjadi berbagai anomaly pertumbuhan termasuk perawakan pendek, tulang
metacarpal atau metatarsal pendek dan retardasi mental.
•
hiperparatiroidisme
Merupakan kondisi dimana produksi PTH berlebihan, biasa disebabkan oleh
adenoma paratiroid, hyperplasia paratiroid atau produksi ektopik PTH atau
PTHRP (PTH related peptide), suatu peptide yang mirip PTH. PTHRP banyak
ditemukan pada berbagai karsinoma.
Tanda bioimiawi hiperparatiroidisme adalah kenaikan ion kalsium serum dan
PTH serta penurunan kadar fosfat serum.
Gejala yang muncul pada hiperparatiroidisme yang berlangsung lama
mencakup resorpsi ekstensif tulang dan beberapa akibat pada ginjal termasuk
batu ginjal, nefrokalsinosis, infeksi pada traktus urinarius dan penurunan
fungsi ginjal.
Hiperparatiroid sekunder ditandai oleh hyperplasia kelenjar paratiroid,
hipersekresi PTH dapat dilihat pada penderita gagal ginjal progresif. Kondisi
ini dapat terjadi karena absorbs kalsium dalam usus tidak efisien dan sebagai
8|Page/rosiana_biokimia hormon_09
kompensasinya PTH dilepaskan untuk menjaga kadar kalsium tetap normal
dalam cairan ekstrasel.
Beberapa hormone lain yang berpengaruh dalam metabolism kalsium
•
Kalsitriol (1,25(OH)2-D3)
Kalsitriol berperan dalam absorbsi kalsium dan fosfat di usus. Kalsitriol disekresi
dalam kulit, hati dan ginjal. Sekresinya memerlukan vitamin D dan sinar
matahari. Hormon ini bekerja melalui ikatan dengan reseptor intrasel. Kompleks
hormone reseptor terikat dengan unsur respon vitamin D yang spesifik
mempengaruhi transkripsi gen. Sasarannya adalah gen yang terlibat dalam
pengangkutan kalsium ke dalam dan keluar usus (CBP=Calcium Binding
Protein).
Kelainan yang terjadi pada usia anak-anak berupa rakhitis (riketsia), terjadi
karena defisiensi vitamin D sehingga pembentukan kalsitriol terganggu. Ditandai
dengan kadar kalsium dan fosfor yang rendah dalam plasma darah dan tulang
yang mineralisasinya buruk disertai dengan deformitas skeletal.
Pada orang dewasa defisiensi vitamin D menyebabkan osteomalasia. Pada
kondisi ini penyerapan kalsium dan fosfor menurun, demikian juga kadar
keduanya dalam cairan ekstrasel. Akibatnya proses mineralisasi tulang
terganggu dan tulang akan memiliki struktur yang lemah.
•
Kalsitonin
Merupakan peptide dengan rangkaian 32 asam amino yang disekresikan oleh sel
C parafolikel kelenjar tiroid manusia (kadang pada kelenjar paratiroid atau timus)
tapi jarang. Kalsitonin diperkirakan berperan dalam metabolism kalsium dalam
tubuh, namun mekanisme kerjanya masih belum jelas, meskipun telah banyak
dilakukan penelitian terhadap hormone ini.
9|Page/rosiana_biokimia hormon_09