BAB I. PENDAHULUAN I.1.Latar Belakang Diabetes melitus (DM

BAB I. PENDAHULUAN
I.1.Latar Belakang
Diabetes melitus (DM) merupakan salah satu penyakit kronik yang paling
sering ditemukan di seluruh dunia dengan jumlah kasus yang terus meningkat.
Menurut data World Health Organization (WHO)penderita DM pada tahun 2011
sekitar 346 juta diseluruh dunia dan meningkat menjadi 438 juta pada tahun 2030.
Penderita DMdi Indonesia pada tahun 2000 mencapai 8,4 juta dan akan meningkat
sekitar 21,3 juta pada tahun 2030.Penderita DM di Indonesia menduduki
peringkat ke-4 setelah India, Cina, dan Amerika Serikat(Wild et al., 2004).Roglic
dan Unwin (2010) menyatakan bahwa DM merupakan penyebab kematian di Asia
Tenggara sebesar 14,3% dari seluruh populasi penderita DM pada tahun 2010.
Hasil Riset Kesehatan Dasar (2013) didapatkan prevalensi DM tertinggi di
provinsi Yogyakarta(2,6%), diikuti Jakarta (2,5%) dan Jawa Timur (2,1%).
Prevalensi DM terendah di provinsi Bengkulu (0,9%) dan Lampung (0,7%)
(Kemenkes, 2013).
Penyakit DM merupakan sekumpulan penyakit metabolik ditandai dengan
hiperglikemiaakibat gangguan produksi, kerja insulin atau keduanya.Berdasarkan
patogenesisnya, DM dibagi menjadi 4 tipe, dengan tipe tersering adalah DMT2
(90-95%), yaitu DM yang ditandai dengan resistensi dan defisiensi insulin relatif
atau defek sekresi insulin (American Diabetes Association /ADA, 2012).
Patogenesis DM tipe 2(DMT2) belum sepenuhnya diketahui, tetapi faktor penting
yang menjadi fokus perhatian yaitu faktor kerusakan fungsi sel β pankreas dan
resistensi insulin, serta faktor individu atau genetik yang meningkatkan
1
kerentanan DM (McCarthy, 2010). Diabetes melitus bersifat poligenik yaitu
bukan hanya satu gen saja yang berperan tetapi interaksi berbagai gen (Singh,
2011).
Peran genetik padaDMT2, yaitu (1) prevalensi DMT2 bervariasi antar
populasi, padapenelitian variasi prevalensi penyakitdiantara suku bangsa dengan
kondisi lingkungan yang sama menunjukkan adanya peran faktor genetik; (2)
penelitian riwayat keluarga menunjukkan bahwa pada keluarga dengan salah satu
orang tua menderita DMT2, Odds ratio keturunannya sebesar 3,5 dibandingkan
keluarga dengan orang tua tidak menderita DMT2. Angka ini akan meningkat
menjadi 6,1 jika kedua orang tua menderita DMT2; (3) prevalensi DMT2pada
individu kembar monozigotik sebesar 80%-100%, sedangkan pada kembar
dizigotik sebesar 50%; (4) adanya pengaruh gen-gen tertentu terhadap penurunan
sensitivitas insulin dan sekresi insulin (Radha & Mohan2007).
Faktor genetik berperan penting dalam patogenesis DMT2dengan
melibatkan berbagai gen yang terlibat dalam sekresi insulin dan kerja insulin.
Gangguan sekresi insulin pada DMT2 dapat disebabkan oleh aktivitas elektrik sel
β pankreas yang kurang adekuat sebagai respon terhadap glukosa. Penurunan
aktifitas elektrik disebabkan polimorfisme gen yang mengkode dan mengatur
fungsi kanal ion (Ashcroft & Rorsman, 2004). Peningkatan aktivitas kanal KATP
menimbulkan gangguan sekresi insulin (Koster et al., 2005; Vilareal et al., 2009).
Penelitian tentang risiko DMmenunjukkan bahwa risiko paling tinggi
terjadi jika salah satu atau kedua orang tuanya menderita DM dibandingkan
dengan orang tua yang bukan penderita DM.Riwayat keluarga mencerminkan
kerentanan pewarisan genetik.Riwayat keluarga DMT2 dapat digunakan untuk
mengidentifikasiindividu pada peningkatan risiko penyakit dan sasaran modifikasi
perilaku yang berpotensi sebagai pencegahan timbulnya penyakit.Penyakit dengan
pola pewarisan disebabkan oleh kelainan genetik yang diturunkan dari orang tua
kepada anaknya sebagai akumulasi dari berbagai jenis mutasi yang terjadi pada
deoxyribonucleic acid (DNA)(Bener et al., 2013).Beberapa varian gen berperan
sesuai konsep patofisiologi terjadinya DMT2 dapat dilihat pada Gambar 1
(McCarthy, 2010).
CDKAL1, CDKN2A,
CDKN2B
TCF7L2, KCNJ11
FTO
IRS1, PPARG
Reduksi β-cell
mass
Disfungsi sel β
pankreas
Obesitas
Tanpa obesitas
Penurunan sekresi insulin
Resistensi insulin
Predisposisi DMT2
Gambar 1. Predisposisi genetikDMT2 (McCarthy, 2010).
Penelitian Florez (2007) menunjukkan bahwa telah ditemukan beberapa
gen yang berhubungan dengan DMT2yaitu gen peroxisome proliferator-activated
receptor γ (PPARG), calpain 10 (CAPN10), potassium inwardly-rectifying chanel
sub family J member 11 (KCNJ11), transcription Factor 7-like 2 (TCF7L2),
hematopoietically expressed homeobox (HHEX), cyclin-dependent kinase 5
regulatory subunit-associated protein I-like 1 (CDKAL1), cyclin-dependent kinase
inhibitor 2A (CDKN2A) dan cyclin-dependent kinase inhibitor 2B (CDKN2B).
Polimorfisme adalah terdapatnya alel dengan frekuensi lebih dari 1% pada
populasi umum (Nussbaum et al., 2004). Salah satu polimorfisme yang berperan
dalam patofisiologi DMT2adalah E23K gen KCNJ11 yang menyebabkan subsitusi
guanin (G) menjadi adenin (A) sehingga ada perubahan asam amino glutamat
(GAG) menjadi lisin (AAG) (Li, 2012). Polimorfisme E23K gen KCNJ11
memiliki efek penting padarisiko DMT2sehingga menjadi prediktor DMT2di
Finlandia (Laukkanen et al., 2004), China (Li, 2012), dan Gaza (Abed et al.,
2013). Penelitian Prabandari (2009) menunjukkan bahwa polimorfisme E23K gen
KCNJ11 merupakan faktor risiko DMT2di Yogyakarta. Polimorfisme p.E23K gen
KCNJ11 ditemukan pada subjek DMT2dengan frekuensi genotif GA dan AA
sebesar 80%. Frekuensi sekresi insulin pada penderita DMT2 dengan genotipe GA
lebih tinggi daripada individu dengan genotipe GG dan AA.
Pengetahuan faktor genetik diharapkan dapat mencegah dan mengobati
DMT2secara dini pada setiap individu. Beberapa manfaat pengetahuan tentang
implikasi genetik DM meliputi 4 hal yaitu (1) perkiraan komplikasi yang timbul
akibat DM; (2) perkiraan risiko terjadinya DM; (3) respon pengobatan dan
farmakogenomik; (4) harapan informasi genetik dapat memperbaiki gaya hidup
penderita (Florez et al., 2007). Kepentingan prevalensi DMT2 dengan identifikasi
individu risiko tinggi pada riwayat keluarga DMT2, jumlah penderita DMT2
dengan latar belakang etnik dan genetik yang beragam di Indonesia menyebabkan
perlunya penelitian polimorfisme E23K gen KCNJ11 dan sekresi insulin terutama
pada individu denganriwayat keluargaDMT2dan tanpa riwayat keluarga DMT2.
I.2. Perumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang diatas dapat dirumuskan permasalahan yaitu:
1.
Apakah terdapat perbedaan frekuensi genotip polimorfisme E23K gen
KCNJ11 pada individu dengan riwayatdan tanpa riwayat keluarga DMT2?
2.
Apakah terdapat perbedaan frekuensi alel polimorfisme E23K gen
KCNJ11pada individu dengan riwayatdan tanpa riwayat keluarga DMT2?
3.
Apakah terdapat risiko untuk mendapatkan alel A pada individu dengan
riwayatdan tanpa riwayat keluarga DMT2?
4.
Apakah terdapatperbedaan nilai HOMA-β diantara genotip pada subyek
penelitian?
I.3. Tujuan Penelitian
I.3.1. Tujuan umum:
Mengetahui polimorfisme E23K gen KCNJ11 dan sekresi insulin pada
individu dengan riwayatdan tanpa riwayat keluarga DMT2.
I.3.2. Tujuan khusus:
1.
Mengetahui perbedaan frekuensi genotip polimorfisme E23K gen KCNJ11
pada individu dengan riwayatdan tanpa riwayat keluarga DMT2.
2.
Mengetahui perbedaan frekuensi alel polimorfisme E23K gen KCNJ11pada
individu dengan riwayatdan tanpa riwayat keluarga DMT2.
3.
Mengetahuirisiko untuk mendapatkan alel A pada individu dengan
riwayatdan tanpa riwayat keluarga DMT2.
4.
Mengetahuiperbedaan nilai HOMA-β diantara genotip pada subyek
penelitian.
I.4. Keaslian Penelitian
Penelitian polimorfisme E23K gen KCNJ11dan penelitian riwayat
keluarga DMT2 telah dilakukan di beberapa negaradengan hasil yang
bervariasiyaitu:
1.
Penelitian oleh Bener et al. (2013) menunjukkan bahwa hasil penelitian di
Qatar pada penderitaDMT2 dengan riwayat keluarga DMT2 (72,9%) lebih
tinggi daripadapenderita DMT2 tanpa riwayat keluarga DMT2 (27,1%).
2.
Penelitian oleh Abed et al. (2013) menunjukkan polimorfisme E23K gen
KCNJ11 merupakan faktor risiko DMT2 di Gaza dan ada hubungan yang
bermakna antara polimorfisme E23K dan DMT2.
3.
Penelitian oleh Prabandari (2009) menunjukkan bahwa polimorfisme p.E23K
gen KCNJ11 merupakan faktor risiko DMT2 di Yogyakarta. Polimorfisme
p.E23K gen KCNJ11 ditemukan pada subjek DMT2 dengan frekuensi genotif
GA dan AA sebesar 80%. Frekuensi genotip AA, GA dan GG tidak berbeda
bermakna pada penderita DMT2 dan individu normal, demikian juga dengan
frekuensi alel A dan G. Sekresi insulin pada penderita DMT2 dengan genotip
GA lebih tinggi daripada individu dengan genotip GG dan AA.
Perbedaan dengan penelitian ini adalah difokuskan pada individu tampak
sehat yang mempunyai riwayat keluargaDMT2 karena penelitian pada
penderita DMT2 sudah pernah dilakukan di Yogyakarta. Penilaian sekresi
insulin menggunakan Homeostatic model asessment β (HOMA-β) untuk
mengetahui tingkat sekresi insulin atau fungsi sel β pankreas dengan
mengukur kadar glukosa darah puasa dan kadar insulin puasa sedangkan
penelitian sebelumnya menggunakan Homeostatic model asessmentinsulin
resistance (HOMA-IR) untuk mengetahui resistensi insulin.
I.5. Manfaat Penelitian
1.
Manfaat bagi peneliti: untuk melatih keterampilan dan dasar pengetahuan
penelitian selanjutnya.
2.
Manfaat klinis: untuk mengenali faktor risiko genetik dalam penatalaksanaan
DMT2.
3.
Manfaat bagi masyarakat luas: memberikan informasi agar mengenali faktor
risiko genetik terkait DMT2sehingga dapat melakukan tindakan pencegahan
DMT2 sejak dini.