Aspek Genetik Demam Berdarah Dengue

TINJAUAN PUSTAKA
Aspek Genetik Demam Berdarah Dengue
Eppy
SMF Penyakit Dalam RSUP Persahabatan, Jakarta, Indonesia
ABSTRAK
Manifestasi infeksi dengue pada manusia dapat berupa infeksi asimtomatik, demam dengue ringan, demam berdarah dengue yang lebih
berat, atau sindrom syok dengue yang mengancam nyawa. Faktor genetik merupakan salah satu faktor yang ikut menentukan beratnya infeksi
dengue pada manusia. Polimorfisme genetik pada beberapa alel HLA dan non-HLA ikut mempengaruhi suseptibiltas individu terhadap demam
berdarah dengue.
Kata kunci: faktor genetik, infeksi dengue
ABSTRACT
The manifestation of dengue infection in human ranged from asymptomatic, mild dengue fever, more severe dengue hemorrhagic fever, to
life-threatening dengue shock syndrome. Genetic factor is the determinant factor for dengue infection severity in human. Genetic polymorphism in some HLA and non-HLA allele influenced individual susceptibility for dengue hemorrhagic fever. Eppy. Genetic Aspects of Dengue
Hemorrhagic Fever.
Key words: genetic factor, dengue infection
PENDAHULUAN
Infeksi dengue sampai sekarang masih
menjadi salah satu masalah kesehatan
masyarakat terpenting di dunia.1 Setiap
tahun, terjadi 50-100 juta kasus demam
dengue (DD) dan 250-500 ribu kasus demam
berdarah dengue (DBD). Separuh penduduk
dunia tinggal di wilayah endemis.2 Empat
serotipe virus (DEN-1, 2, 3, dan 4) ditularkan
ke manusia melalui gigitan nyamuk Aedes
aegypty dan Aedes albopictus. Manifestasi
infeksi dengue pada manusia dapat berupa
infeksi asimtomatik, demam dengue ringan,
demam berdarah dengue yang lebih berat,
atau sindrom syok dengue yang mengancam
nyawa. Demam dengue ditandai oleh
demam, kemerahan di kulit, sakit kepala,
serta nyeri otot dan sendi. Demam berdarah
dengue ditandai dengan manifestasi
perdarahan dan kebocoran plasma. Bila
disertai kegagalan sirkulasi, disebut sindrom
syok dengue (SSD).1-3
Tiga faktor yang memengaruhi manifestasi
infeksi dengue pada manusia ialah faktor
genetik, virologik, dan epidemiologik.1
Berikut ini akan dibahas berbagai aspek
genetik yang dapat merentankan individu
terhadap DBD.
CDK-197/ vol. 39 no. 9, th. 2012
CDK-197_vol39_no9_th2012 ok.indd 665
PATOGENESIS
Patogenesis utama DBD/SSD adalah
hilangnya integritas endotel kapiler akibat
respons imun abnormal dan gangguan
regulasi sistem imun. Terjadi peningkatan
kadar beberapa sitokin dan mediator kimia
yang menimbulkan kebocoran plasma dan
syok.1-3 Makrofag/monosit sebagai tempat
utama replikasi virus merupakan sumber
utama tumor necrosis factor (TNF)-α dan
mediator vasoaktif lainnya.1-3 Berbagai studi
menunjukkan bahwa peningkatan kadar
TNF-α dan sitokin lain akibat rangsangan TNF-α
terhadap kaskade inflamasi, seperti IL-1β, IL-6,
dan IL-8, berhubungan dengan beratnya
penyakit.3-6 Limfosit T yang teraktivasi selama
infeksi dengue akan melepaskan mediator
inflamasi lainnya, seperti IL-2 dan interferon
(IFN)-γ.7-8 Kadar berbagai sitokin tersebut
didapatkan lebih tinggi pada pasien DBD/SSD
dibandingkan pada pasien DD.6-8
Banyak teori patogenesis telah dikemukakan.
Yang paling diterima adalah teori antibodydependent
enhancement
(ADE).2, 9-13
Menurut teori ini, antibodi non-neutralisasi
yang terbentuk pada infeksi primer akan
mempermudah fagositosis virus oleh sel-sel
yang ber-reseptor Fcγ (makrofag/monosit)
pada infeksi sekunder.3,7-10,13-18 Replikasi
virus akan merangsang makrofag/monosit
terinfeksi untuk melepaskan berbagai
mediator vasoaktif yang dapat meningkatkan
permeabilitas kapiler, sehingga terjadi
kebocoran plasma.2,13
Faktor Genetik
Studi epidemiologis menunjukkan adanya
perbedaan suseptibiltas terhadap DBD pada
berbagai populasi etnis.19 Pada epidemi dengue
di Kuba tahun 1981 dan 2001, keturunan
Afrika terlihat relatif protektif terhadap DBD/
SSD, tetapi tidak terhadap DD.2,15,19,20 Penelitian
di Brazil juga menunjukkan bahwa etnis AfroBrazil dan keturunan Afrika protektif terhadap
DBD dengan odds ratio (OR) 0,28 dan 0,13.19 Di
Haiti, pada tahun 1994-1999, tidak ada kasus
DBD/SSD walaupun terdapat sirkulasi intensif
3 serotipe virus dengue. Di Afrika, walaupun
terdapat sirkulasi sporadis virus dengue,
belum pernah dilaporkan terjadi epidemi
DBD.19 Semua data tersebut mendukung
hipotesis bahwa faktor genetik, seperti
mutasi dan polimorfisme, ikut memengaruhi
suseptibiltas seseorang terhadap DBD.15,20,21
Polimorfisme genetik merupakan varian gen
stabil yang berefek minor terhadap regulasi
665
9/12/2012 5:02:18 PM
TINJAUAN PUSTAKA
didukung oleh studi lain dengan jumlah
sampel lebih besar.13
Studi kasus kontrol besar dengan 560 subjek
oleh Loke dkk. (2001) dapat membuktikan
pentingnya HLA kelas I.26 Studi mendapati
bahwa polimorfisme pada daerah HLA kelas
I, terutama gen HLA-A, berhubungan dengan
suseptibiltas terhadap DBD. Dari 15 alel yang
diteliti, didapatkan 2 bagian alel yang relevan.
Pasien yang memiliki HLA-A33 lebih jarang
terjangkit DBD (OR 0,56; 95% confidence interval (CI) 0,34-0,39); sedangkan pasien dengan
HLA-A24 lebih sering terserang DBD (OR 1,54;
95% CI 1,05-2,25). Alel HLA-B tidak dihubungkan dengan suseptibiltas terhadap DBD.26
Gambar 1 Major histocompatibility complex22
atau fungsi protein, tetapi berperan penting
dalam suseptibiltas terhadap suatu penyakit.22
Polimorfisme genetik pada manusia sekarang
telah dapat dideteksi.23 Berbagai studi
membuktikan bahwa polimorfisme genetik
dapat melindungi atau merentankan individu
terhadap DBD/SSD. Beberapa alel human
leukocyte antigen (HLA) dan non-human
leukocyte antigen (non-HLA) telah diketahui
berhubungan dengan beratnya penyakit.1,13
Gen HLA
HLA disandi oleh major histocompatibility
complex (MHC) dan gen pada kromosom
6. Fungsi HLA adalah menampilkan protein
antigen ke reseptornya pada limfosit T
(epitop sel T spesifik) untuk mengaktifkan
respons imun seluler.6,22,24 Terdapat variabilitas
besar pada gen HLA. Polimorfisme spesifik
pada daerah gen HLA akan memengaruhi
pengikatan peptida epitop.6,22 A, B, dan C
merupakan subkelas daerah HLA kelas I,
sedangkan DR, DQ, DM, dan DP merupakan
subkelas HLA kelas II. Gen-gen pada daerah
HLA kelas III menyandi protein komplemen
(C4A, C4B, C2, dan Bf ), TNF-α dan TNF-β,
enzim-enzim yang terlibat dalam sintesis
steroid (CYP21A dan CYP21B), serta heat-shock
protein (HSPA1A, HSPA1B, dan HSPA1L).
Perbedaan alel HLA dihubungkan dengan
suseptibiltas atau resistensi terhadap infeksi
tertentu.22 Sejumlah peneliti telah menemukan
beberapa variasi gen HLA yang berhubungan
dengan DBD.
666
CDK-197_vol39_no9_th2012 ok.indd 666
HLA kelas I
Alel HLA kelas I terdiri atas HLA-A, -B, dan
-C. Produk-produknya terdistribusi luas di
permukaan semua sel berinti dan trombosit.
Antigen yang berhubungan dengan produk
HLA kelas I akan berinteraksi dengan sel CD8
selama terjadinya respons imun. Polimorfisme
pada gen daerah kelas I berhubungan dengan
suseptibilitas terhadap DBD. Chiewslip dkk.
(1981) dan Paradoa dkk. (1987) merupakan
dua kelompok ilmuwan yang pertama kali
meneliti hubungan antara HLA kelas I dan
beratnya infeksi dengue.13,25 Studi pada 2
populasi etnis yang berbeda menunjukkan
bahwa HLA-A1, HLA-A2, dan HLA-B blank lebih
sering dijumpai pada pasien DBD. Sebaliknya,
HLA-B13, HLA-B14, dan HLA-A29 lebih jarang
dijumpai pada pasien DBD. Akan tetapi, kedua
studi tersebut bersampel kecil sehingga perlu
Studi kasus kontrol lainnya oleh Stephen
dkk (2002) menunjukkan bahwa serotipe
dengan lokus HLA-A2 dikaitkan dengan
suseptibiltas terhadap DBD.27 HLA-A*0203
dihubungkan dengan suseptibiltas terhadap
DD, sedangkan HLA-A*0207 dihubungkan
dengan suseptibilitas terhadap DBD. Yang
menarik, berbagai hubungan tersebut hanya
ditemukan pada infeksi sekunder, bukan pada
infeksi primer.27
Fernandez-Mestre dkk. (2004) mendapati
penurunan suseptibilitas terhadap DBD pada
pasien dengan HLA-A*03 dan peningkatan suseptibilitas pada pasien dengan HLAB*40.28 Lan dkk (2008) mengungkap bahwa
pasien dengan HLA-A*2402/ 03/10 dua kali
lebih sering mengalami DBD/SSD dibanding
pasien tanpa HLA tersebut.24 Zivna dkk. (2002)
mendapati bahwa respons sel T terhadap
suatu epitop terbatas HLA-B*07 pada protein
NS3 dengue, yang merupakan target penting sel T CD8+, berkorelasi dengan beratnya
Tabel 1 Efek Alel HLA Kelas I terhadap DBD
HLA
A1
A2
A*0203
A*0207
A*03
A24
A*2402/03/10
A29
A33
B blank
B*07
B*40
B13
B14
B44, B52, B62, B76, B77
B46, B51
Efek
Suseptibilitas
Suseptibilitas
Protektif
Suseptibilitas
Protektif
Suseptibilitas
Suseptibilitas
Protektif
Protektif
Suseptibilitas
Suseptibilitas
Suseptibilitas
Protektif
Protektif
Protektif
Suseptibilitas
Populasi
Kuba
Thailand
Thailand
Thailand
Venezuela
Vietnam
Vietnam
Kuba
Vietnam
Thailand, Kuba
Thailand
Venezuela
Thailand
Kuba
Thailand
Thailand
Peneliti
Paradoa dkk. (1987)13
Chewsilp dkk. (1981),25 Stephen dkk. (2002)27
Stephen dkk. (2002)27
Stephen dkk. (2002)27
Fernandez-Mestre dkk. (2004)28
Loke dkk. (2001)26
Lan dkk. (2008)24
Paradoa dkk. (1987)13
Loke dkk. (2001)26
Chewsilp dkk. (1981)25, Paradoa dkk. (1987)13
Zivna dkk. (2002)29
Fernandez-Mestre dkk. (2004)28
Chewsilp dkk. (1981)25
Paradoa dkk. (1987)13
Stephen dkk. (2002)27
Stephen dkk. (2002)27
CDK-197/ vol. 39 no. 9, th. 2012
9/12/2012 5:02:19 PM
TINJAUAN PUSTAKA
penyakit.29 Studi tersebut mendukung hipotesis bahwa aktivasi sel T CD8+ spesifik virus
dengue, sebagai respons terhadap presentasi
peptida spesifik dengue melalui molekul MHC
kelas I, berperan penting dalam patogenesis
DBD.29
Stephen dkk. (2002) mendapati hubungan
antara infeksi dengue dengan alel HLA-B5;
alel yang dikenal secara molekuler sebagai
HLA-B51 tersebut dihubungkan dengan
timbulnya DBD pada infeksi sekunder.27 HLAB51 membatasi respons limfosit T sitotoksik
terhadap berbagai virus, termasuk terhadap
virus Hanta yang juga menyebabkan demam
berdarah.30 Studi tersebut juga menguak
bahwa beberapa serotipe grup HLA-B15, yakni
HLA-B62, B76, dan B77, memberikan efek
protektif terhadap DBD pada infeksi primer.
Sementara itu, HLA-B46 (yang juga berasal
dari serotipe grup HLA-B15) menunjukkan
suseptibilitas terhadap DBD pada infeksi
sekunder. HLA-B44 juga terlihat protektif
terhadap DBD pada infeksi sekunder.27
HLA kelas II
Produk HLA kelas II terdiri dari HLA-D, -DR,
-DP, dan –DQ. Distribusinya lebih terbatas,
hanya pada sel B, makrofag, sel dendritik, sel
Langerhans, dan sel T yang teraktivasi. Alel
HLA kelas II berperan pada infeksi bakterial
dan perbaikan hepatitis.31-33 Alel HLA kelas II
juga berperan dalam patogenesis DBD.6
HLA-DRB1, yang merupakan salah satu lokus
paling polimorfik dalam kompleks HLA pada
orang Meksiko34,35, telah diteliti oleh LaFleur
dkk. (2002) pada pasien dengan infeksi dengue.36 Walaupun jumlah sampelnya sedikit,
peneliti mendapati bahwa HLA-DRB1*04 lebih jarang dijumpai pada pasien DBD. Individu dengan DRB1*04 homozigot lebih jarang
mengalami DBD dibanding individu dengan
DRB1*04 negatif (OR 0,28; 95% CI 0,12-0,66),
menandakan suatu efek protektif. Protein selubung (envelope, E) virus bertanggung jawab
atas masuknya virus ke dalam sel target. Penanda imunologik bagi protein E disinyalir diproses dan dipresentasikan oleh antigen HLA
kelas II. Molekul HLA-DRB1*04 dapat menampilkan antigen viral terhadap limfosit CD4+,
menimbulkan respons imun efektif yang melindungi terhadap DBD.36 Sebaliknya, Loke dkk.
(2001) tidak mendapati adanya hubungan
antara polimorfisme gen HLA-DRB1 dengan
beratnya penyakit.26 Lan dkk. (2008) mendapati pasien dengan HLA-DRB1*0901 jarang
mengalami SSD akibat infeksi DEN-2.24
ADE in vitro melalui pengikatan terhadap
kompleks virus-IgG.13,38 Perubahan afinitas
IgG terhadap reseptor dengan pengurangan
opsonisasi dari antibodi IgG2 secara kausal
dihubungkan dengan varian arginin. Loke dkk.
(2001) mendapati bahwa homozigot dengan
varian arginin pada posisi 131 dari gen FcγRIIA
kurang rentan terhadap DBD.37
HLA kelas III
Gen pada daerah kelas III mengkode sejumlah
protein, yakni protein komplemen (C4A, C4B,
C2 dan Bf ), TNF-α, TNF-β, serta heat-shock protein.23 Fernandez-Mestre dkk (2004) meneliti
polimorfisme nukleotida tunggal dan mendapati bahwa alel TNF-α-308A mempunyai efek
suseptibilitas terhadap DBD.28
Reseptor Vitamin D
VDR (vitamin D receptor, VDR) memperantarai
efek imunoregulator dari 1,25-dihidroksivitamin D3, berupa aktivasi monosit, stimulasi
respons imun seluler, serta supresi produksi
imunoglobulin dan proliferasi limfosit.13,39
Loke dkk. (2002) mendapati bahwa genotipe
tt dari suatu single nucleotide polimorphism
(SNP) pada posisi 352 gen VDR berhubungan
dengan penurunan risiko terkena DBD.37
Gen non-HLA
Studi mengenai polimorfisme gen non-HLA
masih sedikit. Ada 2 gen yang sudah terbukti
meningkatkan risiko terkena DBD, yakni reseptor II Fcγ (FcγRII) dan reseptor vitamin D
(VDR).37
Gambar 2 Peran Reseptor Fcγ dalam ADE38
Reseptor Fcγ
Reseptor Fcγ terdistribusi luas untuk seluruh
subkelas IgG dan dapat memperantarai
Tabel 2 Efek Alel HLA Kelas II dan III terhadap DBD
HLA
DRB1*04
DRB1*0901
TNF- α -308A
Efek
Populasi
Resistensi
Meksiko
Protektif (DEN-2) Vietnam
Suseptibilitas
Venezuela
Peneliti
LaFleur dkk. (2002)36
Lan dkk. (2008)24
Fernandez-Mestre dkk. (2004)28
Tabel 3 Efek Alel non-HLA terhadap DBD
Alel
Reseptor Fc gamma
Reseptor vitamin D
Efek
Resistansi
Resistensi
Populasi
Vietnam
Vietnam
Peneliti
37
Loke (2002)
Loke (2002)37
Gambar 3 Efek Imunoregulator VDR39
SIMPULAN
Beberapa faktor genetik dapat memengaruhi
suseptibilitas individu terhadap DBD, yakni
berbagai produk gen HLA kelas I, II dan III,
serta 2 gen non-HLA, yakni FcγRII dan VDR.
DAFTAR PUSTAKA
1.
Waidab W, Suphapeetiporn K, Thisyakorn U. Pathogenesis of Dengue Hemorrhagic Fever: From Immune to Genetics. J Pediat Infect Dis. 2008; 3: 221-7.
2.
Rigau-Perez JG, Clark GG, Gubler DJ, Reiter P, Sanders EJ, Vorndam AV. Dengue and Dengue Haemorrhagic Fever. Lancet. 1998; 352: 971-7.
3.
Suharti C, van Gorp ECM, Dolmans WMV, Setiati TE, Hack CE, Djokomoeljanto RJ, et al. Cytokine Patterns during Dengue Shock Syndrome. Eur Cytokine Netw. 2003; 14: 172-7.
CDK-197/ vol. 39 no. 9, th. 2012
CDK-197_vol39_no9_th2012 ok.indd 667
667
9/12/2012 5:02:20 PM
TINJAUAN PUSTAKA
4.
5.
Bethell DB, Flobbe K, Cao XT, Day NP, Pham TP, Buurman WA, et al. Pathophysiologic and Prognostic Role of Cytokines in Dengue Hemorrhagic Fever. J Infect Dis. 1998;177:778-82.
Hober D, Poli L, Roblin B, Gestas P, Chungue E, Granic G, et al. Serum Levels of Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), Interleukin-6 (IL-6), and Inter-leukin-1β (IL-1β) in Dengue-Infected Patients.
Am J Trop Med Hyg. 1993;48:324-31.
6.
7.
Azliyati A. Dengue Hemorrhagic Fever. [cited 2010 April 10]. Available from: http://health.usf.edu/publichealth/gh/aazizan/Dengue+Hemorrhagic+Fe-ver.htm
Green S, Vaughn DW, Kalayanarooj S, Nimmannitya S, Suntayakorn S, Nisalak A, et al. Early Immune Activation in Acute Dengue Illness is Related to Development of Plasma Leakage and
Disease Severity. J Infect Dis. 1999;179:755-62.
8.
Kurane I, Innis BL, Nimmannitya S, Nisalak A, Meager A, Janus J, et al. Activation of T Lymphocytes in Dengue Virus Infections. High Levels of Soluble Interleukin 2 Receptor, Soluble CD4,
Soluble CD8, Interleukin 2, and Interferon-γ in Sera of Children with Dengue. J Clin Invest. 1991;88:1473-80.
9.
Vaughn DW, Green S, Kalayanarooj S, Innis BL, Nimmannitya S, Suntayakorn S, et al. Dengue Viremia Titer, Antibody Response Pattern, and Virus Serotype Correlate with Disease Severity.
J Infect Dis. 2000;181:2 -9.
10. Burke DS, Nisalak A, Johnson DE, Scott RM. A Prospective Study of Dengue Infections in Bangkok. Am J Trop Med Hyg. 1988;38:172-80.
11. Halstead SB, Nimmannitya S, Cohen SN. Observations Related to Pathogenesis of Dengue Hemorrhagic Fever. IV. Relation of Disease Severity to Antibody Response and Virus Recovered.
Yale J Biol Med. 1970;42:311-28.
12. Russell PK, Yuill TM, Nisalak A, Udomsakdi S, Gould DJ, Winter PE. An Insular Outbreak of Dengue Hemorrhagic Fever. II. Virologic and Serologic Studies. Am J Trop Med Hyg. 1968; 17:
600-8.
13. Wagenaar JFP, Mairuhu ATA, van Gorp ECM. Genetic Influences on Dengue Virus Infections. Dengue Bull. 2004; 28:126-34.
14. Beaumier CM, Mathew A, Bashyam HS, Rothman AL. Cross-Reactive Me-mory CD8+ T Cells Alter the Immune Response to Heterologous Secondary Dengue Virus Infections in Mice in a
Sequence-Specific Manner. J Infect Dis. 2008; 197:608-17.
15. Shepherd SM, Hinfey PB, Shoff WH. Dengue Fever. [cited 2010 April 12]. Available from: http://www.emedicine .com
16. Mangada MM, Endy TP, Nisalak A, Chunsuttiwat S, Vaughn DW, Libraty DH, et al. Dengue-Spesific T Cell Responses in Peripheral Blood Mononuclear Cells Obtained prior to Secondary
Dengue Virus Infections in Thai School-children. J Infect Dis. 2002; 185:1697-703.
17. Halstead SB, O’Rourke EJ, Allison AC. Dengue Viruses and Mononuclear Phagocytes. II. Identity of Blood and Tissue Leukocytes Supporting in Vitro Infection. J Exp Med. 1977; 146: 218-29.
18. Mercado-Curiel RF, Black WC, Munoz ML. A Dengue Receptor as Possible Genetic Marker of Vector Competence in Aedes aegypti. BMC Microbiology. 2008; 8: 118.
19. Blanton RE, Silva LK, Morato VG, Parrado AR, Dias JP, Melo PRS, et al. Genetic Ancestry and Income are Associated with Dengue Hemorrhagic Fever in a Highly Admixed Population. Eur J
Human Genet. 2008; 16:762-5.
20. Kouri G, Guzman MG, Valdes L, Carbonel I, del Rosario D, Vazquez S, et al. Reemergence of Dengue in Cuba: A 1997 Epidemic in Santiago de Cuba. Emerg Infect Dis. 1998; 4: 89-92.
21. Halstead SB, Streit TG, Lafontant JG, Putvatana R, Russell K, Sun W, et al. Haiti: Absence of Dengue Hemorrhagic Fever despite Hyperendemic Dengue Virus Transmission. Am J Trop Med
Hyg. 2001;65:180-3.
22. Cooke GS, Hill AV. Genetics of Susceptibility to Human Infectious Disease. Nature Rev Genet. 2001;2:967-77.
23. Chaturvedi UC, Nagar R, Shrivastava R. Dengue and Dengue Haemorrhagic Fever: Implications of Host Genetics. FEMS Immunol Med Microbiol. 2006; 47:155-66
24. Lan NTP, Kikuchi M, Huong VTQ, Ha DQ, Thuy TT, Tham VD, et al.. Protective and Enhancing HLA Alleles, HLA-DRB1*0901 and HLA-A*24, for Severe Forms of Dengue Virus Infection, Dengue
Hemorrhagic Fever and Dengue Shock Syndrome. [cited 2010 May 2]. Available from: http:// www.pubmedcentral.nih.gov/arti-clerender.fcgi?artid= 2553281
25. Chiewsilp P, Scott RM, Bhamarapravati N. Histocompatibility Antigens and Dengue Hemorrhagic Fever. Am J Trop Med Hyg. 1981;30:1100-5.
26. Loke H, Bethell DB, Phuong CX, Dung M, Schneider J, White NJ, et al. Strong HLA Class I-Restricted T Cell Responses in Dengue Hemorrhagic Fever: A Double-Ed-ged Sword? J Infect Dis.
2001;184:1369-73.
27. Stephens HAF, Klaythong R, Sirikong M, Vaughn DW, Green S, Kalayanarooj S, et al. HLA-A and -B Allele Associations with Secondary Dengue Virus Infections Correlate with Disease Severity
and The Infecting Viral Serotype in Ethnic Thais. Tissue Antigens. 2002;60:309-18.
28. Fernandez-Mestre M, Navarrete CV, Brown J, Brown C, Correa E, Layrisse Z. HLA Alleles and Dengue Virus Infection in Venezuelan Patients: A Prelimi-nary Study. Immunologia. 2009;28:96100.
29. Zivna I, Green S, Vaughn DW, Kalayanarooj S, Stephens HAF, Chan-danayingyong D, et al. T Cell Responses to An HLA-B*07-Restricted Epitope on The Dengue NS3 Protein Correlate with
Disease Severity. J Immunol. 2002; 168:5959–65.
30. Van Epps HL, Schmaljohn CS, Ennis FA. Human Memory Cytotoxic T-Lym-phocyte (CTL) Responses to Hantaan Virus Infection: Identification of Virus-Specific and Cross-Reactive CD8+ CTL
Epitopes on Nucleocapsid Protein. J Virol. 1999;73:5301-8.
31. Abel L, Dessein AJ. Genetic Epidemiology of Infectious Diseases in Humans: Design of Population-Based Studies. Emerg Infect Dis. 1998; 4: 593-603.
32. McNicoll J. Host Genes and Infectious Diseases. Emerg Infect Dis. 1998; 4: 423-6.
33. Thursz M. MHC and The Viral Hepatitides. Quart J Med. 2001; 94: 287-91.
34. Vargas-Alarcon G, Gamboa R, Zuniga J, Hernandez-Pacheco G, Ramos-Kuri M, Castillo E, et al. HLA-DR4 Allele Frequencies on Indian and Mestizo Population from Mexico. Hum Immunol.
2000;61:341-4.
35. Vargas-Alarcon G, Hernandez-Pacheco G, Gamboa R, Zuniga J, Flores C, Gomez-Casado E, et al. Polymorphism and Distribution of HLA-DR2 Alleles in Mexican Populations. Hum Immunol.
2001;62:286-91.
36. LaFleur C, Granados J, Vargas-Alarcon G, Ruiz-Morales J, Villarreal-Garza C, Higuera L, et al. HLA-DR Antigen Frequencies in Mexican Patients with Dengue Virus Infection: HLA-DR4 as A
Possible Genetic Resistance Factor for Dengue Hemorrhagic Fever. Hum Immunol. 2002;63:1039-44.
37. Loke H, Bethell D, Phuong CX, Day N, White N, Farrar J, et al. Susceptibility to Dengue Hemorrhagic Fever in Vietnam: Evidence of An Association with Variation in The Vitamin D Receptor
and Fcγ Receptor IIA Genes. Am J Trop Med Hyg. 2002; 67:102-6.
38. Ennis FA. Immune Response of Host Infections, Emphasizing Cellular Responses. [Internet]. 2002 [cited 2010 June 19]. Available from: http://www.nlv.chVirology tutorialsImmunology2.htm
39. Adams JS, Hewison M. Unexpected Actions of Vitamin D: New Perspectives on The Regulation of Innate and Adaptive Immunity. Nature Clin Pract Endocrinol & Metab. 2008;4:80-90.
668
CDK-197_vol39_no9_th2012 ok.indd 668
CDK-197/ vol. 39 no. 9, th. 2012
9/12/2012 5:02:20 PM