Penuaan dan Kematian Sel

Penuaan dan Kematian Sel
ASHFAR KURNIA
Departemen Biokimia
FKUI
Penuaan Sel
-Karena aktifitas sel menurun
-Stress oksidatif di dalam sel merupakan penyebab
proses aging
-Mitokondria yang menghasilkan ROS (reactive
oxygen spescies) memegang peranan dalam proses
aging suatu organisma
- Superoksida dgn konsentrasi tertentu dapat
menurunkan daya tahan hidup organisme
invertebrata
-Pada mamalia, pemberian antioksidan, terbukti
dapat mencegah disfungsi organ2.
-Penurunan aktifitas OXPHOS (Oxydative
Phosphorylation) menyebabkan penuan sel
Akumulasi mutasi mtDNA yg meningkat sejalan
dengan bertambahnya umur, juga dapat mempercepat
penuaan sel
-Selama penuaan terjadi perpendekan telomer pada
berbagai jaringan.Hal ini di modulasi oleh adanya stres
oksidatif akibat terakumulasinya radikal bebas di dalam
sel.
- Telomer merupakan elemen berulang yg berlokasi
pada tiap ujung kromosom dari sel eukariota
-Panjang telomer pada manusia
5 – 10 kb
- Fungsi dari telomer adalah untuk menutup ujung
kromosom, sehingga mencegah DNA “terbuka”, yang
dapat menyebabkan kerusakan DNA, bersatunya
kromosom2 dan ketidakstabilan kromosom
- Disebabkan oleh “ end-replication problem” dari DNA
polimerase, telomer memendek 50 – 100 pb pada tiap
pembelahan sel
-Ketika telomer mencapai panjang yg kritis,
menyebabkan fungsi dari telomer tidak optimal. Hal ini
menginduksi penuaan sel, yang ditandai oleh adanya
gangguan pertumbuhan secara permanent
Tanda-tanda eksternal penuaan:
* Kulit
- kehilangan lapisan lemak dan kelenjar minyak, shg
menjadikan kulit keriput, dan elastisitas menurun.
- sensitif terhadap suhu yang ekstrim
- deposit pigmen melanin
* Rambut
-kehilangan pigmen, dan memutih
* Kuku
- Menebal, karena aliran darah pd jaringan
connective tsb berkurang.
APOPTOSIS



Kematian sel terprogram
Homeostasis
Bahasa Yunani Kuno :
apoptosis
gugur
TANDA-TANDA APOPTOSIS

Sitoplasma :




Nukleus :


Membulat, kehilangan kontak, mengkerut
RE dilatasi
Sisterna membengkak vesikel & vakuola
Kromatin
Plasma Membran :


Ikatan antar sel lepas
Zat dari beberapa bagian membran keluar
Perubahan Ultrastruktur Selama Apoptosis
(Molecular Biology of the Cell, Lodish et al, 2000)
Fagositosis
Sel mengkerut
Kromatin memadat &
terfragmentasi
Nukleus kondensasi
Membran
membengkak
Badan
Apoptotik
Sel fagosit
APOPTOSIS vs NEKROSIS
APOPTOSIS
 Sel mengkerut
 Fragmentasi
 Membran plasma
intak


Isi sel terselubung
Respon inflamasi
tak ada
NEKROSIS
 Sel membengkak
 Disintegrasi acak
 Membran plasma
robek
 Kebocoran isi sel
 Respon inflamasi
JALUR APOPTOSIS



Jalur Ekstrinsik
Jalur Intrinsik
Pemicu lain :



ROS (reactive oxygen species)
Superoksida (O2-)
H2O2
JALUR UTAMA APOPTOSIS
Jalur Ekstrinsik

•
•
Fas
Tumor Necrosis Factor Receptor 1
R 1)
Jalur Intrinsik

•
reseptor
Protein keluarga Bcl-2
mitokondria
(TNF-
Jalur Ekstrinsik Fas
A. Fas reseptor dengan death
domain (DD) intraseluler
B. , Fas+ligand DD
aktifikatan dgn FADD
(Fas-asosiated death
domain)
C. DED (death effector
domain) b’asosiasi dgn
procaspase-8aktif
caspase cascade
Tumor Necrosis Factor (TNFα)
+
TNF-Receptor
DD + TRADD (TNFR-assosiated
death domain)
Asosiasi dgn FADD
Procaspase-8 aktif
Mitochondria are the central
Types of apoptosis
decision maker
Mitochondria are merely amplifiers
of an already existing signal
PROTEIN Bcl-2




Berperan dalam proses apoptosis
Proto-onkogen
Onkogen
4 domain Bcl-2 homolog :




BH1
BH2
BH3
BH4
TIGA KELOMPOK Bcl-2

Protein anti-apoptosis



Domain BH lengkap
Bcl-2, Bcl-xL
Protein pro-apoptosis


Domain BH tak lengkap
Bax, Bak, Bad, Bid, Bik, Bim
MEKANISME AKSI Bcl-2
1.
2.
3.
4.
5.
Pembentukan pori-pori
Heterodimerisasi protein pro- & antiapoptosis
Regulasi caspase melalui adaptor
Interaksi dengan protein mitokondria lain
Oligomerisasi membentuk kanal ion
selektif lemah
Mekanisme Kerja Protein Keluarga Bcl-2
pada Mitokondria
CASPASE
Cystein Aspertyl-specific Protease
caspase inisiator
caspase eksekutor
apoptosis
CASPASE INISIATOR
Jalur Ekstrinsik :
 Caspase-8
 Caspase-10
Jalur Intrisik :
 Caspase-9
TIGA KELAS CASPASE

Caspase Inisiator



DED (caspase-8, caspase-10)
CARD (caspase-2, caspase-9)
Caspase Eksekutor/Efektor


prodomain panjang
Caspase-3, caspase-6, caspase-7
Caspase lain

prodomain pendek
maturasi sitokin
Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-11,
caspase-12, caspase-14
Apoptosis Signaling Pathway
Role of p53 in Apoptosis
1.
2.
p53 induces apoptosis through transcriptional
activation of proapoptotic genes, such as Puma,
Noxa, p53AIP, Bax, Apaf-1, etc.
It can also directly induce apoptosis by localizing
to mitochondria via interaction with Bcl-2 family
protein.
p53 in DNA Repair and Apoptosis
Tumor Suppressor Genes


Tumor-suppressor genes, function like brakes, keep cell
numbers down, either by:
1. Inhibiting progress through the cell cycle and
thereby preventing cell birth, or
2. Promoting apoptosis
When cellular tumor suppressor genes are rendered nonfunctional through mutation, the cell becomes malignant.
Example: pRb, p53, and p16INK4a.
Terima kasih