Tinjauan Pustaka PERKEMBANGAN KULIT MASA

Tinjauan Pustaka
PERKEMBANGAN KULIT MASA EMBRIONAL DAN FETAL
Caroline Padang*, Retno Widowati Soebaryo*, Aida S.D. Suriadiredja*, Siti Aisah Budiardja*,
Purnomo Soeharso**, Tina Wardhani*, Triana Agustin*
*Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin
**Departemen Biologi
FK Universitas Indonesia/Rumah Sakit dr. Cipto Mangunkusumo
ABSTRAK
Kulit merupakan organ kompleks yang berasal dari ektoderm embrionik (yang menyusun
epidermis) dan mesoderm embrionik (yang menyusun dermis). Interaksi berbagai sel yang terdapat
pada kedua lapisan tersebut berperan penting bagi pertumbuhan, perkembangan struktur dan
fungsi kulit yang normal. Pada tinjauan pustaka ini, periode perkembangan kulit dikaitkan
dengan perkiraan usia gestasi (PUG)/estimated gestational age (EGA). Masa embrional dikaitkan
dengan usia 0-60 hari, masa fetal awal 60 hari-5 bulan, dan masa fetal akhir 5-9 bulan.
Tiga minggu setelah fertilisasi, embrio akan mengalami gastrulasi dan menghasilkan 3
lapisan germinal embrio primer, yaitu ektoderm, mesoderm, dan endoderm. Setelah gastrulasi,
ektoderm akan mengalami pembagian berdasarkan sinyal yang diterima menjadi neuroektoderm
dan epidermis. Pada umumnya, lapisan epidermis dan dermis sudah mulai dibentuk sejak masa
embriona l d an terus men galami pe matang an hin gga di lu ar kan dun gan . S eda ngk an
perkembangan adneksa kulit dimulai sejak masa fetal awal. Interaksi antara epitel dan mesenkim
diperantarai oleh jalur sinyal ektodisplasin (EDA). Sinyal EDA dibutuhkan untuk morfogenesis
adneksa kulit.
Penelitian mengenai perkembangan kulit pada masa fetal dan embrional memberikan
pengetahuan tentang bagaimana struktur dan fungsi kulit terbentuk. Pemahaman tersebut akan
dapat membantu penegakan diagnosis penyakit genetik kulit secara dini dan pengembangan
terapi untuk penyakit kulit.(MDVI 2012; 39/3:118 - 126)
Kata kunci: perkiraan usia gestasi (PUG), masa embrional, masa fetal awal, masa fetal akhir,
epidermis, dermis, adneksa kulit
ABSTRACT
Korespondensi :
Jl. Diponegoro 71, Jakarta Pusat
Telpon: 021 - 31935383
Email: [email protected]
Skin is a complex organ derived from embryonic ectoderm (origin of epidermis) and mesoderm
(origin of dermis). Interaction of cells between those two layers are critical for growth, development
of structure and function of normal skin. In this review the period of skin development is associated
with estimated gestational age (EGA). Embryonal period correspond to 0-60 days, early fetal
period 60 days to 5 months and late fetal period 5-9 months.
Three weeks after fertilization the embryo underwent gastrulation and produced 3 primary
embryonic germ layers, which are ectoderm, mesoderm, and endoderm. Based on the received
signals, ectoderm will divide into neuroectoderm, and epidermis. In general, the layer of the
epidermis and dermis began to form since embryonal period and continue to reach maturity
outside the womb. Development of skin appendages started since the early fetal period. Interactions
between epithelium and mesenchyme are mediated by ectodysplasin (EDA) signaling pathways.
Signals from EDA is required for skin appendages morphogenesis.
Knowledge on skin development during fetal and embryonic period will help to determine
the diagnosis of genetic skin disease at early stage and development of therapies for skin diseases.
(MDVI 2012; 39/3:118 - 126)
Keywords: estimated gestational age (EGA), embryonic period, early fetal period, late fetal period,
epidermis, dermis, skin appendages
118
MDVI
PENDAHULUAN
Kulit merupakan organ kompleks yang berasal dari
ektoderm embrionik (yang menyusun epidermis) dan
mesoderm embrionik (yang menyusun dermis). Interaksi
berbagai sel kulit yang terdapat pada kedua lapisan tersebut
berperan penting bagi pertumbuhan, perkembangan
struktur dan fungsi kulit yang normal. Sel kulit yang berasal
dari ektoderm adalah keratinosit. Melanosit berasal dari
neural crest yang merupakan bagian dari ektoderm.
Sedangkan yang berasal dari mesoderm meliputi fibroblas,
endotel pembuluh darah dan adiposit. Sel Langerhans
berasal dari sumsum tulang belakang yang terbentuk dari
mesoderm.1
Periode perkembangan kulit umumnya dikaitkan dengan
perkembangan di dalam rahim. Namun beberapa sturktur
kulit mungkin telah terbentuk sempurna pada periode fetal
awal, sedangkan struktur kulit lainnya belum sempurna
hingga periode sesudah kelahiran. Secara keseluruhan,
untuk mencapai tahap kulit yang berfungsi sempurna
dibutuhkan jangka waktu panjang mencakup perkembangan
di luar rahim. Periode perkembangan identik dengan proses
morfogenesis, yaitu pengaktifan berbagai gen dan fungsi
kulit yang baru terbentuk.2
Tinjauan pustaka ini menyajikan tentang
perkembangan struktur dan fungsi kulit pada masa
embrional dan fetal. Pengetahuan mengenai hal ini penting
untuk mengetahui periode kulit cenderung lebih rentan
terhadap gangguan perkembangan, mempelajari evolusi
fungsi kulit dan latar belakang manifestasi awal penyakit
genetik kulit.2
PERIODE PERKEMBANGAN KULIT
Pada makalah ini periode perkembangan kulit dikaitkan
dengan perkiraan usia gestasi (PUG)/estimated gestational
age (EGA). Penamaan tersebut berdasarkan usia fetus, yaitu
fertilisasi terjadi pada hari ke-1. Hal tersebut harus dibedakan
dengan usia menstruasi yang umumnya digunakan oleh
dokter kebidanan dan para klinisi. Usia menstruasi
menggunakan hari pertama haid terakhir sebagai hari ke-1,
sehingga terdapat perbedaan waktu 2 minggu antara kedua
istilah tersebut.1,3
Periode perkembangan kulit dapat dibagi menjadi 3
tahap yang saling tumpang tindih, yaitu spesifikasi,
morfogenesis, dan diferensiasi.3 Kadang juga dibagi menjadi
organogenesis, histogenesis, dan maturasi. 1 Tahap
spesifikasi atau organogenesis dapat disamakan secara
kasar dengan masa embrional (0 - 60 hari), tahap
morfogenesis atau histogenesis dengan masa fetal awal (60
hari – 5 bulan) dan tahap diferensiasi atau maturasi dengan
masa fetal akhir (5 – 9 bulan).1,3
Tahap spesifikasi berkaitan erat dengan proses bagian
ektoderm yang terletak lateral dari cakram saraf (neural plate)
119
Vol. 39 No. 3 Tahun 2012; 118 - 126
menjadi epidermis dan sel mesenkim serta rigi saraf (neural
crest) membentuk dermis. Tahap morfogenesis adalah suatu
proses terbentuknya struktur kulit, termasuk stratifikasi
epidermis, pembentukan adneksa kulit, pembagian antara
dermis dan subkutis serta pembentukan vaskular. Tahap
diferensiasi berkaitan erat dengan proses pematangan
berbagai komponen kulit yang telah terbentuk.3
Masa embrional sendiri dikaitkan dengan waktu saat
konsepsi sampai dengan 2 bulan PUG (terjadi sebelum
timbulnya fungsi sumsum tulang), sedangkan masa fetal
dimulai dari 2 bulan PUG sampai dengan kelahiran.2 Hal
tersebut dapat dilihat dengan jelas pada gambar 1.
EPIDERMIS
Perkembangan epidermis pada masa embrional
Lapisan epidermis sebagian besar terdiri atas keratinosit
(>90%) dan sisanya adalah sel Langerhans, melanosit, dan
sel Merkel. Tiga minggu setelah fertilisasi, embrio akan
mengalami gastrulasi, yaitu proses inovulasi dan
redistribusi sel yang kemudian menghasilkan 3 lapisan
germinal embrio primer yaitu ektoderm, mesoderm, dan
endoderm. Lapisan ektoderm dan endoderm terbentuk pada
hari ke-10 sampai ke-12 PUG dan lapisan mesoderm terbentuk
pada hari ke-18 atau hari ke-19 PUG. Setelah gastrulasi,
ektoderm akan mengalami pembagian berdasarkan sinyal
yang diterima, menjadi neuroektoderm (garis median
yang pararel dengan sumbu panjang embrio yang sedang
berkembang) dan epidermis presumsi. Epidermis tersebut
awalnya terdiri atas satu lapis ektoderm yang menutupi
hampir seluruh bagian tubuh .1,4,5
Pada usia 5 minggu, lapisan ektoderm satu lapis akan
membentuk lapisan periderm satu lapis yang terdiri atas sel
poligonal gepeng dengan mikrovili pada permukaan. 6
Dengan demikian terbentuk 2 lapisan kulit, yaitu lapisan
basal atau stratum germinativum dan lapisan periderm yang
terletak di atasnya. 4 Lapisan periderm adalah lapisan
embrionik sementara yang tidak ikut berperan dalam
pembentukan lapisan epidermis yang dapat ditemukan pada
orang dewasa.5
Semua sel pada lapisan basal dan periderm kaya akan
glikogen yang berperan sebagai sumber energi.2 Lapisan
periderm akan tetap sebagai satu lapisan sel yang terletak
pada permukaan kulit yang sedang berkembang sampai
keratinisasi sel di lapisan epidermis yang mendasari selesai.
Pada saat trimester kedua, periderm akan terlepas dan akan
menjadi komponen vernix caseosa yang menutupi bayi baru
lahir. Sel periderm akan membesar seiring dengan
bertambahnya ukuran embrio.1,5
Sel basal pada lapisan epidermis embrional secara
biokimia dan morfologi mirip dengan sel basal yang terdapat
pada periode fetal akhir. Sel basal embrional tersebut lebih
kolumnar dibandingkan dengan sel basal pada periode fetal
akhir dan mengandung sedikit hemidesmosom. Perlekatan
Caroline Padang dkk.
Perkembangan kulit masa embrional dan fetal
kemudian ke arah tengah batang tubuh menuju garis tengah
toraks abnormal (thoraco-abdominal midline) anterior ke
arah kulit kepala serta wajah, dan distal ke arah ekstremitas.
Pada usia tersebut melanosit sudah menunjukkan kepadatan
sel yang tinggi (1000 sel/mm2) dan didistribusikan secara
merata pada seluruh epidermis. Reseptor tirosin kinase dan
ligan-nya berperan penting dalam mengatur fisiologi
melanosit yaitu migrasi, proliferasi, diferensiasi, dan
kelangsungan hidup.2,4,5
Sel Langerhans dapat ditemukan pada epidermis embrio
pada usia 40 hari. Sel Langerhans tidak mempunyai organel
yang khas yang terdapat pada sel dewasa, namun dapat
dibedakan dengan sel epidermis lainnya karena morfologi
dendritnya, reaksi imunopositif untuk antigen permukaan
human leucocyte antigen-DR/HLA-DR dan aktivitas ATPase yang tinggi. Sel Langerhans kemungkinan berasal dari
yolk sac atau hati fetus karena ditemukan sebelum sumsum
tulang belakang berfungsi. Pada usia 7 minggu, densitas
sel Langerhans lebih kurang 50 sel/mm2.1
Sel Merkel dapat ditemukan pada kulit telapak tangan
antar sel basal diperankan sebagian besar oleh molekul
perlekatan cadherin (cadherin adhesion molecules), yaitu
E dan P-cadherin dan hanya beberapa oleh taut
desmosomal. Kedua cadherin ini dapat ditemukan pada sel
basal pada usia 6 minggu PUG.1
Pada usia 8 minggu, sel basal embrionik akan
mengekspresikan keratin yang khas ditemukan pada
keratinosit lapisan basal orang dewasa, yaitu K5 dan K14.
Keratin lain yang turut diekspresikan adalah K8 dan K19,
namun kedua keratin tersebut hanya ditemukan pada masa
embrional dan fetal saja. Keratin K8 dan K19 tidak khas
ditemukan pada sel basal orang dewasa normal, namun kedua
keratin tersebut dapat ditemukan pada kelenjar dan sel epitel
sederhana. Keratin K18 hanya ditemukan pada sel periderm
dan sel Merkel.2,5,7
Melanosit berasal dari rigi saraf (neural crest) dan
bermigrasi ke epidermis embrio pada usia 50 hari. Sel neural
crest yang akan menjadi melanosit, bermigrasi menjauhi
neural tube dan menuju ke epidermis. Mereka bermigrasi
dalam bentuk klon secara semikoheren ke arah lateral,
Organogenesis
Histogenesis
Maturasi
Sampel cairan
amnion:
analisis DNA
Amniosintesis
: biokimia,
analisis
kromosom
Biopsi kulit
fetus:
analisis
morfologi
*————*————*————*—————*————*————*————*————*————*
1
2
3
Trimester 1
4
5
7
Trimester 2
Masa embrional
Transisi masa
embrional-fetal
6
8
9
Trimester 3
Masa Fetal
Keratinisasi
folikular
Keratinisasi epidermal
interfolikular
Garis terputus menandakan awal/akhir proses kejadian tersebut
tidak diketahui pasti.
Gambar 1. Diagram skala waktu perkembangan kulit.2
120
MDVI
embrio pada usia 55-60 hari, dengan kepadatan sekitar 130
sel/mm2. Sel tersebut dapat dikenali dengan menggunakan
petanda yang mengenali salah satu keratin yang
diekspresikan oleh sel Merkel, yaitu K8, K18, K10 dan K20.
Keratin yang hanya ditemukan pada sel Merkel adalah K20.2
Distribusi sel Merkel bersifat acak dan menempati posisi di
lapisan basal. Sel Merkel merupakan sel neuroendokrin yang
awalnya diduga berperan sebagai reseptor mekanis adaptasi
lambat. Namun penelitian lain menunjukkan peran sel Merkel
dalam transformasi stimulasi mekanis menjadi aksi potensial
pada serat saraf aferen.8,9 Keberadaan sel Merkel pada
kelenjar keringat dan folikel rambut juga dihubungkan
dengan kemungkinan peranan dalam proliferasi aktif
jaringan. Sel Merkel dapat berbentuk bulat atau dendritik
dan jumlahnya sangat banyak pada kulit telapak tangan
dan kaki. Secara umum telah diterima bahwa sel Merkel
berasal dari keratinosit in situ.1,2
Perkembangan epidermis pada masa fetal awal
Periode transisi embrio-fetus yang dimulai pada usia 2
bulan PUG merupakan periode yang sangat penting dalam
perkembangan kulit. 2 Kulit bersifat tembus cahaya
(translucent) sehingga dapat terlihat tulang-tulang iga dan
organ padat. Kualitas kulit berlendir (mucoid quality) ketika
dipisahkan dari tubuh.2 Sumsum tulang belakang telah mulai
berfungsi. Karakteristik utama masa transisi embrio-fetus
adalah stratifikasi epidermis dari 2 lapis menjadi 3 lapis, yaitu
terbentuknya lapisan tengah (intermediate) sebagai hasil
mitosis sel basal.1,2 Lapisan tengah tersebut disebut juga
sebagai stratum intermedium (setara dengan stratum
spinosum pada epidermis dewasa) dan terbentuk pada usia
10 minggu. Sel tersebut mempunyai kemampuan proliferasi
yang tinggi dan akan berkembang menjadi beberapa lapis
yang akhirnya akan menggantikan periderm yang
berdegenerasi.3,4
Sel lapisan tengah mempunyai kemiripan tetapi
sekaligus berbeda dari sel basal dan periderm. Keratin
ditemukan lebih banyak pada lapisan tersebut dan tersusun
lebih spesifik dibandingkan dengan sel basal dan periderm.
Lapisan tengah mengekspresikan pasangan keratin baru,
yaitu K1 dan K10 dan protein desmosom. Desmoglein 3
yang juga dikenal sebagai antigen pemfigus vulgaris. Keratin
sel basal yang terletak pada lapisan tengah, yaitu K5 dan
K14 mengalami penurunan regulasi. Petanda diferensiasi
keratinosit lain, misalnya antigen golongan darah dan
glikoprotein permukaan sel juga diekspresikan pada
sitoplasma atau permukaan sel lapisan tengah. Komponen
sitoplasma sel tengah tersebut mempunyai banyak
glikogen.1-3 Pada usia 16-20 minggu, lapisan tengah terdiri
atas 4 lapis yang bentuknya makin gepeng yang menuju ke
arah permukaan epidermis.2,6
Pada masa fetal awal ini, sel basal juga memperlihatkan
perubahan morfologi dan biokimia yang khas. Sel basal
121
Vol. 39 No. 3 Tahun 2012; 118 - 126
menjadi lebih kuboid dan mensintesis keratin lain yaitu K6,
K8, K19 dan pasangan keratin hiperproliferasi K6/K16. 1-3
Pasangan keratin tersebut biasanya tidak dapat ditemukan
pada epidermis dewasa normal dan hanya ditemukan pada
saat penyembuhan luka/hiperproliferasi jaringan.
Dibandingkan dengan sel tengah, kandungan glikogen sel
basal pada masa ini lebih sedikit, sitoplasma lebih terisi oleh
ribosom dan organel. Protein p63 (protein yang
berhubungan erat dengan gen supresi tumor p53) berperan
penting dalam proliferasi dan pemeliharaan kelangsungan
hidup sel basal. Pada tikus yang tidak mempunyai protein
p63, tidak ditemukan kemampuan stratifikasi epidermis.1-3
Mula-mula keratinosit pada lapisan basal dan tengah
mengekspresikan reseptor epidermal growth factor (EGF)
dan mempunyai kemampuan untuk proliferasi. Pada usia
sekitar 10-12 minggu kemampuan untuk berproliferasi hanya
dimiliki secara khas oleh sel basal saja. Hal tersebut ditandai
dengan terdapatnya petanda kemampuan untuk
berproliferasi, yaitu P-cadherin yang hanya diekspresikan
oleh sel basal.2
Seiring dengan bertambahnya usia, ukuran sel
periderm membesar dan mulai terbentuk gelembung yang
ditutupi mikrovili, memanjang dari permukaan terluar sel ke
rongga amnion. Sel periderm pada masa ini kehilangan
kemampuan untuk membelah dan mengekspresikan Pcadherin. 2
Melanosit dapat dengan mudah dikenali pada usia 8
minggu karena tersebar sepanjang membran basal,
sitoplasma padat, tidak mengandung kolagen dan nukleus
yang heterokromatik. Pada usia 80 hari, kepadatannya di
epidermis mencapai maksimal, yaitu sekitar 3000 sel/mm2
dan tersebar tidak merata di antara sel basal. Jumlah
melanosit akan semakin berkurang menjelang kelahiran dan
akan terus menurun sepanjang kehidupan. Interaksi parakrin
antara keratinosit dan melanosit yang ditemukan pada saat
dewasa, diduga telah dimulai sejak perkembangan dalam
rahim.2 Pada usia 3-4 bulan (bergantung pada bagian tubuh
dan ras fetus) produksi melanin sudah mulai dapat dideteksi.
Pada usia 5 bulan melanosit mulai memindahkan melanosom
ke keratinosit, suatu proses yang akan terus berlangsung
setelah kelahiran.1
Pada usia 60 hari, sel Langerhans mulai mengekspresikan reaktivitas CD1a.4 Dimulai pada usia 80-90 hari,
jumlah sel yang mempunyai CD1a positif terus meningkat.4
Tidak seperti melanosit yang bermigrasi ke epidermis hanya
selama masa embrional, sel Langerhans akan terus bermigrasi
ke epidermis sepanjang hidup. Granul Birbeck juga sudah
mulai terbentuk di sitoplasma, yang menandakan bahwa
mereka dapat memproses dan mempresentasikan antigen
sejak dalam rahim.2
Pada usia sekitar 12 minggu, sel Merkel ditemukan pada
epidermis telapak tangan dengan posisi teratur, berdekatan
dengan tempat asal primordial duktus keringat. Densitas
sel Merkel kurang lebih 1400 sel/mm2. Pada daerah kulit
Caroline Padang dkk.
yang berambut, sel Merkel tampak terlihat jelas berhubungan
dengan perkembangan germinal rambut dan fase
perkembangan folikel rambut yang lebih lanjut, sel Merkel
ditemukan pada infundibulum dan bulbus folikel rambut.2
Perkembangan epidermis pada fetal akhir
Pada masa ini kematangan epidermis ditandai dengan
pembentukan lapisan granular dan stratum korneum serta
pelepasan lapisan periderm pada usia 23 minggu.
Keratinisasi epidermis dimulai pada usia 22-24 minggu pada
stratum intermedium. Beberapa lapisan yang tipis, gepeng,
mengandung sel keratin dan tersusun seperti stratum
korneum dapat ditemukan pada usia ini. Tanda awal
keratinisasi adalah munculnya granul lamelar dan granul
keratohialin pada bagian atas sel tengah. Lapisan granular
tersebut akan terus bertambah matang dengan
pembentukan granul keratohialin yang lebih besar dan
sitoplasma yang mengandung sedikit kolagen. Pada usia
tersebut filagrin dapat ditemukan di epidermis, sehingga
dapat dikatakan bahwa sintesis filagrin terjadi bersamaan
dengan munculnya granul keratohialin.1,5,7
Jumlah lapisan yang mengandung sel terkeratinisasi
dan ukuran granul keratohialin akan terus meningkat
sehingga pada akhir minggu kehamilan, epidermis fetus mirip
dengan epidermis pada neonatus dan dewasa, dengan
pengecualian bahwa terdapat glikogen dalam sitoplasma
keratinosit.5 Fungsi sawar pada masa ini kurang efektif
dibandingkan dengan epidermis neonatus walaupun sudah
mengalami keratinisasi dan mempunyai beberapa lapis
stratum korneum. Pada usia 22-24 minggu, kepadatan sel
Merkel sebanyak 1700 sel/mm2 dan sel Langerhans 200 sel/
mm2.2
DERMIS DAN SUBKUTIS
Perkembangan dermis dan subkutis pada masa embrional
Dermis adalah jaringan ikat dinamis dan suportif yang
tersusun oleh matriks ekstraseluler (kolagen, elastin, dan
bahan dasar/ground substance) dan komponen seluler yang
terdiri atas fibroblas, miofibroblas, sel dendrit dan sel mast.4
Spesifikasi dan alokasi sel mesenkim dermis masih
merupakan hal yang kompleks dan belum sepenuhnya
dimengerti. Asal sel dermis bergantung pada lokasi
anatomi.1 Dermis pada daerah wajah berasal dari neural
crest. Namun demikian, dermis dari punggung bukan berasal
dari neural crest melainkan dari somite terutama dari
dermatomiotom. Dermis pada ekstremitas berasal dari
lempeng lateral mesoderm (somatik).10
Pada usia 6-8 minggu sel dermis sudah berada di bawah
lapisan epidermis. Namun, belum ada batasan yang jelas
antara sel yang akan membentuk dermis dan muskuloskeletal.
Dermis pada masa ini mengandung filamen halus dan sedikit
serat. Terdapat kolagen tipe I, III, V, VI seperti pada dermis
Perkembangan kulit masa embrional dan fetal
dewasa. Rasio kolagen III dibandingkan dengan kolagen I
adalah 3:1, kebalikan dari rasio kolagen pada dermis dewasa.1
Berkas kolagen tersebut tersusun dalam lapisan tipis dan
padat yang disebut lamina retikularis. Kolagen tipe I, III,
dan VI terdistribusi secara merata pada lapisan dermis,
sedangkan kolagen tipe V terkonsentrasi sepanjang
membran basal (pada taut epidermis-dermis dan sekeliling
pembuluh darah). Pada matriks terdapat asam hialuronat
yang kaya dengan proteoglikan. Matriks yang cair pada
masa embrional tersebut memungkinkan sel mesenkim
bermigrasi ke tempat morfogenesis jaringan aktif.2
Mesenkim kompak yang terdapat di bawah taut
epidermis-dermis, kaya akan sel yang mengekspresikan
reseptor faktor pertumbuhan, yaitu reseptor plateletderived growth factor (PDGF)- dan -; reseptor nerve
growth factor (NGF); dan cell adhesion molecules.
Mesenkim kompak tersebut diduga berperan pada
pertukaran sinyal antara epidermis dan dermis, serta berperan
penting dalam merangsang pembentukan adneksa kulit.
Mesenkim kompak tersebut mungkin merupakan bukti paling
awal adanya dermis pars papilaris.2,5
Serat elastin tidak terdapat pada dermis embrional
walaupun fibrilin dan protein elastin yang menyusun serat
elastin dapat dikenali secara imunohistokimia dan mikroskop
elektron. Serat saraf yang halus dan kapiler darah dapat
ditemukan pada mesenkim kompak dan dermis bagian dalam.
Saraf yang besar dan pembuluh darah dapat ditemukan pada
daerah subkutis. Pembuluh darah yang baru mungkin
berasal dari mesenkim dermis. Pembuluh darah yang
letaknya lebih dalam terbentuk melalui migrasi sel endotel,
capillary budding dan remodeling pembuluh darah. Pada
usia 7 minggu, serabut saraf sensorik (yang ditandai dengan
calcitonin gene-related product/CGRP) sudah mulai
tampak, namum serabut saraf otonom belum ditemukan.2
Secara umum organisasi dan struktur saraf kulit dan
pembuluh darah dimulai sejak masa embrional namun tidak
berkembang sepenuhnya mencapai bentuk seperti pada
orang dewasa sampai beberapa bulan setelah kelahiran.
Mula-mula terbentuk pleksus horizontal di dalam dermis
subpapilaris dan retikularis pada usia 40-50 hari yang
kemudian berkembang sesuai dengan bagian tubuh dan usia
kehamilan. Pembuluh darah dapat diidentifikasi pada usia 9
minggu. Pada usia tersebut, mereka turut membantu
membedakan antara dermis dan hipodermis atau subkutis.
Dermis dan subkutis dipisahkan oleh pembuluh darah yang
berdinding tipis. Daerah subkutis tersebut tampak jelas pada
usia 50-60 hari.1 Ketebalan dermis mencapai 0.1-0.15 mm
pada usia 7 minggu.11
Perkembangan dermis dan subkutis pada masa fetal awal
Pada usia 60 hari dermis sudah terlihat jelas. Pada usia
12-15 minggu, terjadi perubahan progresif dalam organisasi
matriks dan morfologi sel yaitu dermis papilaris yang terjalin
122
MDVI
dengan halus, dapat dibedakan dengan dermis retikularis
yang lebih dalam dan fibrillar. Serat kolagen yang besar
berkumpul pada dermis retikularis pada periode fetal awal
dan akhir. Pada usia 22-24 minggu serat elastin dapat
dideteksi dengan mikroskop elektron.1
Pada akhir bulan ketiga, sel mesenkim berdiferensiasi
menjadi fibroblas dan dermis menjadi kurang seluler serta
cair dan berubah menjadi lebih fibrosa. Hal tersebut ditandai
dengan adanya penurunan asam hialuronat. Walaupun
demikian jumlah air dalam dermis lebih besar dari 80%.
Seperti pada dermis dewasa, proteoglikan mulai
mengandung sulfat.5 Sel mesenkim pada dermis dan subkutis
tetap mengandung glikogen pada sitoplasmanya, namun
mereka mempunyai morfologi fibroblas yang berbeda dan
mensintesis molekul matriks yang khas pada orang dewasa.
Dermis papilaris dan retikularis dibedakan dengan adanya
kepadatan sel yang meningkat pada dermis papilaris dan
diameter fibril kolagen serta ukuran berkas serat yang lebih
besar pada dermis retikularis. Posisi dari pleksus vaskular
arteriol dan venula postkapilar pada subpapilaris turut
membentuk perbatasan antara dermis papilaris dan
retikularis.2 Pada usia 20 minggu ketebalan dermis mencapai
kurang lebih 0.7 mm.11
Kulit pada masa ini masih terlihat transparan sehingga
jaringan pembuluh darah dan saraf dapat dilihat pada tubuh
fetus. Pembuluh darah sudah terorganisasi seperti pada kulit
dewasa dengan satu pleksus terletak pada perbatasan
dermis-subkutis dan pleksus lain pada perbatasan antara
dermis papilaris dan retikularis. Pembuluh darah yang
letaknya vertikal berhubungan dengan pleksus horisontal
dan kapiler halus yang kemudian meluas ke dermis papilaris.
Serabut saraf autonom sudah dapat ditemukan pada masa
ini walaupun berukuran kecil dan tidak bermielin.2 Seperti
pembuluh darah, saraf subkutis yang berukuran besar
membentuk serabut saraf yang makin halus dan berakhir di
bawah taut epidermis-dermis. Serabut saraf dan pembuluh
darah kadang dapat ditemukan paralel namun dapat
dibedakan satu dengan yang lainnya.2
Sel mast, makrofag, dan otot halus juga dapat
ditemukan di dermis. Pada usia 15-16 minggu, sel mesenkim
tersusun dengan susunan globular yang dikelilingi oleh
matriks yang akan membentuk susunan seperti kapsul. Hal
tersebut merupakan tahap pertama pembentukan jaringan
adiposa. Pembuluh darah kecil terlihat di dalam agregasi
seluler. Pada usia 18 minggu titik-titik kecil (droplet) lipid
tampak jelas pada beberapa sel mesenkim dan pada usia 20
minggu lobulus lemak sudah terbentuk.2
Perkembangan dermis dan subkutis pada masa fetal akhir
Pada masa ini dermis lebih tebal dan terorganisasi
dengan baik, namun bila dibandingkan dengan dermis
dewasa lebih tipis dan lebih banyak mengandung air.
Kematangan dermis ditandai dengan adanya peningkatan
123
Vol. 39 No. 3 Tahun 2012; 118 - 126
kekuatan regangan dan transisi dari tidak ada jaringan parut
menjadi adanya jaringan parut bila terjadi luka. Biopsi yang
dilakukan pada kulit fetus cenderung untuk sembuh tanpa
ada bekas. Hal tersebut bertahan hingga pertengahan
trimester ketiga dan saat itu kulit fetus berubah karakteristik
menyerupai kulit dewasa, yaitu dapat terjadi jaringan parut
bila luka. Berbagai keadaan seluler dan molekuler di dalam
rahim mendasari kejadian tersebut.1,3,12
Vaskularisasi belum terorganisasi sempurna
dibandingkan dengan setelah kelahiran. Adanya kemerahan
pada bayi yang baru lahir menandakan kepadatan pembuluh
darah superfisial pada dermis dan epidermis yang masih
tipis. Pada saat lahir jaringan kapiler masih belum
terorganisasi dan akan lebih terorganisasi setelah kelahiran.2
TAUT EPIDERMIS-DERMIS
Perkembangan taut epidermis-dermis pada masa embrional
Perbatasan antara epidermis dan dermis ditandai
dengan adanya bagian yang bernama taut epidermis-dermis.
Bagian tersebut tersusun dari matriks ekstraselular yang
dikenal sebagai membran basalis, termasuk pula bagian
basal dari sel basal dan dermis superfisial. Pada usia 8
minggu membran basalis sederhana memisahkan epidermis
dan dermis. Protein yang terkandung di dalamnya adalah
kolagen IV, laminin, heparin sulfat, dan proteoglikan.1
Lamina densa berada di bawah lapisan epidermis dan
secara morfologi dikenali sebagai salah satu komponen
struktural yang menyusun membran basalis. Pembentukan
awal hemidesmosom dapat dilihat secara morfologi namun
strukturalnya masih belum lengkap. Perbatasan epidermisdermis datar pada masa ini, hal tersebut menggambarkan
area permukaan yang terbatas untuk perpindahan nutrisi
antara epidermis dan dermis. Kadang dapat terlihat seberkas
tipis materi filamen (anchoring filametn) pada lamina
lusida.2,5
Perkembangan taut epidermis-dermis pada masa fetal awal
Pada masa ini keratinosit sel basal mensintesis
komponen hemidesmosom, anchoring filaments,
anchoring fibrils. Susunan struktur hemidesmosom,
anchoring fibrils, anchoring filaments pada masa ini sudah
lengkap.5
Antigen yang berhubungan dengan struktur perlekatan
misalnya laminin 5/epiligrin/kalinin dan 19 (DEJ-1) untuk
hemidesmosom dan anchoring filaments serta kolagen tipe
VII untuk anchoring fibrils sudah terbentuk sejak masa
embrional, namun hanya dapat terdeteksi oleh mikroskop
cahaya dengan metode pewarnaan imunologis pada masa
fetal awal. Taut epidermis-dermis ini masih terlihat datar
walaupun modifikasi sel basal cenderung untuk mengubah
kehalusan struktur tersebut. 2 Integrin α6 dan 4
diekspresikan cukup awal pada sel basal embrional, namun
Caroline Padang dkk.
tidak terlokalisasi pada permukaan sel basal hingga usia 9,5
minggu. Pada usia tersebut pula antigen pemfigoid bulosa
dapat dideteksi pertama kali secara imunohistokimia dan
hemidesmosom dapat dikenal strukturnya.1
Perkembangan taut epidermis-dermis pada masa fetal
akhir
Struktur taut epidermis-dermis berkaitan erat dengan
usia gestasi. Sesuai dengan bertambahnya usia, struktur
taut epidermis-dermis menjadi lebih jelas.5
ADNEKSA KULIT
Adneksa kulit merupakan perkembangan dari
ektoderm. Pembentukan adneksa ini merupakan hasil
interaksi antara epitel ektoderm dan mesenkim. Interaksi
antara epitel dan mesenkim diperantarai oleh jalur sinyal
ektodisplasin (EDA). Sinyal dari EDA dibutuhkan untuk
morfogenesis adneksa kulit.13,14
Rambut
Perkembangan rambut umumnya dimulai pada daerah
kepala dan secara bertahap meluas ke arah kaudal dan ventral
seperti gelombang. Secara morfologis pembentukan folikel
rambut ditandai dengan adanya beberapa keratinosit basal
yang berkelompok dan terpisah secara teratur. Hal tersebut
dapat dilihat pada usia 75 dan 80 hari pada daerah wajah
dan kulit kepala. Struktur ektodermal ini disebut placode
atau pregerm-stage follicle. Sel mesenkim kemudian akan
berkumpul di bawah ektodermal placode ini. Pada usia 80
hari berbagai kelompok sel basal epidermis pada bagian
tubuh menebal dan mengalami invaginasi ke arah dermis
membentuk tunas rambut.1
Sel mesenkim yang berada di bawah tunas rambut akan
menjadi tempat papila rambut terbentuk.4 Tunas rambut akan
berproliferasi sehingga terjadi perpanjangan ke arah bawah
membentuk hair peg.1,15 Pada mulanya hair peg berbentuk
silinder, namun ketika memanjang tiga bagian akan
terbentuk: (a) bagian yang menyempit, seperti bagian leher
yang berhubungan dengan epidermis, yaitu infudibulum
presumtif; (b) bagian yang sentral dan berbentuk silinder,
yaitu ismus presumtif; dan (c) zona terminal yang akan
melebar pada bagian bawah distal yaitu folikel bagian bawah
dan bulbus presumtif.2
Bagian distal hair peg akan menjadi bulbus lebar yang
mendatar pada usia 12-14 minggu, kemudian akan
berinvaginasi untuk menutupi sel mesekim di bawahnya.
Daerah ini kemudian akan disebut sebagai papila rambut.
Sel epitel pada atap struktur cekung akan menjadi matriks
rambut dan berkembang menjadi sarung akar dalam dan serat
rambut pada usia 15-17 minggu. Sel mesenkim yang berada
di samping folikel akan menjadi selubung folikel. Selain
Perkembangan kulit masa embrional dan fetal
bulbus yang terbentuk pada bagian distal hair peg, akan
terbentuk 2 atau 3 bulbus lain di sepanjang folikel rambut
yang disebut sebagai bulbous hair peg. Bulbus yang
terletak di tengah berdiferensiasi menjadi kelenjar sebasea.
Bulbus yang terletak paling bawah (pada sepertiga bawah
dari dasar folikel rambut) merupakan tempat masuknya
muskulus erektor pili dan tempat beradanya sel punca
multipoten. Bulbus yang terletak paling atas (bila ada) akan
berkembang menjadi kelenjar apokrin atau berinvolusi.
Melanosit akan berkumpul di matriks rambut dan
menghasilkan melanin lebih awal dibandingkan dengan saat
melanin diproduksi oleh bagian tubuh lain.1,2,4,16
Maturasi hair peg menjadi folikel rambut merupakan
proses yang kompleks. Bagian paling luar dari sel ektoderm
membentuk sarung rambut luar yang bagian atasnya
bersambung dengan epidermis interfolikular dan mengalami
proses keratinisasi. Bagian bawah dari sarung rambut dalam
berasal dari sel progenitor pada dasar folikel yang kemudian
akan berdiferensiasi. Kutikula, korteks, dan medula rambut
berasal dari sel matriks pada dasar folikel. Pada usia 15
minggu keratinisasi dimulai pada folikel rambut, bagian luar
selubung dalam rambut (lapisan Henle), kutikula, korteks
rambut, duktus sebasea, dan kanal rambut.1-2
Pada usia 19-21 minggu kanal rambut sudah terbentuk
sepenuhnya dan rambut pada kulit kepala sudah terlihat di
atas permukaan epidermis fetus. Rambut tersebut akan terus
memanjang hingga usia 24-28 minggu dan akan berpindah
dari fase anagen ke katagen, lalu ke telogen. Rambut
kemudian akan memasuki siklus anagen kedua dan rambut
yang terbentuk pada gelombang pertama akan terlepas dan
masuk ke dalam cairan amnion dan pertumbuhan rambut
baru dimulai. Setelah kelahiran, rambut yang terbentuk pada
gelombang kedua akan terlepas. Seiring dengan
bertambahnya siklus diameter dan kekasaran, rambut akan
bertambah. Pada awalnya terbentuk velus dan kemudian
rambut terminal dewasa pada kulit kepala dan alis mata. 1,16
Kelenjar sebasea
Perkembangan kelenjar sebasea berhubungan erat
dengan perkembangan folikel rambut. Pada usia 13-15
minggu muncul kelenjar Sebasea yang berasal dari folikel
rambut. Sel kelenjar sebasea identik dengan sel basal pada
epidermis dan kanal rambut. Dimulai pada usia 15 minggu,
hormon adrenocorticotropic hormone/ACTH mulai
menunjukkan aktivitasnya. Sel lipogenik yang dihasilkan
oleh lapisan luar kelenjar sebasea akan mengakumulasi lipid/
sebum hingga kelenjar sebasea selesai berdiferensiasi dan
akhirnya akan melepaskan lipid/sebum tersebut ke kanal
rambut yang baru dibentuk. Sintesis dan sekresi sebum
dipercepat pada trimester kedua dan ketiga di bawah
pengaruh ACTH. Hormon tersebut akan memproduksi
dehydroepiandrosterone/DHEA-sulfat yang kemudian
akan dimetabolisme menjadi androstenodion dan testoteron.
124
MDVI
Kelenjar sebasea merupakan target hormon androgen yang
penting pada kulit. Sekresi kelenjar Sebacea merupakan salah
satu komponen penting dari verniks kaseosa.1,17
Vol. 39 No. 3 Tahun 2012; 118 - 126
kuku). Bagian distal dari setengah sampai sepertiga nail
bed membentuk lapisan paling dalam kuku.2
PENUTUP
Kelenjar ekrin dan apokrin
Kelenjar ekrin dapat terlihat di telapak tangan dan kaki
pada usia 3 bulan PUG, mulai melingkar pada usia 4 bulan
dan berkembang penuh pada 8 bulan. Perkembangan
kelenjar ekrin pada bagian tubuh yang lain dapat dilihat
sekitar 1 bulan setelah munculnya kelenjar ekrin di telapak
tangan dan kaki.18 Cikal bakal kelenjar ekrin dapat dilihat
sebagai daerah sel basofil yang berkelompok pada stratum
basalis dan kemudian memanjang ke arah mesenkim.
Kanalisasi kelenjar pada segmen dermis timbul akibat
hilangnya adesi desmosom pada permukaan ektoderm
bagian dalam, namun adesi lateral antara sel duktus dan
dinding kelanjar ekrin tetap dipertahankan. Proses tersebut
selesai pada usia 16 minggu. Duktus kelenjar ekrin tertutup
sebagian hingga trimester ketiga. Pada usia 22-24 minggu,
kelenjar ekrin pada telapak tangan dan kaki telah menyerupai
struktur kelenjar ekrin pada orang dewasa.1,2,19
Fungsi sonic hedgehog atau Shh (target utama EDA
dalam perkembangan folikel rambut) pada kelenjar ekrin
belum diketahui. Namun regulasi Shh ditemukan meningkat
sebelum kelenjar ekrin terbentuk hingga berkembang
penuh.18
Kelenjar apokrin berkembang dari bulbus folikel rambut
paling atas pada usia 4 bulan. Kelenjar apokrin hanya
terdapat pada daerah aksila, areola mamae, kulit kepala,
kelopak mata luar, meatus auditorius dan bagian anogenital.2
Dalam waktu beberapa minggu, sel epitel kelenjar apokrin
akan memanjang ke arah mesenkim dan ketika ujung epitel
mencapai kedalaman kelenjar sebasea, lumen duktus mulai
terbentuk. Pada usia 7 bulan, sel karakteristik kelenjar
apokrin seperti sel jernih dan gelap penghasil musin telah
dapat terlihat.1,4
Kuku
Pembentukan kuku pertama kali ditandai oleh
terbentuknya bagian mendatar pada ujung dorsal jari yang
merupakan cikal bakal nail bed pada 8-10 minggu. Sebagian
dari ektoderm akan berinvaginasi ke daerah proksimal dan
membentuk lipatan kuku proksimal. Sel matriks kuku yang
akan membentuk lempeng kuku terletak di bagian ventral
invaginasi proksimal tersebut. Pada usia 11 minggu,
permukaan dorsal lempeng kuku mulai mengalami
keratinisasi. Lempeng kuku tumbuh ke arah distal dan akan
menutupi nail bed pada usia 5 bulan.1,3 Kuku yang terbentuk
pada masa ini rapuh. Kuku yang dapat dilihat saat bayi
dilahirkan terdiri atas beberapa lapisan sel yang berasal dari
lipatan kuku bagian dorsal (yang membentuk lapisan paling
luar kuku) dan matriks kuku (yang membentuk lapisan tengah
125
Penelitian mengenai perkembangan kulit pada masa
fetal dan embrional memberikan pengetahuan tentang
pembentukan struktur dan fungsi kulit. Berbagai aspek kulit
yang hanya dapat ditemukan pada fetus misalnya periderm,
memicu studi yang lebih menyeluruh dan sistematik untuk
memberikan pemahaman tentang perkembangan kulit.
Pemahaman ini akan dapat membantu penegakan diagnosis
penyakit genetik kulit secara dini dan pengembangan terapi
penyakit kulit.2
DAFTAR PUSTAKA
1. Loomis CA, Koss T, Chu D. Fetal skin development. Dalam:
Eichenfield LF, Frieden IJ, Esterly NB, penyunting. Neonatal
dermatology. Edisi ke-2. Philadelphia: Elsevier Inc. 2008. h.118.
2. Holbrook KA. Embryogenesis of the skin. Dalam: Harper J,
Oranje A, Prose N, penyunting. Textbook of pediatric
dermatology. Edisi ke-2. London: Blackwell Science Ltd. 2006.
h.3-41.
3. Chu DH. Overview of biology, development, and structure of
skin. Dalam: Klaus W, Goldsmith L, Katz SI, Gilchrest BA,
Paller AS, Leffell D, penyunting. Fitzpatrick’s dermatology
general medicine. Edisi ke-7. USA: McGraw-Hill. 2008. h.5773.
4. Velazquez EF, Murphy GF. Histology of the skin. Dalam:
Elder DE, Elenitsas R, Johnson BL, Murphy GF, Xu X,
penyunting. Lever’s histopathology of the skin. Edisi ke-10.
USA: Lippincott; 2009. h.7-66.
5. Eady R, Goldsmith L, Dahl M. Structure and function. Dalam:
Schachner LA, Hansen RC, penyunting. Pediatric
dermatology. Edisi ke-3. USA: Mosby; 2003. h.3-13.
6. Weston WL. Practical pediatric dermatology. Edisi ke-2. USA:
Little Brown and Company Inc; 1985.
7. Coolen NA, Schouten KC, Middelkoop E, Ulrich MM.
Comparison between human fetal and adult skin. Arch
Dermatol Res. 2010; 302: 47-55.
8. Halata Z, Grim M, Baumann KI. The Merkel cell: morphology,
developmental origin, function. Cas Lek Cesk. 2003;142:4-9.
9. Halata Z, Grim M, Bauman KI. Friedrich Sigmund Merkel
and his “Merkel cell”, morphology, development, and
physiology: review and new results. Anat Rec A Discov Mol
Cell Evol Biol. 2003; 271: 225-39.
10. Jinno H, Morozova O, Jones KL, Biernaskie JA, Paris M,
Hosokawa R, dkk. Convergent genesis of an adult neural crestlike dermal stem cell from distinct developmental origins. Stem
Cells. 2010; 28: 2027-40.
11. Smith LT, Holbrook KA. Development of dermal connective
Caroline Padang dkk.
12.
13.
14.
15.
16.
tissue in human embryonic and fetal skin. Scan Electron
Microsc. 1982: 1745-51.
Satish L, Kathju S. Cellular and molecular characteristics of
scarless versus fibrotic wound healing. Dermatol Res Pract.
2010; 79023-4.
Cui CY, Kunisada M, Esibizione D, Douglass EG, Schlessinger
D. Analysis of the temporal requirement for eda in hair and
sweat gland development. J Invest Dermatol. 2009; 129: 98493.
Mikkola ML. Genetic basis of skin appendage development.
Semin Cell Dev Biol. 2007; 18: 225-36.
Schmidt-Ullrich R, Paus R. Molecular principles of hair follicle
induction and morphogenesis. Bioessays. 2005; 27: 247-61.
Holbrook KA, Minami SI. Hair follicle embryogenesis in the
Perkembangan kulit masa embrional dan fetal
human. Characterization of events in vivo and in vitro. Ann N
Y Acad Sci. 1991; 642: 167-96.
17. Zouboulis CC. The sebaceous gland. Hautarzt 2010; 61: 46777.
18. Kunisada M, Cui CY, Piao Y, Ko MS, Schlessinger D.
Requirement for Shh and Fox family genes at different stages
in sweat gland development. Hum Mol Genet. 2009; 18: 176978.
19. McGrath JA, Eady RAJ, Pope FM. Anatomy and
organization of human skin. Dalam: Burns DA, Breathnach
SM, Cox N, Griffiths CE, penyunting. Rook’s textbook of
dermatology. Edisi ke-8. USA: Wiley-Blackwell. 2010. h.3.115.
126