Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus

Tinjauan Pustaka
Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan
pada Diabetes Melitus
Bambang Setiawan,* Eko Suhartono**
*Dokter Muda-Asisten Kimia Kedokteran, **Bagian Kimia Kedokteran,
Fakultas Kedokteran Universitas Lambung Mangkurat, Banjarbaru, Kalimantan Selatan
Abstrak: Diabetes melitus (DM) merupakan penyakit dengan komponen stres oksidatif. Stres
oksidatif adalah keadaan yang ditandai oleh ketidakseimbangan antara oksidan dan
antioksidan dalam tubuh. Munculnya stres oksidatif pada DM terjadi melalui tiga mekanisme,
yakni glikasi nonenzimatik pada protein, jalur poliol sorbitol (aldosa reduktase), dan
autooksidasi glukosa. Perubahan status oksidatif itu ditandai dengan perubahan aktivitas
antioksidan endogen serta meningkatnya kerusakan biomolekul secara oksidatif. Oleh karena
itu diperlukan antioksidan eksogen sebagai penghambat kerusakan oksidatif di dalam tubuh.
Antioksidan eksogen tersebut dapat berupa vitamin C, vitamin E, dan glutathion.
Kata kunci: diabetes melitus, stres oksidatif, antioksidan
Oxidative Stress and The Roles of Antioxidant in Diabetes Mellitus
Bambang Setiawan,* Eko Suhartono**
*Yunior Doctor-Medical Chemistry Assistent, **Department of Medical Chemistry,
Faculty of Medicine Lambung Mangkurat University, Banjarbaru South of Kalimantan
Abstract: Diabetes mellitus is a disease with oxidative stress component. Oxidative stress is a
condition caused by imbalance between oxidant and antioxidant in the human body. Oxidative
stress in diabetic happen by three mechanisms: nonenzymatic protein glycation, polyol sorbitol
(aldose reductase) pathway, and glucose autooxidation. The change of oxidative state is marked
by changes in activity of endogenous antioxidant and increase of oxidative damage to biomolecules.
Therefore, exogenous antioxidant has a beneficial role to inhibit oxidative damage in diabetic
patients. These antioxidants include vitamin C, vitamin E, and glutathione.
Key words: diabetes mellitus, oxidative stress, antioxidant
86
Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005
Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus
Pendahuluan
Diabetes melitus (DM) merupakan kelainan endokrin
yang banyak dijumpai di Indonesia dengan prevalensi
sebesar 1,5-2,3%.1 Diabetes melitus (istilah melitus dalam
bahasa Latin, diartikan “madu manis”, merujuk pada rasa urin
penderita diabetes) ialah sindrom kronik yang ditandai oleh
peningkatan glukosa darah (hiperglikemia) dan sekresi
glukosa dalam urin akibat kekurangan jumlah insulin, efek
kerja atau keduanya.2,3
Berbagai komplikasi dapat diakibatkan oleh rendahnya
kontrol diabetes. Komplikasi tersebut antara lain berupa
penyakit vaskular sistemik (percepatan aterosklerosis),
penyakit jantung, penyakit mikrovaskular pada mata sebagai
penyebab kebutaan dan degenerasi retina (retinopati
diabetik), katarak, kerusakan ginjal sebagai penyebab gagal
ginjal serta kerusakan saraf tepi (neuropati diabetik).3
Biasanya begitu diabetes terdeteksi, sindrom ini sudah
berkembang dan telah terdapat satu atau dua komplikasi.
Luasnya komplikasi pada diabetes tampaknya
berkorelasi dengan konsentrasi glukosa darah sehingga
glukosa berlebih diduga menjadi penyebab utama kerusakan
jaringan.2 Fenomena ini dapat disebabkan oleh kemampuan
hiperglikemia secara in vivo dalam modifikasi oksidatif
berbagai substrat. Selain itu, hiperglikemia juga terlibat dalam
proses pembentukan radikal bebas. 4 Hiperglikemia
menyebabkan autooksidasi glukosa, glikasi protein, dan
aktivasi jalur metabolisme poliol yang selanjutnya
mempercepat pembentukan senyawa oksigen reaktif. 5
Pembentukan senyawa oksigen reaktif tersebut dapat
meningkatkan modifikasi lipid, DNA, dan protein pada
berbagai jaringan.5 Modifikasi molekuler pada berbagai
jaringan tersebut mengakibatkan ketidakseimbangan antara
antioksidan protektif (pertahanan antioksidan) dan
peningkatan produksi radikal bebas. Hal itu merupakan awal
kerusakan oksidatif yang dikenal sebagai stres oksidatif.6
Untuk meredam kerusakan oksidatif tersebut diperlukan
antioksidan. Peningkatan suplai antioksidan yang cukup akan
membantu pencegahan komplikasi klinis diabetes melitus,2
meskipun data penelitian belum konsisten. Penelitian pada
hewan percobaan membuktikan bahwa antioksidan dapat
menghambat tahap awal retinopati, nefropati, dan neuropati.5,7
Demikian juga pada penelitian manusia, antioksidan dapat
menghambat komplikasi mikrovaskular, penurunan insidens
penyakit jantung koroner, perbaikan sistem saraf otonom
jantung, dan perbaikan vasodilatasi.8
Dalam tulisan ini dibahas tiga mekanisme utama
peningkatan stres oksidatif (glikasi nonenzimatik pada protein, jalur poliol-sorbitol (aldose reduktase), dan autooksidasi
glukosa) pada diabetes melitus serta peran berbagai senyawaan atau bahan antioksidan dalam meredam stres oksidatif
akibat status glikemia yang meningkat.
Status Oksidatif pada DM
Pada diabetes melitus, pertahanan antioksidan dan
sistem perbaikan seluler akan terangsang sebagai respons
tantangan oksidatif.6 Sumber stres oksidatif yang terjadi
Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005
berasal dari peningkatan produksi radikal bebas akibat autooksidasi glukosa, penurunan konsentrasi antioksidan berat
molekul rendah di jaringan, dan gangguan aktivitas
pertahanan antioksidan enzimatik.7 Kemaknaan stres oksidatif
pada patologi penyakit sering tidak tentu.3 Dengan demikian
stres oksidatif dan gangguan pertahanan antioksidan
merupakan keistimewaan diabetes melitus yang terjadi sejak
awal penyakit. Di samping itu, stres oksidatif juga memiliki
kontribusi pada perburukan dan perkembangan kejadian
komplikasi.6
Beberapa studi mengungkapkan penurunan status
antioksidan dalam plasma dan serum sampel dibandingkan
kontrol berdasarkan usia. Fenomena ini dapat terjadi sejak
anak-anak serta berjalan secara progresif dan memburuk
sesuai perjalanan waktu dan berkembangnya komplikasi.6
Pada diabetes anak ditemukan penurunan glutation
eritrosit, glutation total, α-tokoferol plasma, dan β-karoten
plasma secara bermakna. Penurunan berbagai antioksidan
tersebut terkait dengan pembentukan senyawa penanda
adanya stres oksidatif, misalnya peningkatan lipid hidroperoksida, diena terkonjugasi, dan protein karbonil secara
bermakna.9 Pada diabetes usia 50-60 tahun ditemukan
peningkatan peroksidasi lipid sejak onset diabetes.6
Pertahanan Antioksidan
Berbagai studi secara konsisten menunjukkan defisiensi
status pertahanan antioksidan total pada penderita diabetes. Status pertahanan tersebut meliputi glutation, vitamin
C, antioksidan enzim superoksida dismutase (SOD), dan
katalase.6
Beberapa peneliti mengungkapkan adanya penurunan
vitamin E pada penderita diabetes.10 Selain vitamin E,
glutation juga ditemukan menurun pada penderita diabetes.
Glutation dalam bentuk tereduksi (GSH) terdapat dalam
plasma manusia, intraseluler, dengan kemampuan sebagai
antioksidan untuk menghambat radikal bebas dengan fungsi
secara umum sebagai buffer redoks,7 dan kofaktor enzim GPX.
Bukti terbaru mengungkapkan bahwa GSH berperan penting
pada diabetes melitus.10 Perubahan terhadap rasio GSH
tereduksi/teroksidasi (GSH/GSSG) mempengaruhi respons
sel beta terhadap glukosa dan perbaikan aksi insulin,10 serta
menurunkan aktivitas enzim GPX.
Nuttal6 menemukan penurunan status antioksidan total secara bermakna pada penderita diabetes berusia lanjut.
Meskipun demikian, pada kelompok tersebut tidak
didapatkan perbedaan konsentrasi vitamin E serum secara
bermakna.
Kerusakan Oksidatif
Hiperglikemia menjadi “hallmark” penyakit kronik serta
kematian sel.6,11 Studi oleh Armstrong menunjukkan bahwa
terdapat korelasi antara peningkatan lipid hidroperoksida
serum dengan prevalensi retinopati pada penderita diabetes
dengan komplikasi.5,9 Penanda lain, yaitu isoporostan F2,
juga ditemukan meningkat pada kedua tipe diabetes melitus.8
Kerusakan oksidatif pada DNA yang berkorelasi dengan
87
Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus
peroksidasi asam lemak membran dan status antioksidan
yang rendah juga ditemukan pada diabetes melitus. 5
Fenomena ini bahkan sudah ditemukan sejak pradiabetes,
yakni ketika resistensi insulin muncul,12 atau saat toleransi
glukosa terganggu.6 Semakin tinggi derajat resistensi insulin pada individu sehat, semakin besar peroksidasi lipid
plasmanya.12
Glikasi Non-enzimatik pada Protein
Pada keadaan hiperglikemia, produksi berbagai gula
pereduksi antara lain glukosa, glukosa-6-fosfat, dan fruktosa,
akan meningkat melalui proses glikolisis dan jalur poliol.
Glukosa sebagai gula pereduksi dapat menjadi agen yang
bersifat toksik. Sifat toksik tersebut disebabkan oleh
kemampuan kimiawi gugus karbonil aldehid yang dimilikinya.
Meskipun sebagian besar keberadaan gula pereduksi dalam
larutan sebagai struktur cincin nonaldehid, glukosa dalam
bentuk rantai lurusnya merupakan aldehid. 2 Aldehid
merupakan senyawa yang mampu berikatan secara kovalen
sehingga terjadi modifikasi protein. Modifikasi tersebut
dapat dibangkitkan dalam tubuh melalui berbagai mekanisme
enzimatik dan nonenzimatik.13
Selain glukosa, semua jenis gula pereduksi juga mampu
menyelenggarakan reaksi glikasi pada bermacam protein.
Selain protein, target kerusakan lain adalah lipid-amino seperti
fosfatidiletanolamin, dan DNA.2
Reaksi pengikatan aldehid pada protein dikenal sebagai
reaksi glikasi. Reaksi ini memiliki kemaknaan patologis yang
besar. Berbagai contoh reaksi glikasi protein antara lain hemoglobin glikosilat, albumin, dan kristal lensa mata. Reaksi
secara nonenzimatik glukosa darah dengan protein di dalam
tubuh akan berlanjut sebagai reaksi browning dan oksidasi.
Reaksi tersebut selanjutnya dapat menyebabkan akumulasi
modifikasi kimia protein jaringan.9 Pada binatang dengan
diabetes, proses glikasi dapat teramati secara luas pada
berbagai organ dan jaringan termasuk ginjal, hati, otak, paru,
dan saraf.14 Secara keseluruhan, perubahan kimia ini dikenal
sebagai reaksi Maillard.8
Reaksi Maillard dapat terjadi pada kondisi penuaan
fisiologis in vivo sebaik kondisi in vitro serta meningkat pada
keadaan hiperglikemia,5,14 Selain itu, reaksi Maillard juga
berkaitan dengan komplikasi kronik diabetes mellitus.5 Reaksi
ini secara umum terdiri atas empat tahap, yaitu:
1. Kondensasi nonenzimatik gula pereduksi, aldehid atau
ketosa, dengan gugus amino bebas dari protein atau asam
nukleat membentuk glikosilamin. Reaksi ini dikenal sebagai
fase 1 serta secara alamiah bersifat reversibel dan terjadi
dalam beberapa jam (kurang dari 24 jam).15
2. Pada fase 2 akan terjadi penataan ulang glikosilamin
menjadi produk Amadori. Reaksi ini terjadi akibat kadar
glukosa yang masih tinggi dalam waktu lebih dari 24 jam.15
Produk Amadori tersebut bersifat toksik bagi jaringan
namun masih reversibel.22 Kadar produk Amadori pada
sejumlah protein meningkat sebanding dengan derajat
hiperglikemia pada diabetes melitus.16
3. Penataan ulang dan dehidrasi berganda produk Amadori
menjadi amino atau senyawa karbonil reaktivitas tinggi
seperti 3-deoxyglucosane.16
4. Reaksi antara senyawa karbonil dengan gugus amino lain
dilanjutkan proses penataan ulang membentuk beragam
advance glycosylation end products (AGE-products/
AGEs) sebagai petunjuk cross linking dan browning
pada protein.15,23
AGEs merupakan salah satu produk sebagai penanda
modifikasi protein sebagai akibat reaksi gula pereduksi
terhadap asam amino.17 Akumulasi AGEs di berbagai jaringan
merupakan sumber utama radikal bebas sehingga mampu
berperan dalam peningkatan stres oksidatif,4 serta terkait
dengan patogenesis komplikasi diabetes mirip pada penuaan
yang normatif.18 Pada diabetes, akumulasi AGEs secara umum
mempercepat terjadinya aterosklerosis, nefropati, neuropati,
retinopati, serta katarak.5 Pengikatan AGEs terhadap reseptor
makrofag spesifik (RAGE) mengakibatkan sintesis sitokin dan
faktor pertumbuhan serta peningkatan stres oksidatif.19
Gambar 1. Struktur kimiawi berbagai AGEs, CML: N-(carboxymethyl) lysine; CEL: N-(carboxyethyl)lysine; GOLD:
Glyoxal-lysine dimer; MOLD: methylglyoxal-lysine dimer; MGO: methylglyoxal; 3-DG (3-deoxyglucosone).17
88
Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 1, Januari 2005
Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus
Terapi pada jalur ini dapat diupayakan melalui penekanan
pembentukan AGEs, menghalangi interaksi AGEs-RAGE, dan/
atau pengurangan peningkatan stres oksidatif seluler yang
diperantarai oleh AGEs-RAGE.20
Jalur Poliol-Sorbitol (Aldosa Reduktase)
Pada normoglikemia, sebagian besar glukosa seluler
mengalami fosforilsasi menjadi glukosa-6-fosfat oleh enzim
heksokinase. Bagian kecil dari glukosa yang tidak mengalami
fosforilasi memasuki jalur poliol, yakni jalur alternatif
metabolisme glukosa.5 Melalui jalur ini, glukosa dalam sel
dapat diubah menjadi sorbitol dengan bantuan enzim aldose
reduktase (AR).21 Enzim aldose reduktase dapat ditemukan
pada sejumlah jaringan mamalia termasuk lensa dan retina.
Enzim tersebut mengkonversi glukosa menjadi polialkohol
sorbitol melalui reduksi gugus aldehid glukosa (Gambar 2).2
Gambar 2. Jalur Metabolisme Utama dan Alternatif Glukosa 8
Dalam keadaan normal, konsentrasi sorbitol di dalam
sel rendah. Akan tetapi, apabila terjadi keadaan hiperglikemia,
konsentrasi sorbitol meningkat. Sorbitol, dengan bantuan
enzim sorbitol dehidrogenase (SDH), akan diubah menjadi
fruktosa. Degradasi sorbitol ini berjalan lambat sehingga
sorbitol menumpuk dalam sel, sehingga dapat menyebabkan
peningkatan tekanan osmotik dan selanjutnya dapat merusak
sel.21
Masuknya substrat (substrat flux) melalui jalur poliol,
selain dapat meningkatkan kadar sorbitol dan fruktosa
intraseluler, juga menurunkan rasio NADPH terhadap NADP+.
Selain itu, rasio NADH terhadap NAD+ sitosolik juga
menurun. Berkurangnya NADPH di dalam sel akibat
meningkatnya AR dapat menghambat aktivitas enzim lain
yang membutuhkan NADPH.21
Autooksidasi Glukosa
Proses autooksidasi glukosa dikatalisis oleh senyawa
logam dalam jumlah kecil seperti besi dan seng. Hasil katalisis
tersebut adalah senyawa oksigen reaktif.15 Autooksidasi
glukosa terjadi pada fase I proses glikasi nonenzimatik pada
protein yang secara alamiah masih bersifat reversibel.15 Fase
Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005
ini merupakan sumber hidrogen peroksida yang mampu
menghambat Cu/ZnSOD.1 Selain hidrogen peroksida, radikal
superoksida juga dihasilkan oleh proses autooksidasi
glukosa tersebut serta terkait dengan pembentukan protein
glikasi dalam plasma penderita diabetes.4 Akibat yang
ditimbulkan berupa peningkatan aktivitas radikal superoksida
serta kerusakan enzim superoksida dismutase.
Batasan Antioksidan
Dalam pengertian kimia, antioksidan adalah senyawa
pemberi elektron, tetapi secara biologis, pengertian antioksidan lebih luas lagi. Pengertian antioksidan dalam arti
biologis adalah semua senyawa yang dapat meredam dampak
negatif oksidan, termasuk dalam penghambatan dan
penghentian kerusakan oksidatif terhadap suatu molekul
target.22
Definisi antioksidan menurut Panel on Dietary Antioxidant and Related Compounds of The Food and Nutrition Board adalah bahan makanan yang secara bermakna
mampu mengurangi dampak buruk senyawa oksigen reaktif,
senyawa nitrogen reaktif atau keduanya dalam kondisi fungsi
fisiologis normal pada manusia.23 Penderita diabetes memerlukan asupan antioksidan dalam jumlah besar karena
peningkatan radikal bebas akibat hiperglikemia.11
Vitamin C
Asam askorbat (Vitamin C) merupakan mikronutrien
penting yang diperlukan bagi metabolisme normal dalam
tubuh. Manusia dan primata lain kehilangan kemampuan
dalam sintesis asam askorbat akibat mutasi gen pengkode Lgulonolakton oksidase, enzim yang diperlukan dalam sintesis
asam askorbat melalui jalur asam glukoronat. Oleh sebab itu,
asam askorbat harus diperoleh dalam diet dengan sumber
utama meliputi buah segar, sebagian buah jeruk, dan
sayuran.24
Peran asam askorbat pada perjalanan diabetes adalah
sebagai inhibitor enzim aldose reduktase, 24 sehingga
penggunaan ekuivalen pereduksi berkurang. Kesediaan
ekuivalen pereduksi berguna untuk konversi glutation
teroksidasi (GSSG) menjadi glutation tereduksi (GSH). Hal
tersebut selanjutnya dapat mencegah penumpukan sorbitol
pada jaringan.
Manfaat lain penggunaan antioksidan adalah minimalisasi pembentukan AGEs. Kondisi itu analog dengan
penggunaan vitamin C dalam meminimalisasi proses “browning” pada makanan. Mekanisme minimalisasi pembentukan
AGEs tidak terlepas dari peran vitamin C pada jalur poliol
sorbitol (aldose reduktase). Pengurangan penumpukan sorbitol di jaringan akan menekan fruktosa sehingga proses
glikasi nonenzimatik juga ditekan.
Pada pembuluh darah, asam askorbat akan bekerja
secara ekstraselular di bawah 1 jam setelah infus, selebihnya
akan memasuki sel endotel dan bekerja intraselular.8 Secara
ekstraseluler, antioksidan ini meredam radikal superoksida
yang dihasilkan pada proses autooksidasi glukosa dan
89
Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus
sintesis nitrit oksida. Apabila radikal superoksida berlebih,
maka akan terjadi reaksi dengan nitrit oksida menghasilkan
radikal peroksinitrit yang bersifat sitotoksik. Penghambatan
pembentukan radikal peroksinitrit akan menjaga fungsi
vasodilatasi pembuluh darah yang diperankan oleh nitrit
oksida. Di dalam sel endotel, asam askorbat mempengaruhi
enzim nitrit oksida sintase sehingga radikal superoksida
sebagai produk samping pembentukan nitrit oksida dapat
ditekan.
Mekanisme lain adalah kemampuan asam askorbat
bentuk tereduksi maupun teroksidasi dalam menghambat
masuknya glukosa melalui GLUT transporter ke dalam sel
sehingga mampu mengurangi gangguan vasodilatasi
tergantung sel endotel.8 Menurut rekomendasi RDA dosis
yang diperlukan bagi pencegahan penyakit kronik adalah
120 mg/hari.24
Kesimpulan
Diabetes melitus merupakan salah satu kelainan
metabolik yang dapat menimbulkan komplikasi vaskular dan
nonvaskular. Salah satu hipotesis penyebab munculnya
berbagai komplikasi tersebut adalah stres oksidatif. Pada diabetes terdapat tiga jalur munculnya stres oksidatif, yaitu
glikasi protein nonenzimatik, jalur poliol sorbitol (aldose
reduktase), dan autooksidasi glukosa. Meskipun antioksidan
mampu berperan pada ketiga jalur tersebut, data penelitian,
terutama penelitian klinis yang dihasilkan belum konsisten.
Vitamin E
Pada tikus wistar, pemberian kombinasi antioksidan
vitamin E dan C dosis 1g/kg dan 10 g/kg diet secara jangka
panjang dapat menghambat tahap awal perkembangan
retinopati diabetik.7
Pada uji coba yang klinis melibatkan penderita diabetes
dengan asupan vitamin E, didapatkan efek dalam pencegahan
diabetes, sensitivitas insulin, kontrol glikemik, glikasi protein, komplikasi mikrovaskuler, penyakit kardiovaskuler serta
faktor risikonya.10 Vitamin E memperbaiki potensi sistem
pertahanan radikal bebas dan memiliki efek menguntungkan
dalam perbaikan transpor glukosa dan sensitivitas insulin.
Selain itu, vitamin E dosis farmakologis (600mg/hari) selama
4 minggu dapat meningkatkan level GSH sel darah merah
dan rasio GSH/GSSG plasma. Vitamin E juga dapat bereaksi
dengan antioksidan larut air seperti glutation.
Asupan kronik vitamin E (600mg/hari selama 4 bulan)
berguna dalam memperbaiki keseimbangan simpatovagal
kardiak terhadap penurunan resiko penyakit kardiovaskuler.
Hal yang menarik, perubahan keseimbangan simpatovagal
dan stres oksidatif saling terkait.24
Senyawa α-tokoferol 800 mg/hari berperan sebesar 80%
terhadap kapasitas antioksidan pada LDL. Selain itu, juga
dapat mengurangi glikosidasi hemoglobin dan berbagai protein serum.13 Senyawa α-tokoferol juga mampu menurunkan
aktivitas protein kinase C, yaitu enzim yang terkait langsung
dengan peningkatan senyawa oksigen reaktif.
3.
Daftar Pustaka
1.
2.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Glutation (GSH)
Glutation (GSH) merupakan antioksidan pemecah rantai.6
Peran utama GSH adalah menjaga keseimbangan redoks
seluler.8 Senyawa ini berperan sebagai substrat enzim
glutation peroksidase, enzim antioksidan terhadap berbagai
senyawa peroksida.25
GSH mampu mengurangi derajat komplikasi nefropati
dan neuropati pada hewan coba terinduksi streptozotocin.5
Meskipun potensial, preparat glutation belum beredar secara
bebas di Indonesia.
90
15.
16.
17.
18.
Widijanti A, Ratulangi BT. Pemeriksaan laboratorium penderita
diabetes melitus. Medika 2003;3:166-9.
Rahbani-Nobar ME, Rahimi-Pour A, Rahbani-Nobar M, Adi-Beig
F, Mirhashemi SM. Total antioxidant capacity, superoxide
dismutase and glutathione peroxidase in diabetic patients. Medical Journal of Islamic Academy of Sciences 1999;12(4):109-14.
Halliwel B, Gutteridge JMC. Free radical in biology and medicine.
3rd ed. New York: Oxford University Press;1999.p.639-45.
Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function. Physiol Rev 2002; 82:47-95.
Ueno Y, Kizaki M, Nakagiri R, Kamiya T, Sumi H, Osawa T.
Dietary gluthatione protects rats from diabetic nephropathy and
neuropathy. J Nutr 2002;132:897-900.
Nuttal SL, Dunne F, Kendal MJ, Martin U. Age-independent
oxidative stress in elderly patiens with non-insulin dependent
diabetes mellitus. Q J Med 1999;92:33-8.
Kowluru RA, Tang J, Kern TS. Abnormalities of retinal metabolism in diabetes and experiment galactosemia. Diabetes
2001;50:1938-42.
Beckman JA, Goldfine AB, Gordon MB, Creager MA. Ascorbate
restores endothelium-dependent vasodilatation impaired by acute
hyperglycemia in humans. Circulation 2001;103:1618-23.
Haffner SM. The importance of hyperglycemia in the non fasting state to the development cardiovasculer state. Endocrine
Review 1999;19(5):583-92.
Barbagallo M, Dominguez LJ, Tagliamonte MR, Resnick LM,
Paolisso G. Effects of vitamin E and glutathione on glucose
metabolism role of magnesium. Hypertension 1999;34:1002-6.
Baynes JW, Thorpe SR. Role of oxidative stress in diabetic complications: A new perspective on an old paradigm. Diabetes
1999;48:1-9.
Facchini FS, Humphreys MH, DoNascimento C, Abbasi F, Reaven
GM. Relation between insulin resistance and plasma concentrations of lipid hydroperoxides, carotenoids, and tocopherols. Am
J Clin Nutr 2000;72:776-9.
Anderson MM, Requena JR, Crowley JR, Thorpe SR, Heinecke
JW. The myeloperoxidase of human phagocytes generates N(carboxymethyl)lysine on proteins: a mechanism for producing
advanced glycation end products at sites of inflammation. J Clin
Invest 1999;104(1):103-13.
Oldfield MD, Bach LA, Forbes JM. Advanced glycation end products cause epithelial-myofibrobalst transdifferentiation via the
receptor for advanced glycation end products (RAGE). J Clin
Invest 2001;108:1853-63.
Soesilowati S. Diabetic neuropathy: pathogenesis and treatment.
Acta Medica Indonesiana 2003;35(1):27-34.
Niwa T, Katsuzaki T, Miyazaki S. Immunohistochemical detection of imidazolone, a novel advanced glycation end product, in
kidney and aortas of diabetic patients. J Clin Invest
1997;99(6):1272-80.
Carr A, Frei B. Does vitamin C act as pro-oxidant under physiological conditions?. FASEB J 1999;13:1007-24.
Beckett AH, Kalsi VS. Compelling need for suplementation: How
specific nutrients help retard the complications of diabetes melitus.
Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005
Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus
19.
20.
21.
22.
Disampaikan pada Symposium “Compeling Need For Nutrient
Therapy in The Treatment of Diabetes Mellitus and The Associated Complications”, Surabaya, 8 February, 2003.
Shoda H, Miyata S, Liu BF. Inhibitory effect of tenilsetam on the
Maillard reaction. Endocrinology 1997;138(5):1886-92.
Miyata T, Hori O, Zhang J. The receptor for advanced glycation
end products (RAGE) is a central mediator of the interaction of
AGE-b2 microglobulin with human mononuclear phagocytes via
an oxidant-sensitive pathway. J Clin Invest 1996;98(5):108894.
Nishimura CY. Aldose reductase in glucose toxicity: A potential
targets for the prevention of diabetic complications. Pharmacological Reviews 1998;50(1):21-33.
Simanjuntak D, Sudaryati E. Aspek pencegahan radikal bebas
melalui antioksidan. Maj Kedokt Indon 1998;48(1):50-4.
Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005
23. Carr AC, Frei B. Toward a new recommended dietary allowance
for vitamin C based on antioxidant and health effects in humans.
Am J Clin Nutr 1999;69:1086-107.
24. Cunningham JJ. The glucose/insulin system and vitamin C: Implications in insulin-dependent diabetes mellitus. J Am Col of
Nutr1998;17(2):105-8.
25. Soeatmadji DW. Peran stress oksidatif dalam patogenesis angiopati
mikro dan angiopati makro diabetes melitus. Medika
1998;(5):318-25.
EV
91
Efek Antiinflamasi Sediaan Metilprednisolon Dalam Bentuk LiposomStres Oksidatif dan Peran Antioksidan
pada Diabetes Melitus
Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 1, Januari 2005
Surat Konfirmasi Pemasangan Iklan
No.
: 119 / YP-IDI / 2004
Tanggal : 20 Desember 2004
Bersama ini kami atas nama perusahaan mengkonfirmasikan pemasangan iklan di media
Yayasan Penerbitan IDI dengan rincian sebagai berikut:
Nama Perusahaan
: PT Guardian Pharmatama
Kontak Personal
: Ibu Melany
Jabatan
: Sekretaris Perusahaan
Alamat
: Green Ville Maisonette
Blok F A 18 - 19 Green Ville, Jakarta Barat
Pilihan Media*)








Majalah Kedokteran Indonesia (MKI)
Berita Ikatan Dokter Indonesia (BIDI)
The Journal of the Indonesian Medical Association (JIMA)
Website
Modul PKB Uji Diri
Jasa Mailing
Buku-buku .....................................................................
Lain-lain
Untuk itu kami menyatakan telah memahami ketentuan promosi yang telah disampaikan oleh
Yayasan Penerbitan IDI kepada kami.
Selanjutnya kami mohon kepada YP-IDI untuk menerbitkan surat kontrak pemasangan iklan
atau kegiatan promosi lain sebagaimana yang kami sampaikan terlampir.
Surat konfirmasi ini dibuat di : Jakarta, tanggal 20 Desember 2004
Mengetahui,
Petugas Promosi YP-IDI
( Ibu Melany )
( Hj. Susilowati Abbas )
Sekretaris
Promosi
Keterangan:
*) Beri tanda pada pilihan media. Bila pilihannya lebih dari satu media,
beri juga tanda pada media yang dipilih.
Lampiran Surat Konfirmasi No: 119 / YP-IDI / 2004
Media :
Majalah Kedokteran Indonesia (MKI)
Bank Mandiri Cabang Kebon Sirih
No. Rek: 121.007200024-7
Nama Produk
Goforan
Posisi/Letak
Pendamping makalah
Patogenesis, Diagnosis....
oleh: Herdiman T. Pohan
Frekuensi
(X)
Edisi
Harga
Cross: Rp 10.500.000,Disc: PPn: Rp 1.050.000,Net: Rp 11.550.000,-
Gross:
Disc:
Net.:
Gross:
Disc:
Net.:
Gross:
Disc:
Net.:
Biaya pembuatan film separasi Rp 250.000,-
Nama Perusahaan :
PT. Guardian Pharmatama
( Ibu Melany )
Sekretaris
Tarif dan Ketentuan Iklan 2005
Majalah Kedokteran Indonesia (MKI)
POSISI
UKURAN
HARGA
Satu Halaman FC
(21 cm x 28,5 cm)
JAKET
- Tipe 1
- Tipe 2
Kontrak Tahun
2004
2005
2 Halaman Cover
Cover Depan 21 x 15
COVER
- Cover 4
- Cover 2
- Cover 3
ISI
1 Halaman
1 Halaman
1 Halaman
1 Halaman
/2 Halaman
1 Halaman B/B
Artikel sponsor termasuk iklan 1 Halaman
(maksimal delapan halaman)
13.500.000,12.000.000,11.000.000,-
14.850.000,13.200.000,12.100.000,-
18.000.000,-
Sampul Pengiriman Majalah
(minimal 1.000 eks.)
Pendamping Rubrik
Adventorial
Sampul Pengiriman
4.000,-/eks.
(BIDI)
UKURAN
HARGA
2004
Pendamping Logo
Halaman Muka
Icon Halaman (penanda hal.)
Iklan Kolom
11.550.000,7.000.000,8.250.000,-
20.000.000,-
3.500,-/eks.
Berita Ikatan Dokter Indonesia
POSISI
21.120.000,13.750.000,-
10.500.000,6.300.000,7.500.000,-
1
Sisipan Jadi
(Bahan sisipan dari pemesan)
19.200.000,12.500.000,-
10 cm x 5 cm
2 Kolom x 20 cm
10 cm x 1 cm
Milimeter kolom B/W
-”-”- F/C
2 Kolom x 7 cm
Milimeter x kolom B/W
Minimal 1.000 eks.
Kontrak Tahun
2005
7.000.000,7.700.000,7.000.000,7.700.000,500.000,750.000,10.000,12.500,12.500,15.000,2.000.000,2.500.000,15.000,16.500,1.500,-/eks.
2.000,-/eks.
(Bahan dari pemesan)
Harga dinyatakan dalam Rupiah perbulan dan belum termasuk PPN 10%, dan pembuatan film separasi iklan
Harga dinyatakan dalam rupiah perbulan, dan belum termasuk PPN 10%, dan pembuatan film separasi
(SPM)
Buku Standar Pelayanan Medis
POSISI
UKURAN
HARGA
Satu Halaman FC
(16 cm x 23 cm)
COVER
- Cover 4
- Cover 2
- Cover 3
ISI
Ear Divider
Book Mark
(Bahan dari pemesan)
2004
1 Halaman
1 Halaman
1 Halaman
1 Halaman
1 Halaman
Maks. 2 Macam
6 cm x 15 cm
Kontrak Tahun
2005
15.000.000,13.500.000,11.000.000,-
16.500.000,14.850.000.12.100.000,-
10.000.000,13.000.000,8.000.000,-
11.000.000,14.300.000,8.800.000,-
Modul Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan (PKB) Uji Diri
POSISI
UKURAN
Satu Halaman FC
(15 cm x 21 cm)
Jumlah halaman 52
Termasuk cover
Jumlah halaman 52-76
Jumlah halaman 76 lebih
A5
A5
EKSP. (Oplag)
< 3.000
14.250.000,-
16.500.000,A5
Jasa “Mailing Service”
Maks. 20 gram
Biaya packing Rp 250,-/alamat,
biaya pengiriman sesuai dengan tarif kantor pos.
21.500.000,2.500.000,-
Kontrak Tahun 2004 - 2005
3.001-5.000
5.001-10.000
16.500.000,-
21.500.000,28.000.000,4.000.000,-
21.500.000,-
28.000.000,36.500.000,6.000.000,-
Ketentuan pemasang iklan :
1. Pemasang iklan harus mengirimkan konfirmasi pemasangan sekurang-kurangnya 2 bulan sebelum deadline terbit.
2. Posisi iklan yang alokasinya hanya 1 tempat, akan diberikan kepada pihak yang memberikan konfirmasi paling
awal.
3. Surat kontrak pemasangan iklan akan diberikan setelah surat konfirmasi diterima oleh YP-IDI.
4. Posisi iklan pada modul PKB Uji Diri hanya di cover 2 dan 3 + sisipan jadi dari pemesan (kalau ada)
Jakarta, Juli 2004
Yayasan Penerbitan IDI
Badan Usaha
DAFTAR PEMASANG IKLAN
TAHUN 2005
Media :
No
Majalah Kedokteran Indonesia
Perusahaan
1.
UCB Pharma
2.
PT. Otsuka Ind.
3.
PT. Otsuka Ind.
Produk
(MKI)
Posisi/Letak Frekuensi
Cirrus
Mucosta
Ada Artik.
Edisi
Jaket Tipe 2
12 Kali
Januari-Desember
Jaket Tipe 2
6 Kali
Jan, Mar, Mei, Jul.
Sept, Nov.
Set. Daf. Isi
4 Kali
Sesuai Artik. Psychi.
DAFTAR PEMASANG IKLAN
TAHUN 2005
Media :
Berita Ikatan Dokter Indonesia
No
Perusahaan
Produk
1.
UCB Pharma
2.
PT. Utsuka Ind.
Mucosta
3.
PT. Utsuka Ind.
......
(BIDI)
Posisi/Letak Frekuensi
Ryzen
?
Edisi
Pend. Logo
Pend. Logo
Hal. Dalam
12 Kali
6 Kali
1 Kali
Januari-Desember
Januari-Juni Edisi I
April
Tarif dan Ketentuan Iklan 2005
Majalah Kedokteran Indonesia
POSISI
(MKI)
UKURAN
HARGA
Satu Halaman FC
(21 cm x 28,5 cm)
JAKET
- Tipe 1
- Tipe 2
Kontrak Tahun
2004
2005
2 Halaman Cover
Cover Depan 21 x 15
COVER
- Cover 4
- Cover 2
- Cover 3
1 Halaman
1 Halaman
1 Halaman
ISI
1 Halaman
/2 Halaman
1 Halaman B/B
Sisipan Jadi
(Bahan sisipan dari pemesan)
Artikel sponsor termasuk iklan 1 Halaman
(maksimal delapan halaman)
Sampul Pengiriman Majalah
(minimal 1.000 eks.)
POSISI
22.120.000,14.200.000,-
13.950.000,12.450.000,11.450.000,-
15.300.000,13.650.000,12.550.000,-
10.950.000,12.100.000,6.650.000,7.450.000,7.950.000,8.700.000,-
1
Berita Ikatan Dokter Indonesia
20.200.000,12.950.000,-
18.450.000,-
20.450.000,-
4.500,-/eks.
5.000,-/eks.
(BIDI)
UKURAN
HARGA
Kontrak Tahun
2004
2005
Pendamping Logo
10 cm x 5 cm
Halaman Muka
2 Kolom x 20 cm
Icon Halaman (penanda hal) 10 cm x 1 cm
Iklan Kolom
Milimeter kolom B/W
-”-”- F/C
Pendamping Rubrik
2 Kolom x 7 cm
Adventorial
Milimeter x kolom B/W
Sampul Pengiriman
Minimal 1.000 eks.
7.250.000,7.950.000,7.250.000,7.950.000,600.000,850.000,12.500,14.500,14.500,17.000,2.100.000,1.600.000,16.500,18.000,1.700,-/eks.
2.200,-/eks.
(Bahan dari pemesan)
Harga dinyatakan dalam Rupiah perbulan dan belum termasuk PPN 10%, dan pembuatan film separasi iklan
Harga dinyatakan dalam rupiah perbulan, dan belum termasuk PPN 10%
Buku Standar Pelayanan Medis
POSISI
(SPM)
UKURAN
HARGA
Satu Halaman FC
(16 cm x 23 cm)
COVER
- Cover 4
- Cover 2
- Cover 3
1 Halaman
1 Halaman
1 Halaman
ISI
Ear Divider
Book Mark
(Bahan dari pemesan)
1 Halaman
1 Halaman
Maks. 2 Macam
6 cm x 15 cm
2004
Kontrak Tahun
2005
15.500.000,14.100.000,11.500.000,-
17.100.000,15.350.000.12.600.000,-
10.500.000,11.500.000,13.500.000,14.800.000,8.350.000,9.250.000,-
Modul Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan (PKB) Uji Diri
POSISI
UKURAN
Satu Halaman FC
(15 cm x 21 cm)
EKSP. (Oplag)
Kontrak Tahun 2004 - 2005
3.001-5.000
5.001-10.000
< 3.000
Jumlah halaman 52
Termasuk cover
A5
15.150.000,-
17.400.000,-
22.400.000,-
Jumlah halaman 52-76
A5
17.400.000,-
22.400.000,-
28.900.000,-
Jumlah halaman 76 lebih
A5
22.400.000,-
Jasa “Mailing Service”
Maks. 20 gr.
2.900.000,Biaya packing Rp 250,-/alamat,
biaya pengiriman sesuai dengan tarif kantor pos.
28.900.000,4.400.000,-
37.400.000,6.400.000,-
Ketentuan pemasang iklan :
1. Pemasang iklan harus mengirimkan konfirmasi pemasangan sekurang-kurangnya 2 bulan sebelum deadline terbit.
2. Posisi iklan yang alokasinya hanya 1 tempat, akan diberikan kepada pihak yang memberikan konfirmasi paling
awal.
3. Surat kontrak pemasangan iklan akan diberikan setelah surat konfirmasi diterima oleh YP-IDI.
4. Posisi iklan pada modul PKB Uji Diri hanya di cover 2 dan 3 + sisipan jadi dari pemesan (kalau ada)
Jakarta, Juli 2004
Yayasan Penerbitan IDI
Badan Usaha
KAMLING TERPADU, RT. 09, 10, 14/RW. 03
KELURAHAN CIPINANG MUARA, KECAMATAN JATINEGARA
JAKARTA TIMUR
No. : 04/KT-RT/03/X/04
Lamp. : Hal : Permohonan Zakat, Infaq, Sodaqoh
Jakarta, Oktober 2004
Yang terhormat,
Bapak/Ibu/Sdra/i Warga Kamling Terpadu
di
Tempat
Assalamu’alaikum wr. wb.
“Selamat menunaikan ibadah puasa”, dan salam sejahtera kami sampaikan
kepada Bapak/Ibu/Sdra/i, semoga senantiasa selalu mendapatkan limpahan
rahmat serta karunia dari Allah SWT.
Puji syukur kita panjatkan, karena tahun ini pelaksanaan / kegiatan Kamling
Terpadu telah memasuki tahun ke-tiga.
Bersama ini kami panitia Kamling Terpadu dalam bulan suci Ramadhan ini,
ingin mengajak Bapak/Ibu/Sdra/i untuk beramal, infaq, dan sodaqoh dengan
menyisihkan sebagian rizki-nya, yang nantinya akan kami salurkan kembali
kepada para petugas jaga, pelaksanaan ini hanya dilakukan oleh satu sumber
panitia Kamling Terpadu.
“Selamat menyambut datangnya Hari Raya Idul Fitri 1425 H.”
Demikian permohonan kami, teriring do’a semoga amal, infaq, sodaqoh para
Bapak/Ibu/Sdra/i mendapatkan ridho’/pahala berlimpah dari Allah SWT.
Atas perhatian serta kerjasamanya kami ucapkan terima kasih.
Billahit taufiq walhidayah wassalamu’alaikum wr. wb.
Kamling Terpadu RT. 09, 10, 14/RW. 03
Kelurahan Cip. Muara, Kec. Jatinegara
Ketua,
Pelaksana,
Suratto HS.
Muhammad Yusuf
Mengetahui Ketua RT. 14
Edo Sudirdjo
KAMLING TERPADU, RT. 09, 10, 14/RW. 03
KELURAHAN CIPINANG MUARA, KECAMATAN JATINEGARA
JAKARTA TIMUR
No.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
Nama
Jenis Amal
Paraf
Uang / Barang
Keterangan
Uniform Requirements Writing and Editing for Biomedical Publication Updated
Uniform Requirements Writing and Editing for Biomedical Publication Updated
Uniform Requirements Writing and Editing for Biomedical Publication Updated
SS
Uniform Requirements Writing and Editing for Biomedical Publication Updated
SS