Invasive Aspergillus Stomatitis in Patients with Acute

Invasive Aspergillus Stomatitis in Patients with Acute Leukemia: Report of 12 Cases
Reprints or correspondence: Dr. Yoshinari Myoken, Dept. of Oral Surgery, Hiroshima
Red-Cross Atomic Bomb Survivors Hospital, 1-9-6, Senda-Machi, Naka-Ku, Hiroshima
730-0052 ([email protected]).
Abstrak
8-tahun analisis retrospektif invasif stomatitis Aspergillus pada pasien neutropenia dengan
leukemia akut dilakukan untuk mengkarakterisasi epidemiologi dan klinis infeksi. Dua belas
kasus invasif Aspergillus stomatitis diidentifikasi dengan baik bukti clinicohistological dan
mikrobiologi, dan mayoritas kasus disebabkan oleh Aspergillus flavus (10 [83%] dari 12 pasien).
Infeksi itu diduga kuat ketika pasien neutropenia dikembangkan demam persisten tanpa sumber
diketahui, gejala nyeri gingiva dan pembengkakan wajah, dan lesi ulserasi soliter mucogingiva
ditutupi dengan pseudomembran nekrotik berwarna abu-abu. Aspergillus stomatitis didiagnosis
median 23 hari setelah masuk. Dalam semua 12 pasien, diagnosis dibuat selama periode
neutropenia. Sepuluh pasien (83%) diobati dengan amfoterisin B dan operasi dan bertahan
dengan pemulihan neutrofil. Dua pasien meninggal, dan disebarluaskan aspergillosis
diidentifikasi pada 1 pasien.
Pendahuluan
Infeksi Aspergillus invasif merupakan masalah utama pada pasien dengan leukemia akut dan
terjadi sebagai konsekuensi dari kemoterapi intensif, yang menghasilkan neutropenia
berkepanjangan [1, 2]. Infeksi ini mengancam kehidupan, dengan angka kematian yang terkait
yang berkisar dari 50% sampai 100% meskipun terapi antijamur [1-6]. Paru-paru adalah situs
yang paling umum infeksi Aspergillus invasif, dan infeksi primer situs nonpulmonary umum
yang mempengaruhi kulit atau sinus paranasal telah dijelaskan di tempat lain [2-7]. Hati, limpa,
otak, jantung, perikardium, dan bagian tubuh lainnya yang terlibat dalam kasus minoritas [7].
Spesies yang lebih umum dari Aspergillus menyebabkan penyakit invasif meliputi Aspergillus
fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus, dan A. nidulans [2-7]; khususnya, A. fumigatus
menyumbang C90% dari kasus aspergillosis invasif [7].
Jumlah kasus yang dilaporkan dari aspergillosis lisan invasif utama adalah kecil, dan jumlah
terbatas informasi yang rinci dalam kasus ini, dengan ada ulasan menggambarkan beberapa
kasus pada 1 lembaga selama jangka waktu [11/08]. Oleh karena itu, pola klinis yang khas dari
infeksi tidak pernah jelas didokumentasikan. Kami dijelaskan di tempat lain [12] pengalaman
awal kami dengan infeksi Aspergillus lisan invasif pada pasien dengan leukemia. Di sini, kami
melaporkan hasil analisis retrospektif 8 tahun dari 12 kasus yang pasti dari invasif Aspergillus
stomatitis pada pasien dengan leukemia akut di Palang Hiroshima Merah dan Bom Atom
Survivors Rumah Sakit, Hiroshima, Jepang. Untuk pengetahuan kita, ini adalah yang terbesar
seri saat melaporkan pada aspergillosis lisan invasif. Kami mengevaluasi setiap kasus secara
detail, menekankan karakteristik klinis, pengobatan, hasil, dan fitur epidemiologi untuk
menentukan setiap aspek unik dari infeksi pada host immunocompromised.
Pasien dan Metode
Mulai tahun 1991, semua pasien dirawat di rumah sakit untuk leukemia akut diperiksa secara
rutin oleh dokter bedah mulut ketika mereka mengembangkan stomatitis selama neutropenia
(jumlah neutrofil absolut <500 sel / uL). Ini pasien neutropenia diisolasi di kamar aliran udara
laminar di bangsal hematologi dan menerima makanan steril. Untuk mencegah perkembangan
infeksi jamur invasif, pengobatan profilaksis diberikan. Para pasien menerima iv flukonazol
(200-400 mg / hari) dan obat kumur dengan amfoterisin B suspensi (100 mg / mL) selama
neutropenia. Bersama-sama dengan agen ini, pemberian kapsul itraconazole dimulai pada 100
mg / hari pada tahun 1994 dan meningkat menjadi 200 mg / hari pada tahun 1997. Kasus
Aspergillus stomatitis didefinisikan oleh temuan histopatologi hifa pada spesimen biopsi dari
rongga mulut dalam kombinasi dengan bukti mikrobiologi dari spesies Aspergillus dalam materi
yang sama. Tanggal diagnosis infeksi adalah hari di mana spesimen biopsi lisan dengan
perubahan histopatologi khas diperoleh.
temuan klinis.
catatan klinis pasien dengan invasif Aspergillus stomatitis ditinjau, dan informasi berikut
dikumpulkan: penyakit yang mendasari; durasi demam; durasi neutropenia; durasi terapi
antibiotik; tanda dan gejala merujuk ke wilayah orofacial; obat antijamur (durasi, jumlah dosis,
penggunaan bersama ⩾2 terapi); Temuan di biopsi dan operasi; dan hasil. Informasi dari kondisi
rongga mulut seperti penyakit periodontal dan fokus pada mandibula atau maksila dicatat. Selain
itu, dalam kasus-kasus yang fatal, catatan otopsi ditinjau.
hasil
Dalam 8 tahun dari Januari 1991 sampai Desember 1998, 12 kasus invasif Aspergillus stomatitis
diidentifikasi, dan karakteristik klinis pasien ini disajikan dalam tabel 1. Enam pasien adalah
laki-laki, dan 6 pasien adalah perempuan. Usia rata-rata pasien adalah 55 tahun (kisaran, 21-78
tahun). Jenis leukemia yang mendasari termasuk leukemia akut myelogenous (11 pasien) dan
campuran keturunan leukemia (1 pasien). Sebelas pasien dirawat untuk kemoterapi induksi dan 1
pasien untuk kambuh leukemia. Meskipun stomatitis sekunder untuk perawatan sitotoksik
merupakan temuan yang sering pada pasien neutropenia dengan leukemia akut, temuan fisik
Aspergillus stomatitis pada biopsi mengungkapkan bahwa penyakit itu muncul untuk memiliki
tahap berbeda (Tabel 1). ini urutan infeksi invasif mulai sebagai warna lembayung dari gingiva
yang cepat berkembang menjadi ulkus nekrotik muncul oleh pseudomembran abu-abu dengan
tepi mukosa lembayung, maju tanpa henti untuk menyebabkan kerusakan tulang alveolar dan
otot-otot wajah (gambar 1). Infeksi Aspergillus mempengaruhi semua situs gingiva tanpa
kegemaran tertentu dan biasanya dikembangkan sebagai fokus soliter. Semua 12 pasien demam
sebelum dan pada saat diagnosis dan mengeluh sakit gingiva besar dan pembengkakan wajah. air
liur berlebihan dan nyeri pada menelan dicatat pada 9 pasien (75%) dan 4 pasien (33%), masingmasing (Tabel 1).
Gambar 1
Khas lesi mulut gingiva ulseratif mengungkapkan dengan tulang alveolar nekrotik. gigi yang
terkena dampak secara spontan hilang.
Tabel 1
karakteristik klinis dari 12 pasien dengan invasif Aspergillus stomatitis.
sejarah gigi mengungkapkan bahwa 11 pasien memiliki penyakit periodontal, termasuk
periodontitis marginal dan gingivitis, 8 memiliki fokus periapikal, dan 1 memiliki gigi tiruan
decubitic ulkus. Dalam 12 kasus ini, invasif Aspergillus stomatitis dimulai pada gingiva
marginal, tetapi tidak pada lidah atau mukosa bukal, dan menyebar ke jaringan sekitar.
Invasif Aspergillus stomatitis didiagnosis dengan pemeriksaan jaringan biopsi spesimen median
23 hari (kisaran, 14-38 hari) setelah penerimaan (tabel 2). Semua pasien dengan infeksi yang
parah neutropenia karena kemoterapi antileukemic untuk 18-65 hari (rata-rata, 29 hari). Infeksi
Aspergillus pada pasien dengan neutropenia didiagnosis median 11 hari (kisaran, 7-26 hari)
setelah timbulnya neutropenia. Jamur isolat dari spesimen biopsi diteruskan ke Pusat Penelitian
patogenik Jamur dan Mikroba Toxicoses, Universitas Chiba, Chiba, Jepang, untuk identifikasi
spesies. Dari 12 pasien dengan invasif Aspergillus stomatitis, 10 (83%) terinfeksi dengan A.
flavus dan 2 (17%) terinfeksi dengan A. terreus (tabel 2). Selama periode yang sama, 18 kasus
dikonfirmasi aspergillosis paru invasif diidentifikasi atas dasar pemeriksaan postmortem: A.
fumigatus diisolasi di 14, A. flavus di 3, dan A. terreus dalam 1 kasus pasien, masing-masing.
xxxs
Pengobatan rejimen bervariasi, seperti terlihat pada tabel 2. Semua 12 pasien menerima
iv amfoterisin B, jumlah dosis mulai dari 330 mg hingga 2150 mg. Tujuh pasien (58%) diobati
dengan amfoterisin B sebelum diagnosis invasif Aspergillus stomatitis, karena demam persisten
selama neutropenia. Sembilan pasien diberi amfoterisin B dalam kombinasi dengan 5fluorocytosine (5-FC). Tiga pasien menerima amfoterisin B dalam kombinasi dengan 5-FC dan
itraconazole, karena itrakonazol yang tersedia di lembaga kami dari tahun 1994. Semua pasien
menerima granulocyte colony-stimulating factor untuk memfasilitasi produksi neutrofil bersama
dengan obat antijamur. Faktor pertumbuhan ini diberikan pada 150-300 ug per hari selama 6-23
hari (median, 13 hari) selama neutropenia, dan neutrofil kembali pada 10 dari 12 pasien. Selain
itu, aplikasi topikal yodium gliserin (10% yodium) ke daerah-daerah dilakukan sekali sehari.
Secara keseluruhan, 10 pasien menjalani manajemen bedah, termasuk debridement
mukosa nekrotik dan penghapusan tulang nekrotik. Pasien-pasien ini selamat dan dibuang tanpa
bukti lebih lanjut dari infeksi (tabel 2). pengobatan bedah dilakukan pada 7 pasien dengan
aspergilosis canggih saat status hematologi mereka, hitung terutama neutrofil, ditingkatkan. Tiga
pasien menjalani manajemen bedah selama neutropenia karena aspergillosis adalah pada tahap
awal. Dua pasien yang tidak menjalani intervensi bedah karena perkembangan yang cepat dari
infeksi Aspergillus tanpa pemulihan neutrofil menghitung meninggal, mengembangkan infeksi
noma-seperti. Pemeriksaan postmortem dilakukan pada 1 dari 2 pasien dan mengungkapkan
bukti invasif Aspergillus sosialisasi kepada situs paru.
Kejadian tahunan invasif Aspergillus stomatitis berkisar antara 0% sampai 7,8% (median, 2,1%)
di antara pasien individu mengaku ⩾1 kali selama setiap tahun kalender untuk pengobatan
leukemia. Karena setiap pasien memiliki episode neutropenia yang berbeda, yang merupakan
faktor risiko penting, kami juga menghitung tarif berdasarkan denominator episode neutropenia
pada pasien. Kehadiran neutropenia selama durasi ⩾10 hari digunakan sebagai 1 episode.
Jumlah kasus per episode berkisar antara 0% sampai 3,3% (median, 1,1%; tabel 3). Diskusi
aspergillosis o invasif dapat primer atau sekunder berasal, dan sebagian besar kasus yang
dilaporkan adalah yang terakhir, yang mewakili ekstensi dari rhinosinus infeksi Aspergillus [8,
13-15]. Pada tahun 1970, Young et al. [11] pertama kali dijelaskan aspergillosis orofaringeal
pada 3 pasien sebagai jenis khas dari aspergillosis invasif, meskipun, rincian situs utama,
penyakit yang mendasari, faktor risiko, dan perawatan dalam kasus mereka tidak jelas. Baru-baru
ini, 3 kasus aspergillosis lisan invasif utama, 2 pada pasien dengan leukemia akut dan 1 dengan
AIDS, telah dilaporkan di tempat lain [10/08]. Hanya 2 dari 3 kasus menunjukkan kedua bukti
histologis dan mikrobiologi untuk mengkonfirmasi infeksi Aspergillus [8, 10]. Dalam penelitian
ini, 12 kasus yang pasti dari invasif Aspergillus stomatitis dilaporkan; kasus ini diidentifikasi
oleh review retrospektif pasien dengan leukemia akut yang dirawat di rumah sakit di Palang
Merah Hiroshima dan Bom Atom Korban Rumah Sakit selama 8 tahun (Januari 1991-Desember
1998).
Dari 12 kasus tersebut, 11 infeksi yang terbatas pada daerah orofasial, sedangkan 1 berkembang
menjadi penyakit jamur disebarluaskan fatal. A. flavus adalah penyebab paling sering dari
Aspergillus stomatitis, menyebabkan 9 kasus penyakit invasif lokal dan 1 infeksi disebarluaskan,
sehingga 10 (83%) dari 12 kasus. Sebaliknya, A. fumigatus, yang merupakan penyebab paling
umum dari aspergillosis invasif [7], tidak diidentifikasi dalam kasus ini. Dalam lain kasus yang
dilaporkan, A. flavus juga organisme penyebab untuk stomatitis invasif [8, 10]. Selama periode
yang sama, A. fumigatus adalah penyebab paling sering dari aspergillosis paru invasif (14 [78%]
dari 18 pasien) di lembaga kami. Temuan ini memperkuat hubungan yang kuat antara A. flavus
dan invasif Aspergillus stomatitis. Tingginya insiden Aspergillus stomatitis yang disebabkan oleh
A. flavus mungkin berhubungan dengan diameter yang lebih besar dari A. flavus konidia
dibandingkan konidia aspergilli lainnya, yang bisa menentukan di mana mereka terutama
disimpan di jaringan mulut [14]. Selain itu, kami menduga bahwa makanan yang terkontaminasi
mungkin menjadi faktor penting dari wabah dominan Aspergillus stomatitis karena A. flavus.
Bouakline et al. [16] baru-baru ini menunjukkan Aspergillus kontaminasi makanan yang
disajikan untuk pasien di bangsal hematologi, yang menunjukkan bahwa makanan merupakan
sumber potensial dari paparan jamur untuk pasien neutropenia.
Neutropenia dan durasi neutropenia dikenal faktor risiko aspergillosis invasif [1, 5, 6, 14]. Ini
juga terlihat pada pasien di lembaga kami, di mana semua 12 pasien dengan invasif Aspergillus
stomatitis adalah neutropenia, dengan durasi neutropenia median dari 29 hari (kisaran, 18-65
hari).
Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa infeksi virus atau bakteri sebelumnya atau sekarang
dari situs yang terkena bisa meningkatkan kerentanan terhadap infeksi Aspergillus selama
neutropenia karena kelainan sel mukosa dan gangguan fungsi makrofag [14, 17]. Dalam kasus
ini, ke-12 pasien memiliki catatan infeksi lunak dan keras jaringan periodontal, yang mungkin
telah meningkatkan kesempatan kolonisasi oleh spesies Aspergillus selama neutropenia. Kamma
et al. [18] baru-baru ini melaporkan bahwa spesies Aspergillus dan Candida ditemukan dalam
jumlah yang signifikan lebih tinggi dan lebih sering pada perokok dengan periodontitis canggih.
Ada kemungkinan bahwa kehadiran infeksi mulut, termasuk penyakit periodontal, fokus
periapikal, dan ulkus decubitic dari gingiva akibat penyalahgunaan gigi tiruan, mungkin
merupakan faktor risiko baru bagi invasif Aspergillus stomatitis. Semua pasien dalam penelitian
ini disajikan dengan demam gigih dan ⩾2 gejala karakteristik sugestif invasif Aspergillus
stomatitis. Gejala yang paling umum adalah nyeri gingiva dan wajah bengkak, diikuti oleh air
liur berlebihan. Gejala-gejala ini mirip dengan yang dijelaskan dalam penelitian lain [11/08].
Meskipun penelitian lain [8, 9, 11] dijelaskan bahwa aspergillosis lisan invasif awalnya
dikembangkan di langit-langit atau lidah dan diperpanjang ke hipofaring, dalam kasus ini lesi
oral disajikan sebagai warna soliter gingiva marginal dan menyebar ke jaringan yang berdekatan,
bisul berkembang dengan pseudomembranes abu-abu dan tulang alveolar nekrotik. Selama tahap
baru jadi, infeksi sulit untuk mendiagnosa karena stomatitis sekunder untuk sitotoksik
pengobatan dan infeksi bakteri atau virus lainnya dapat menghalangi pengakuan yang cepat;
Namun, kurangnya kesadaran presentasi yang bervariasi akan hampir pasti menghasilkan
diagnosis dan pengobatan tertunda. Ketika lesi mencurigakan diidentifikasi, biopsi merupakan
prosedur penting untuk diagnosa yang tepat dari infeksi jamur.
Diagnosis invasif Aspergillus stomatitis dalam penelitian ini dibuat dengan pemeriksaan
histopatologi dari spesimen jaringan lisan dan dikonfirmasi dengan pemeriksaan mikrobiologi
dari spesimen yang sama. Diagnosis dibuat median 23 hari (kisaran, 14-38 hari) setelah masuk
dan median 11 hari (kisaran, 7-26 hari) setelah timbulnya neutropenia. Iwen et al. [19]
mendokumentasikan bahwa aspergillosis invasif sering terjadi pada pasien setelah waktu yang
relatif singkat neutropenia (7-10 hari), sedangkan Gerson et al. [1] melaporkan bahwa infeksi
terwujud setelah hari ke-12 dari neutropenia yang mendalam. Dalam kasus ini, infeksi
Aspergillus lisan invasif biasanya berkembang selama 18 hari pertama, sementara pasien
neutropenia. Dalam 1 pasien neutropenia, bagaimanapun, diagnosis dibuat setelah periode 26hari neutropenia. Oleh karena itu, pasien dengan risiko harus dipantau secara hati-hati selama
neutropenia.
Tingkat kelangsungan hidup pasien dengan invasif Aspergillus stomatitis dalam penelitian ini
adalah 83% (10 dari 12 pasien), yang muncul lebih tinggi daripada aspergillosis presentasi
invasif di situs lain, termasuk 50% untuk kulit [6], 47% untuk sinus [5], 10% untuk paru-paru
[20], dan 0% untuk otak [3]. Hasil perbaikan ini dalam kasus kami mungkin berhubungan
dengan fakta bahwa lesi oral mudah diidentifikasi, yang memungkinkan untuk diagnosis dini dan
pengobatan sebelum penyebaran yang signifikan terjadi. Yang masih hidup 10 pasien menerima
baik iv amfoterisin B dan manajemen bedah. 2 pasien yang meninggal diobati dengan
amfoterisin B tetapi tidak menjalani operasi, karena pemulihan miskin pansitopenia bersama
dengan perkembangan yang cepat dari aspergillosis. in vitro pengujian kerentanan sebelumnya
kami Aspergillus lisan isolat menunjukkan bahwa amfoterisin B aktif untuk kedua A. flavus dan
A. terreus dengan nilai MIC rendah [21]. Amfoterisin B tetap andalan obat antijamur dalam
kasus ini, dan operasi efektif dalam mencegah perkembangan dan reaktivasi Aspergillus fokus;
Namun, kelangsungan hidup pasien dengan aspergilosis invasif, bahkan mereka yang diobati
dengan intervensi bedah agresif dan amfoterisin B, tergantung, sebagian, pada pemulihan fungsi
sumsum tulang [6, 7, 9].
Singkatnya, 12 kasus ini memperpanjang informasi di aspergillosis lisan invasif. Tingkat
kelangsungan hidup tinggi yang terkait dengan kondisi ini dapat dicapai dengan diagnosis dini
dan terapi agresif di samping perbaikan status hematologi pasien. Oleh karena itu, dokter
mengelola pasien neutropenia dengan leukemia akut harus mengakui infeksi ini sebagai jenis
khas dari aspergillosis invasif dan harus melakukan pengobatan yang tepat untuk meningkatkan
hasil dari penyakit ini.