7 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 KANKER OVARIUM Kanker

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 KANKER OVARIUM
Kanker ovarium merupakan penyebab kematian tertinggi dari
kanker ginekologi perempuan. Kanker ovarium dapat terjadi akibat faktor
lingkungan, reproduksi, dan faktor genetik.Faktor resiko dari kanker
ovarium ini seperti inflamasi, ovulasi yang berkepanjangan, peningkatan
hormone steroid, herediter, infertilitas, pil kontrasepsi oral, usia, asbestos,
faktor reproduktivitas seperti nullipara.3 Faktor risiko yang paling penting
adalah adanya riwayat keluarga yang menderita kanker payudara atau
ovarium. Wanita yang telah menderita kanker payudara atau diperiksa
positif adanya mutasi pada gen BRCA1 atau BRCA2 memiliki risiko yang
meningkat untuk terjadinya kanker ovarium ini.
Sekitar 90% dari kanker ovarium ganas merupakan kanker epitel
ovarium, dan selebihnya 5 – 10% terdiri dari tumor germ sel dan tumor
sex cord-stroma.1Secara gambaran histologi, pada kanker epitel ovarium
di jumpai jenis serosa sekitar 75-80%, musinosumsekitar 10% ,
endometrioid sekitar 10%, clear cell, Brenner, dan kanker yang tidak
berdiferensiasi sekitar 1-5% .15
Penelitian
menunjukkan
bahwa
operasi
preventif
untuk
mengangkat ovarium dan tuba falopi pada wanita yang positif gen BRCA1
atau BRCA2 akan dapat menurunkan risiko terjadinya kanker ovarium.
Kondisi medis lainnya yang terkait dengan meningkatnya risiko termasuk
7
Universitas Sumatera Utara
penyakit radang panggul dan kondisi genetik seperti sindroma Lynch.
Penggunaan estrogen saja sebagai terapi postmenopause telah terbukti
meningkatkan risiko dalam beberapa penelitian. Berat badan yang
berlebih terkait dengan meningkatnya risiko terjadinya kanker ovarium.
Kehamilan, penggunaan kontrasepsi oral jangka pajang dan ligasi tuba
dapat menurunkan risiko terjadi kanker ovarium, histerektomi tampaknya
juga menurunkan risiko.15
Sebagian besar pasien tidak merasa ada keluhan dan keluhan-keluhan
yang timbul tidak spesifik seperti perut membesar sehingga ada perasaan
menyesak, dispareunia, berat badan meningkat karena ada asites atau
massa. Tanda yang paling sering timbul adalah adanya pembesaran
abdomen, yang disebabkan oleh akumulasi cairan. Perdarahan vagina
yang abnormal jarang timbul sebagai tanda kanker ovarium .1, 15
2.2. RADIKAL BEBAS
Radikal bebas kini diakui memainkan peranan penting dalam
banyak sistem biologis.Radikal bebas adalah atom atau molekul yang
memiliki satu atau lebih elektron yang tidak berpasangan. Radikal bebas
ini merupakanhasil metabolisme respirasi aerobik pada sitoplasma yang
tergantung pada tekanan oksigen.Contoh radikal bebas tersebut adalah
superoksida (O2-), hidrogen peroksida (H2O2), dan radikal bebas hidroksil
(OH-).4, 13, 14, 16
Senyawa
kimia
dan
reaksi
dari
radikal
bebas
ini
akan
menghasilkan ROS yang potensial bersifat toksik dapat dinamakan
8
Universitas Sumatera Utara
sebagai
pro-oksidan.
Sebaliknya,
senyawa
dan
reaksi
yang
mengeluarkan spesies oksigen tersebut, memangsanya, menekan
pembentukannya atau melawan kerjanya disebut antioksidan dan
mencakup senyawa seperti NADPH, GSH, Vitamin C serta vitamin E.
Dalam sebuah sel normal terdapat keseimbangan prooksidan dan
antioksidan. Meskipun demikian, keseimbangan ini dapat bergeser ke
arah prooksidan ketika produksi ROS meningkat dan kadar antioksidan
menurun.
Keadaan
ini
dinamakan
stres
oksidatif
dan
dapat
mengakibatkan kerusakan sel yang berat jika stres tersebut masif atau
berlangsung lama.17
2.3.STRESS OKSIDATIF
Stress oksidatif merupakan ketidakseimbangannya antara ROS
sebagai radikal bebas dan antioksidansebagai mekanisme pertahanan.
Stress oksidatif yang berat akan menyebabkan kerusakan dan kematian
sel yang akan memicu berbagai penyakit pada manusia termasuk kanker.
Lipid peroksidase yang di mediasi oleh radikal bebas merupakan faktor
terjadinya mekanisme kerusakan dan kematian sel. Radikal bebas dapat
dijumpai secara fisiologis maupun patologis pada jaringan mamalia.
Produksi yang tidak terkontrol dari radikal bebas ini akan menjadi faktor
pemicu untuk kerusakan jaringan pada beberapa proses patofisiologi.18
Stress oksidatif terjadi ketika pada saat radikal bebas melebihi kapasitas
pertahanan antioksidan karena asupan antioksidan yang kurang atau
adanya peningkatan oksidan selular. ROS intraselular yang paling banyak
9
Universitas Sumatera Utara
dibentuk
dengan melalui jalur metabolik oksidatif yang tidak dapat
dicegah. ROS dapat menginduksi kerusakan DNA, protein, karbohidrat
atau malah dapat mengganggu integritas membran sel. Selain itu, stres
oksidatif juga menginduksi ekspresi faktor transkripsi redoks seperti
activating protein-1, hypoxia inducible factor-1α (HIF) dan faktor nuklearkB, yang akan menghasilkan ekspresi beberapa gen, termasuk famili
glutation. Karena itu, stress oksidatif secara tidak langsung dapat
menginisiasi timbulnya pertahanan oleh antioksidan. 17
2.4. STRESS OKSIDATIF PADA KANKER
Stress
Oksidatif
dapat
mengeluarkan
ROS
yang
akan
menyebabkan proliferasi dari tumor. ROS yang berfungsi sebagai molekul
second
messenger
proliferasi
seluler,
sehingga
dapat
meningkatnya
mengakibatkan
mutasi
genetik
meningkatnya
hingga
terjadi
ketidakstabilan genetik, meningkatnya invasi selular dan angiogenesis.19
ROS juga dapat menyebabkan kerusakan komponen selular yaitu lipid,
protein
dan
DNA,
serta berperan dalam
multi tahapan proses
karsinogenesis yaitu inisiasi, promosi dan progresi.3
Proses karsinogenesis ini secara kimiawi terjadi melalui 3 tahap yaitu
Inisiasi, Promosi, dan Progresi. Tahap inisiasi adalah tahap dimana pada
sel yang normal akan terjadi kerusakan dari sintesis DNA. Sel akan
mengalami inisisasi bila terpapar oleh zat-zat karsinogenik, seperti sinar
matahari dan radiasi dari zat kimia yang karsinogen, yang nantinya akan
dapat memicu kerusakan DNA. Pada tahap inisiasi sel ini, komponen
endogen akan menyebabkan pertumbuhan klonal yang selektif. Tahap ini
10
Universitas Sumatera Utara
disebut dengan tahap Promosi tumor.
Pada tahap promosi tumor
dijumpai perubahan dari sel yang berinisiasi menjadi lesi fokal. Pada
tahap Promosi tumor ini, kerusakan DNA tidak terjadi secara langsung,
tetapi melalui jalur ekspresi gen yang akan meningkatkan proliferasi sel
dan mutasi dari DNA. Tahap ketiga yaitu, Progresi, dimana sudah terjadi
kerusakan pada genom, yang sifatnya irreversibel.20
Gambar 2.1 Tahapan Karsinogenesis
Pada beberapa penelitian yang membandingkan sel kanker dengan sel
yang normal, di jumpai peningkatan stress oksidatif yang berhubungan
dengan transformasi onkogenik, aktivitas metabolik dan peningkatan dari
ROS. Peningkatan ROS pada sel kanker akan menstimulasi proliferasi
sel, mempromosi mutasi gen, dan mempengaruhi sensitivitas selular
terhadap agen anti kanker.
8
Saat ini, telah diketahui bahwa ROS signaling (peranan radikal bebas
sebagai bagian signaling) merupakan faktor penting banyak proses yang
dikatalisis oleh gen dan enzim. ROS signaling bertanggung jawab untuk
mengaktivasi atau menginhibisi berbagai proses yang dikatalisis oleh
11
Universitas Sumatera Utara
protein kinase, fosfatase, dan berbagai enzim lainnya meskipun reaksi ini
dilanjutkan oleh mekanisme heterolitik (non-radikal bebas). Oleh karena
itu,
ROS
signaling
dapat
menginisiasi
maupun
mengaktivasi
pembentukan tumor.19
2.5. STRESS OKSIDATIF PADA KANKER OVARIUM
Stress Oksidatif dan radikal bebas yang dihasilkan dari proses inflamasi
dapat menyebabkan kerusakan dari perbaikan ovulatori sehingga memicu
terjadi peningkatan proliferasi sel epitel yang akan membuat beberapa
mutasiakan timbulsecara spontan Hal ini akan menyebabkan akumulasi
kerusakan dari DNA.20
Dua ROS utama yaitu superoksida dan hidrogen peroksida berpartisipasi
dalam ROS signaling. Meskipun kedua senyawa selalu terbentuk
bersama-sama (hidrogen peroksida oleh SOD), tetapi fungsi signaling
mereka bisa berbeda.8
Xia et al (2007) menemukan bahwa tingginya kadar ROS secara
langsung diproduksi oleh sel kanker ovarium dan prostat. Sel kanker
ovarium memiliki banyak ekspresi NADPH oksidase Nox4. Mereka juga
menemukan
bahwa
ROS
mengatur
ekspresi
HIF-1
danvascular
endothelial growth factor (VEGF) yang merangsang angiogenesis dan
pertumbuhan tumor. Perkembangan kanker ovarium mungkin tergantung
pada aktivasi extracellular signal regulated kinase ( ERK ½)yang
dihambat oleh mitogen activated protein kinasephosphatase (MKP)-3.21
12
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.2. ROS signaling pada proses survival yang dikatalisis oleh ERK ½ dalam sel
kanker.
21
Devadas et al (2002) menunjukkan bahwa hidrogen peroksida
mengatur jalur proliferasi melalui fosforilasi ERK sementara superoksida
menginisiasi T cell receptor (TCR)- yang dirangsang oleh aktivasi
apoptosis.22
Laurent et al (2005) mempelajari pembentukan ROS di sel kanker.
Mereka menunjukan adanya peranan yang
berbeda dari superoksida
dan hidrogen peroksida dalam proliferasi dan apoptosis. N-acetyl cystein
menurunkan kadar hidrogen peroksida dan menghambat MKP3 dan
proliferasi sel normal tetapi meningkatkan proliferasi sel kanker.
Sebaliknya, superoksida dimana pembentukannya dihambat oleh SOD
yang menginisiasi kematian sel kanker.
23
Mitokondria merupakan salah satu penghasil ROS utama di sel
kanker. Selain itu, penghasil lain adalah NADPH oksidase. Ada juga
penyebab lain produksi ROS yang berlebihan di sel kanker selain
mitokondria dan NADPH oksidase.Telah ditunjukkan bahwa hipoksia
merupakan faktor penting perkembangan tumor solid melalui stimulasi
mitokondria ROS (mROS) dan aktivasi HIF-1α dan nuclear faktor-kB . 19,24
Desouki et al (2005) menemukan bahwa NADPH oksidase (Nox1)
yang terlokalisasi di mitokondria banyak diekspresikan di tumor payudara
(86%) dan ovarium (71%). Mereka menyarankan bahwa generasi Nox1-
13
Universitas Sumatera Utara
superoksida yang dikontrol oleh mitokondria dan hilangnya kontrol proses
signaling ini berkontribusi terhadap terjadinya tumorigenesis.25
2.6.Glutathione Peroxidase(GPx)
Pertahanan lini pertama terhadap ROS dilakukan oleh GPx, yang
mengkatalisis reduksi hidroperoksida ( H2O2) menjadi Radikal oksidatif
hidrogen ( ROH ) dan air ( H2O)
melalui oksidasi glutation. GPx
menguraikan H2O2 dan berbagai hidro- dan lipid peroksida melalui siklus
redoks glutation ( gambar 2.3.). 8, 11, 26
Pada reaksi ini, glutation
(GSH) digunakan sebagai kosubstrat
untuk memetabolisme H2O2 sehingga menghasilkan H2O dan gluthation
disulfide(GSSG) sebagai gluthation teroksidasi. GSSG dapat direduksi
balik menjadi GSH melalui enzim Gluthation reductase (GR), sebuah
reaksi yang memerlukan NADPH yang dibantu oleh glucose 6-phosphate
dehydrogenase (G6PD). 27
Gambar 2.3. Siklus Redoks Glutation.
14
Universitas Sumatera Utara
GSSG
H2O / ROH
Glutation
Peroksidase
NADPH + H+
H2O2
H2O2 / ROOH
O2
Glutation
Reduktase
-
NADP+
GSH
Gambar 2.4.Reduksi ROS melalui Enzim Glutation. H2O2 atau hidroperoksida organik (ROOH)
dapat direduksi secara enzimatik oleh glutation peroksidase maupun secara nonenzimatik lewat oksidasi GSH langsung, menghasilkan H2O atau alkohol yang sesuai
(ROH). Bentuk glutation teroksidasi inaktif (GSSG) direduksi oleh glutation reduktase
dengan
demikian
mengonsumsi
nicotinamide-adenine-dinucleotide
phosphate
(NADPH). Anion superoksida dapat dikonversi menjadi H2O2 melalui oksidasi
GSH.
26
H202menyebabkan proliferasi, invasi, migrasi dan angiogenesis.
Tetapi pada kadar yang lebih tinggi, dapat juga menginduksi apoptosis
sehingga dapat menjadi pro- dan anti- karsinogenik. Dengan demikian,
GPx yang mengatur kadar H202yang memungkinkan memiliki peran
ganda .
2.7. Glutation Peroksidase pada Kanker Ovarium
Salah
satu
enzim
antioksidan
yang
ekspresinya
dalam
serum/plasma telah berkorelasi dengan berbagai macam kanker adalah
GPx. 28
Pada penelitiannya, Saga (2008) menunjukkan bahwa kadar GPx
ditemukan banyak di adenokarsinoma sel jernih melalui analisis
microarray DNA.29
15
Universitas Sumatera Utara
Pada
penelitian
yang
dilakukan
oleh
Falck
(2010),
yang
menunjukan bahwa kadar enzim antioksidan GPx menurun pada
beberapa kanker manusia, termasuk payudara, gastrik, prostat dan
kolorektal, yang tampaknya memiliki efek yang berlawanan.13
Penelitian Falck (2010) tersebut didukung oleh penelitian Agnani
(2011), yang menyatakan bahwa GPx, sebuah antioksidan yang
mengandung enzim selenosistein, menurun pada wanita dengan kanker
ovarium serosa yang tergantung pada stadium. Selain itu, dari penelitian
tersebut juga menunjukkan bahwa kadar serum tersebut juga menurun
pada wanita dengan penyakit yang berulang.
14
Dari penelitian Lee (2010) didapatkan bahwa ekspresis GPx yang
berlebihan
ditemukan
pada
adenokarsinoma
ovarium
sel
jernih
dibandingkan dengan ovarium normal dan tiga subtipe lainnya kanker
epitel ovarium pada tingkat mRNA (serosa, endometrioid, mucinous).
GPx mungkin berperan sebagai penanda molekular penting untuk
diagnosis dan pemahaman molekular karsinoma ovarium sel jernih.30
16
Universitas Sumatera Utara
2.8. KERANGKA TEORI
KETIDAKSEIMBANGAN
OKSIDAN DAN ANTIOKSIDAN
STRESS
OKSIDATIF
ROS
MENYEBABKAN
POTENSIASI
ENZYM
GLUTATION
PEROKSIDASE
KERUSAKAN
ASAM NUKLEAT,
PROTEIN DAN
LIPID
-MENANGKAL ROS
-MELINDUNGI
KERUSAKAN SEL
AKIBAT ROS
- KETIDAKSTABILAN
KROMOSOM
- MUTASI GEN
- KEHILANGAN
FUNGSI
MITOKONDRIA
- KERUSAKAN
MEMBRAN SEL
AKUMULASI
PENINGKATAN
ROS
INISIASI
ENZIM
GLUTATION
PEROKSIDASE
MENURUN
PROMOSI
PROGRESI
KANKER
Gambar 2.5. Kerangka TeorI
17
Universitas Sumatera Utara
2.9. KERANGKA KONSEP
-
KADAR GLUTHATION
PEROKSIDASE
-
-
KANKER
OVARIUM
-
MEROKOK
RIWAYAT
PENYAKIT
KRONIS,
DIABETES
MELITUS, HIPERTENSI,
GAGAL GINJAL.
RIWAYAT KEMOTERAPI
RIWAYAT MENDERITA
TUMOR
RIWAYAT KELUARGA
MENDERITA KANKER
OVARIUM DAN PAYUDARA
RIWAYAT PENGGUNAAN
PIL KB
RIWAYAT PENGGUNAAN
HORMONAL
Variabel dependent
Variabel Independent
Comfounding
Gambar 2.6. Kerangka Konsep
2.10.HIPOTESIS
- Ha
:
Terdapat perbedaankadarGPx antara pasien kanker
ovarium dan kontrol.
- Ho
:
Tidak terdapat perbedaan kadar GPxantara pasien
kanker ovarium dengan kontrol.
18
Universitas Sumatera Utara