hubungan antara adanya reseptor progesteron dengan derajat
advertisement
HUBUNGAN ANTARA ADANYA RESEPTOR PROGESTERON DENGAN DERAJAT DIFERENSIASI PASIEN CARSINOMA MAMMAE JENIS DUKTUS INVASIF DI RSUP DR. KARIADI SEMARANG TAHUN 2011 Karya Tulis Ilmiah Diajukan untuk memenuhi tugas dan melengkapi syarat dalam menempuh Program Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran Disusun Oleh : Vina Noviyanti H2A009048 FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SEMARANG 2013 1 http://repository.unimus.ac.id PERNYATAAN Nama : Vina Noviyanti NIM : H2A009048 Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa skripsi berjudul HUBUNGAN ANTARA ADANYA RESEPTOR PROGESTERON DENGAN DERAJAT DIFERENSIASI PASIEN CARCINOMA MAMMAE JENIS DUKTUS INVASIF DI RSUP DR. KARIADI SEMARANG TAHUN 2011 adalah betulbetul karya sendiri. Hal-hal yang bukan karya saya, dalam skripsi tersebut diberi tanda citasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka. Apabila di kemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar, maka saya bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan skripsi dan gelar yang saya peroleh dari skripsi tersebut. Semarang, 28 Februari 2013 Yang membuat pernyataan Vina Noviyanti 2 http://repository.unimus.ac.id 3 http://repository.unimus.ac.id 4 http://repository.unimus.ac.id KATA PENGANTAR Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian dan penulisan Karya Tulis Ilmiah dengan Judul Hubungan antara Adanya Reseptor Progesteron dengan Derajat Diferensiasi Pasien Carcinoma Mammae Jenis Duktus Invasif. Penulisan Karya Tulis Ilmiah ini merupakan salah satu syarat akademis untuk mencapai gelar Sarjana pada Program Pendidikan Dokter (S-1) Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Semarang. Penulis menyadari bahwa penulisan Karya Tulis Ilmiah ini tidak akan selesai tanpa bantuan dan dukungan dari berbagai pihak, maka pada kesempatan ini dengan rendah hati penulis mengucapkankan terima kasih dan penghargaan yang setulus-tulusnya kepada : 1. Dr. Siti Moetmainnah, SpOG, MARS selaku dekan Universitas Muhammadiyah Semarang 2. dr. Noor yazid, Sp.PA(K) selaku dosen pembimbing I yang telah memberikan bimbingan dan arahan yang sangat berati bagi penulis dalam menyelesaikan karya tulis ini. 3. dr. Afiana Rohmani selaku dosen pembimbing II yang telah memberikan bimbingan dan arahan dalam menyelesaikan karya tulis ini. 4. dr. M. Sudiat, Sp.OG(K), MM selaku penguji proposal yang telah memberikan saran, bimbingan dan arahan dalam penyusunan karya tulis ini. 5. Kedua orang tua yang telah memberikan banyak dukungan kepada penulis dan senantiasa mendoakan penulis agar dapat menyelesaikan karya tulis ini sebaik mungkin. 6. Sahabat yang telah membantu penulis dalam berbagai hal sehingga karya tulis ini dapat diselesaikan. 7. Semua pihak dan teman-teman lain yang tidak dapat disebutkan namanya satu persatu. 5 http://repository.unimus.ac.id Penulis menyadari bahwa karya tulis ini masih memiliki banyak kekurangan oleh sebab itu, penulis sangat mengharapakan kritik dan saran yang bersifat membangun demi kesempurnaan karya tulis ini. Semoga karya tulis ini dapat bermanfaat bagi penulis khususnya dan bagi semua pembaca pada umumnya. Semarang, 28 Februari 2013 Penulis 6 http://repository.unimus.ac.id DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL ........................................................................ i HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS ............................. ii HALAMAN PERSETUJUAN ......................................................... iii HALAMAN PENGESAHAN .......................................................... iv ABSTRAK ......................................................................................... v KATA PENGANTAR ....................................................................... vii DAFTAR ISI ..................................................................................... ix DAFTAR TABEL .............................................................................. xii DAFTAR LAMPIRAN ...................................................................... xiii BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang ................................................................. 1 B. Perumusan Masalah ......................................................... 3 C. Tujuan Penelitian ............................................................. 3 1. Tujuan Umum ...................................................... 3 2. Tujuan Khusus ..................................................... 3 D. Manfaat Penelitian .......................................................... 4 BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Payudara 1. Anatomi ..................................................................... 5 a. Anatomi Umum .................................................... 5 b. Vaskularisasi ........................................................ 6 c. Aliran Limfe .......................................................... 7 2. Fisiologi ..................................................................... 7 a. Peranan Estrogen ................................................... 7 b. Peranan Progesteron .............................................. 8 B. Carsinoma Mammae ........................................................ 8 1. Definisi ....................................................................... 8 2. Faktor Resiko ............................................................. 8 3. Patofisiologi ............................................................... 9 7 http://repository.unimus.ac.id 4. Manifestasi Klinis ....................................................... 12 5. Klasifikasi ................................................................... 13 6. Klasifikasi Stadium ..................................................... 14 7. Diagnosis ..................................................................... 17 8. Penatalaksanaan ........................................................... 21 9. Pencegahan .................................................................. 24 C. Derajat Diferensiasi dan Reseptor Hormon ....................... 25 1. Hubungan Derajat dan Reseptor Progesteron ................ 25 D. Kerangka Teori ................................................................... 26 E. Kerangka Konsep ............................................................... 27 F. Hipotesis ............................................................................. 27 BAB III METODE PENELITIAN A. Ruang Lingkup ............................................................ 28 1. Ruang Lingkup Keilmuan ....................................... 28 2.Waktu Penelitian ....................................................... 28 3. Tempat Penelitian .................................................... 28 B. Jenis Penelitian ............................................................ 28 C. Populasi dan Sampel ................................................... 28 1. Populasi ................................................................... 28 2. Sampel ..................................................................... 28 D. Variabel Penelitian ...................................................... 29 E. Instrumen Penelitian .................................................... 30 F. Data yang Dikumpulkan .............................................. 30 G. Prosedur Pengambilan Data ......................................... 30 H. Alur Penelitian .............................................................. 30 I. Definisi Operasional ....................................................... 31 J. Pengolahan Data ............................................................ 32 BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN A. Hasil Penelitian .......................................................... 34 1. Gambaran Derajat Diferensiasi ................................ 34 2. Gambaran Adanya Reseptor Progesteron ................ 34 8 http://repository.unimus.ac.id 3. Gambaran Reseptor Progesteron dengan Scoring ... 35 4. Analisis Hubungan Reseptor Progesteron Dengan Derajat Diferensiasi .................................................. 35 B. Pembahasan ................................................................ 36 C. Keterbatasan Penelitian .............................................. 37 BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN A. Kesimpulan ............................................................................ 38 B. Saran ...................................................................................... 38 DAFTAR PUSTAKA ...................................................................... 39 LAMPIRAN ...................................................................................... 42 9 http://repository.unimus.ac.id DAFTAR TABEL Tabel Judul Tabel Halaman Tabel 1 Tingkat Penyebaran Tumor 16 Tabel 2 Penilaian Sistem Scarff-Bloom-Richardson 16 Tabel 3 Gambaran Derajat Diferensiasi 34 Tabel 4 Gambaran Adanya Reseptor Progesteron 34 Tabel 5 Gambaran Reseptor Progesteron dengan Scoring 35 Tabel 6 Hubungan Reseptor Progesteron Dengan Diferensiasi 36 Tabel 7 Uji Rank Spearman 36 10 http://repository.unimus.ac.id DAFTAR LAMPIRAN Judul Lampiran Halaman Output SPSS 42 Surat Perijinan Penelitian 44 11 http://repository.unimus.ac.id HUBUNGAN ANTARA ADANYA RESEPTOR PROGESTERON DENGAN DERAJAT DIFERENSIASI PASIEN CARCINOMA MAMMAE JENIS DUKTUS INVASIF DI RSUP DR. KARIADI SEMARANG TAHUN 2011 Vina Noviyanti, 1) Noor Yazid, 2) Afiana Rohmani 3) ABSTRAK Latar Belakang : Karsinoma yang paling sering menjadi penyebab utama kematian pada wanita di seluruh dunia adalah carcinoma mammae. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara adanya reseptor progesteron dengan derajat diferensiasi pasien carcinoma mammae jenis duktus invasif. Metode : Penelitian ini merupakan studi observasional dengan desain cross sectional yang dianalisis dengan uji statistik yang meliputi analisis univariat, dan analisis bivariat terhadap variabel antara adanya reseptor progesteron dan derajat diferensiasi pasien carcinoma mammae jenis duktus invasif yang diambil dari arsip bagian patologi anatomi Rumah Sakit Dr. Kariadi Semarang. Sampel dalam penelitian ini sebanyak 161 pasien. Pengambilan sampel dilakukan dengan teknik random sampling. Hasil : Hasil analisis bivariat dari 161 sampel menunjukkan tidak ada hubungan antara adanya reseptor progesteron dengan derajat diferensiasi (p=0,147) Simpulan : Tidak ada hubungan antara adanya reseptor progesteron dengan derajat diferensiasi Kata kunci : carcinoma mammae, Reseptor progesteron, Derajat diferensiasi 1) Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Semarang 2) Staf Pengajar Bagian Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Semarang 3) Staf Pengajar Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Semarang 12 http://repository.unimus.ac.id BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Karsinoma merupakan salah satu dari sepuluh penyebab utama kematian. Diperkirakan 7,4 juta orang meninggal karena karsinoma pada tahun 2004 dan jumlahnya terus bertambah diperkirakan sampai tahun 2015.1 Karsinoma yang paling sering menjadi penyebab utama kematian pada wanita di seluruh dunia adalah carcinoma mammae. Sebagian kasus carcinoma mammae yang menyebabkan kematian diperkirakan meningkat di negara berkembang. Peningkatan ini dimungkinkan diakibatkan oleh perubahan pola reproduksi, aktifitas fisik, dan obesitas. Selain itu, pengetahuan masyarakat dan kesadaran dalam melakukan skrining juga menyebabkan terjadinya peningkatan ini. Prevalensi kematian akibat carcinoma mammae di negara berkembang sekitar 268.000 dari 691.300 kasus. Sedangkan di negara maju prevalensi kematian akibat carcinoma mammae sekitar 189.500 dari 692.000 kasus.2 Menurut Dinas Kesehatan Provinsi Jawa Tengah, jumlah kasus carcinoma mammae di tahun 2004 sebanyak 3.593 kasus (43,91%) dari jumlah total kasus karsinoma di Jawa Tengah. Jumlah tersebut menunjukkan bahwa carcinoma mammae adalah jenis karsinoma terbanyak yang ditemukan pada masyarakat. Sedangkan karsinoma lain ditemukan kurang dari 34% dari total karsinoma yang ditemukan. Kejadian carsinoma mammae tertinggi di kota Semarang dengan jumlah 1.205 kasus (33,53%) dari total kasus karsinoma dibanding jumlah keseluruhan di kabupaten atau kota di jawa tengah. Di kabupaten atau kota lain, kejadian carcinoma mammae kurang dari 10% atau kurang dari 300 kasus. 4 Penelitian yang dilakukan oleh Nia Kania menunjukkan dari 115 kasus carsinoma mammae yang dirujuk dibagian PA RSUD Ulin Banjarmasin 13 http://repository.unimus.ac.id terdiri dari 4 jenis histologi carcinoma mammae yaitu carcinoma duktus invasif (88,69%), lobuler invasif (7,83%), papiler (2,61%), dan tubuler (0,87%).5 Menurut Scarff-Bloom-Richardson terdapat 3 tingkatan derajat diferensiasi carcinoma mammae. Derajat tersebut terdiri dari derajat 1 yang merupakan derajat paling rendah atau derajat diferensiasi yang paling baik, derajat 2 yang merupakan derajat sedang, dan yang terakhir adalah derajat 3 yaitu derajat paling tinggi atau derajat diferensiasi yang paling buruk. Derajat-derajat ini ditentukan dengan melihat gambaran histopatologi yang dilihat menggunakan mikroskop. Ada beberapa penelitian yang menyebutkan bahwa ketidak seimbangan hormon atau yang lebih tepatnya kelebihan hormon progesteron endogen berperan penting dalam proses terjadinya carcinoma mammae. Pada epitel payudara normal terdapat reseptor estrogen (ER) maupun reseptor progesteron (PR) dan kedua reseptor tersebut juga ditemukan pada sebagian besar kasus carcinoma mammae. Karena keterlibatan reseptor hormon tersebut terutama reseptor progesteron, maka dapat menggunakan terapi hormonal untuk menangani carcinoma mammae. Adanya reseptor progesteron di dalam sel ganas carcinoma mammae menentukan dapat digunakannya terapi hormonal.6 Untuk mengetahui adakah reseptor progesteron pada mammae maka dilakukan pemeriksaan patologi anatomi dengan pengecatan immunohistokimia. Pemeriksaan immunohistokimia adalah teknik pengecatan dengan menggunakan reaksi antigen antibodi yang terdapat pada jaringan. Hasil dari pengecatan tersebut dapat diamati dengan mikroskop cahaya untuk mendeteksi protein tertentu, dalam hal ini reseptor progesteron.7 Pemeriksaan ini memang sangat membantu namun harganya relative mahal sehingga tidak semua pasien carcinoma mammae mampu melakukan pemeriksaan ini. Heffer dan Schust mengatakan bahwa terdapat hubungan antara derajat diferensiasi dengan kandungan reseptor pada kejadian karsinoma. Karsinoma yang berdiferensiasi baik biasanya memiliki reseptor progesteron 14 http://repository.unimus.ac.id dalam jumlah yang banyak atau positif sedangkan karsinoma yang berdiferensiasi buruk memiliki reseptor progesteron yang sedikit atau bahkan negatif.8 Pada penelitian yang dilakukan Ika Kartika, Heni Maulani, Henny Sulastri, dan Yuwono menunjukkan bahwa tidak ada hubungan yang bermakna antara derajat diferensiasi dengan reseptor progesteron. Hal ini berlawanan dengan harapan peneliti dan penelitian sebelumnya yakni semakin tinggi derajat diferensiasi maka semakin sedikit persentase reseptor progesteron yang positif. Kemungkinan hasil yang tidak sesuai disebabkan karena cara interpretasi yang berbeda dan sampel yang terlalu kecil.26 Dari hasil observasi awal yang dilakukan di RSUP Dr. Kariadi, didapatkan pasien carcinoma mammae jenis duktus invasif pada tahun 2011 sebanyak 169 orang. Berdasarkan dari uraian di atas, peneliti merasa perlu untuk meneliti hubungan antara adanya reseptor progesteron dengan derajat diferensiasi pasien carcinoma mammae jenis duktus invasif di Rumah Sakit Dokter Kariadi Semarang. B. Rumusan Masalah Adakah hubungan antara adanya reseptor progesteron dengan derajat diferensiasi pasien carcinoma mammae jenis duktus invasif di RSUP Dr. Kariadi Semarang? C. Tujuan Penelitian 1. Tujuan Umum Menganalisis hubungan antara adanya reseptor progesteron dengan derajat diferensiasi pasien carcinoma mammae jenis duktus invasif di RSUP Dr. Kariadi Semarang 2. Tujuan Khusus a) Mendeskripsikan derajat diferensiasi pada pasien carcinoma mammae jenis duktus invasif b) Mendeskripsikan adanya reseptor progesteron dengan sistem scoring pada pasien carcinoma mammae jenis duktus invasif 15 http://repository.unimus.ac.id c) Menganalisis hubungan antara adanya reseptor progesteron dengan derajat diferensiasi pada pasien carcinoma mammae jenis duktus invasif D. Manfaat Penelitian 1) Bagi tenaga medis dan masyarakat, penelitian ini bermanfaat untuk memberi informasi bahwa terapi hormonal dapat dilakukan pada pasien carcinoma mammae bila jumlah reseptor progesteronnya positif 2) Bagi pengembangan ilmu, penelitian ini bermanfaat untuk memberi informasi ilmiah tentang faktor-faktor yang berperan dalam prognosis carcinoma mammae 3) Sebagai acuan dalam penilaian kebijakan Rumah Sakit dalam menangani Carcinoma Mammae 16 http://repository.unimus.ac.id BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Payudara (Mammae) 1. Anatomi mammae normal Mammae merupakan kelenjar asesoris kulit yang berfungsi menghasilkan susu. Mammae terdapat pada laki-laki dan perempuan. Bentuk Mammae sama pada laki-laki dan perempuan yang belum dewasa. Papilla mammaria kecil dan dikelilingi oleh daerah kulit yang berwarna lebih gelap, disebut areola mammae. Jaringan mammae tersusun atas sekelompok kecil sistem saluran yang terdapat di dalam jaringan penyambung dan bermuara di daerah areola. Pada masa pubertas, glandula mammaria perempuan lambat laun membesar dan akan berbentuk setengah lingkaran. Pembesaran ini diduga disebabkan memanjang, oleh pengaruh meskipun hormon-hormon demikian ovarium. pembesaran kelenjar Salurannya terutama disebabkan penimbunan lemak. Dasar mammae terbentang dari iga kedua sampai keenam dan dari pinggir lateral sternum sampai linea axillaries media. Sebagian besar glandula mammaria terletak didalam fascia superficialis. Sebagian kecil, yang disebut processus axillaris, meluas ke atas dan lateal, menembus fascia profunda pada pinggir caudal musculus pectoralis major, dan sampai axilla. Setiap payudara terdiri dari 15-20 lobus, yang tersusun radier dan berpusat pada papilla mammaria. Saluran utama dari setiap obus bermuara di papilla mammaria, dan mempunyai ampulla yang melebar tepat sebelum ujungnya. Dasar papilla mammaria dikelilingi oleh areola. Tonjolantonjolan halus pada areola diakibatkan oleh kelenjar areola di bawahnya. Lobus-lobus kelenjar dipisahkan oleh septa fibrosa. Septa di bagian atas kelenjar berkembang dengan baik dan terbentang dari kulit sampai ke 17 http://repository.unimus.ac.id fascia profunda dan berfungsi sebagai ligamentum suspensorium. Glandula mammaria dipisahkan dari fascia profunda yang membungkus otot-otot di bawahnya oleh spatium retromammaria yang berisi jaringan ikat jarang. Pada perempuan muda, payudara cenderung menonjol ke depan dari dasar yang sirkular; pada perempuan yang lebih tua payudara cenderung menggantung. Mammae mencapai ukuran maksimal selama masa laktasi.9 Vaskularisasi mammae : a) Arteriae 1) Cabang-cabang perforantesa mammaria interna. Cabang-cabang I, II, III, IV, V dari arteria mammaria interna menembus di dinding dada dekat tepi sternum pada interkostal yang sesuai, menembus muskulus pektoralis mayor dan memberi aliran darah pada tepi medial glandulla mamma. 2) Rami pektoralis arteri thorako-akromialis. Arteri ini berjalan turun di antara muskulus pektoralis minor dan muskulus pektoralis mayor. Pembuluh ini merupakan pembuluh utama muskulus pektoralis mayor, arteri ini akan memberikan aliran darah ke glandula mamma bagian dalam (deep surface) 3) A.thorakalis lateralis (arteri mammae eksternal). Pembuluh darah ini berjalan turun menyusuri tepi lateral muskulus pektoralis mayor untuk mendarahi bagian lateral payudara. b) Vena 1) Cabang-cabang perforantes v. mammaria interna. Vena ini merupakan vena yang tersebar pada jaringan payudara yang mengalirkan darah dari payudara dan bermuara pada v. Mammaria interna yang kemudian bermuara pada v. minominata. 2) Cabang-cabang v. aksillaris, yang terdiri dari v. thorakoakromialis. v. thoraklais lateralis dan v. thorako-dorsalis. 18 http://repository.unimus.ac.id 3) Vena-vena kecil bermuara pada v. Interkostalis. Vena interkostalis bermuara pada v. Vertebralis, kemudian bermuara pada. Azygos (melalui vena-vena ini, keganasan pada payudara akan dapat bermetastase langsung ke paru). Aliran Limfe Aliran limfe glandula mammaria penting sekali di klinik mengingat sering timbulnya karsinoma pada glandula ini dan penyebaran sel-sel ganas sepanjang pembuluh limfe ke kelenjar limfe. Untuk keperluan praktis, aliran limfe mammaria dibagi menjadi kuadran-kuadran. Kuadran lateral mengalirkan cairan limfenya ke nodi axillaris anterior atau kelompok pectorales. Kuadran medial mengalirkan cairan limfenya melalui pembuluh-pembuluh yang menembus ruangan intercostalis dan masuk ke dalam kelompok nodi thoracales internae. Beberapa pembuluh limfe mengikuti arteriae intercostales posterior dan mengalirkan cairan limfenya ke posterior ke dalam nodi intercostales posterior. 9 2. Fisiologi Mammae Mammae mulai berkembang saat pubertas dan perkembangannya distimulasi oleh estrogen yang berasal dari siklus seksual wanita bulanan. Estrogen merangsang pertumbuhan kelenjar mammaria payudara ditambah dengan deposit lemak untuk memberi massa payudara. Selain itu, pertumbuhan yang lebih besar terjadi selama kadar estrogen yang tinggi pada kehamilan dan hanya jaringan kelenjar saja yang berkembang sempurna untuk pembentukan air susu. Terdapat 2 hormon yang berperan dalam proses perkembangan payudara antara lain : a) Peranan Estrogen (Pertumbuhan sistem duktus) Selama kehamilan, sejumlah besar estrogen disekresikan oleh plasenta sehingga sistem duktus payudara tumbuh dan bercabang. Secara bersamaan, stroma payudara juga bertambah besar dan sejumlah besar 19 http://repository.unimus.ac.id lemak terdapat dalam stroma. Sedikitnya ada 4 hormon lain yang penting dalam pertumbuhan sistem duktus diantaranya hormon pertumbuhan, prolaktin, glukokortikoid adrenal dan insulin. Masingmasing hormon tersebut diketahui memainkan paling sedikit beberapa peranan dalam metabolisme protein. b) Peranan Progesteron (Perkembangan sistem lobulus-alveolus) Perkembangan akhir payudara menjadi organ yang menyekresi air susu juga memerlukan progesteron. Sekali sistem duktus telah berkembang, progesteron bekerja secara sinergistik dengan estrogen, juga dengan semua hormon-hormon lain yang disebutkan di atas menyebabkan pertumbuhan lobulus payudara, dengan pertunasan alveolus dan perkembangan sifat-sifat sekresi dari sel-sel alveoli. Perubahanperubahan ini analog dengan efek sekresi progesteron pada endometrium uterus selama pertengahan akhir siklus seksual wanita.10 Walaupun estrogen dan progesteron penting untuk perkembangan fisik kelenjar payudara selama kehamilan, namun hormon ini mempunyai pengaruh untuk tidak menyebabkan alveoli menyekresi air susu. Air susu disekresi hanya sesudah payudara yang siap dirangsang lebih lanjut oleh prolaktin dari kelenjar hipofisis anterior. Konsentrasi hormon prolaktin dalam darah ibu meningkat secara tetap dari minggu kelima kehamilan sampai kelahiran bayi.10 B. Carcinoma Mammae 1. Definisi Carcinoma mammae adalah neoplasma ganas yang bersifat infiltratif atau invasif, dan menghancurkan jaringan normal di sekitarnya.11 Sumber lain mengatakan carcinoma mammae adalah proliferasi neoplastik pada sel-sel mammae.12 2. Faktor Resiko a) Usia Carcinoma mammae jarang ditemui pada usia muda kecuali pada kasus familial tertentu. Kejadian menurut usia naik sejalan dengan 20 http://repository.unimus.ac.id bertambahnya usia. Usia rata-rata saat diagnosis ditegakkan adalah 64 tahun.11 b) Hormonal Perubahan pertumbuhan tampak setelah penambahan atau pengurangan hormon yang merangsang atau menghambat carcinoma mammae. Paritas dan menyusui dikabarkan menurunkan resiko terjadinya carcinoma mammae. Kadar estradiol serum juga memiliki hubungan dengan resiko terjadinya carcinoma mammae pada wanita pra maupun pasca menopause.11 Adanya hormon progesteron endogen yang berlebihan juga berpengaruh menjadi faktor resiko carcinoma mammae. Hormon progesteron yang dilepaskan akan ditangkap oleh reseptor progesteron (PR). Bila pada pemeriksaan didapatkan PR positif berarti pertumbuhan carsinoma dapat dipengaruhi oleh hormon progesteron. c) Riwayat Keluarga Kemungkinan untuk menderita carsinoma mammae dua sampai tiga kali lebih besar pada wanita yang ibunya atau saudara kandungnya menderita carcinoma mammae. Kemungkinan ini lebih besar bila ibu atau saudara kandung tersebut menderita karsinoma bilateral atau kanker pada pra menopause.13 d) Lingkungan Obesitas dapat menaikkan resiko terjadinya carcinoma mammae. Merokok juga dapat meningkatkan resiko karena kandungan zat pada rokok yang bersifat karsinogenik. Alkohol juga diperkirakan meningkatkan resiko carcinoma mammae.12 e) Penyakit payudara proliferatif Fibrokistik benigna dan hiperplasia atipikal dikabarkan meningkatkan resiko terjadinya carcinoma mammae.12 3. Patofisiologi Unit dasar struktur dan fungsi dalam segala sesuatu yang hidup adalah sel. Kira-kira ada 60 triliun jenis sel dalam tubuh manusia dewasa dan semuanya memiliki karateristik tertentu. Kapanpun sel rusak, sel sisa dari 21 http://repository.unimus.ac.id tipe yang sama berproduksi sampai jumlah yang tepat tergantikan. Penggantian sel yang berurutan ini diatur oleh mekanisme kontrol yang berhenti bila kerusakan telah terkoreksi. Sel normal dibagi menjadi 3 kategori utama pertumbuhan sel yaitu statis (tidak membelah), membesar (istirahat), dan memperbarui diri (terus membelah). Tumor terdiri dari campuran sel yang tidak membelah, menyebar, dan terus membelah. Laju pertumbuhan tumor ditunjukkan dalam waktu ganda. Waktu penggandaan adalah waktu yang diperlukan massa tumor untuk menggandakan volumenya. Rata-rata waktu penggandaan tumor padat paling primer antara 2 sampai 3 bulan dengan rentang waktu 11 sampai 90 minggu. Umumnya tumor pasti berkembang selama kira-kira 30 penggandaan sebelum dapat dipalpasi. Massa tumor biasanya 100 milyar sel pada saat dideteksi. Perubahan sel normal menjadi sel kanker disebut karsinogenesis. Karsinogenesis tergantung pada : a) Agen pencetus (karsinogen) : Dapat berupa kimia, biologik, atau agen fisik yang dapat secara permanen, langsung, dan irreversibel mengubah struktur molekuler komponen genetik sel.6 b) Agen pemberat (kokarsinogen) : mengubah ekspresi informasi genetik sel dan meningkatkan transformasi seluler termasuk hormon dan obat. Agen pemberat bersifat reversibel dan efeknya temporer. c) Karsinogen komplet : memiliki baik sifat pencetus maupun pemberat dan dapat menginduksi kanker pada dirinya sendiri misalnya radiasi. d) Agen pembalik : menghambat efek agen pemberat dengan merangsang jalur metabolik pada sel yang merusak karsinogen atau dengan mengubah mengubah potensi permulaan karsinogen. e) Onkogen : Suatu gen yang telah mengembangkan kontrol pertumbuhan dan memperbaiki jaringan termasuk protoonkogen, bagian dari DNA yang mengatur proliferasi dan perbaikan sel normal, dan antionkogenesis, bagian dari DNA yang menghentikan pembelahan sel. f) Progresi : perubahan pada tumor dari status praneoplastik atau derajat malignasi rendah menjadi pertumbuhan cepat, dan tumor virulen . 22 http://repository.unimus.ac.id g) Heterogenitas : Mengacu pada perbedaan di antara sel-sel individual di dalam tumor misal komposisi genetik, laju pertumbuhan, reseptor hormon, dan kerentanan terapi antineoplastik. Derajat heterogenitas meningkat sesuai peningkatan ukuran tumor. h) Transformasi : Proses multitahap sel menjadi secara progresif berdiferensiasi setelah pemajanan pada agen pencetus. Transformasi diakibatkan oleh perubahan genetik sel yang mengacaukan kontrol proliferasi sel. Terdapat teori karsinogenesis dalam pembentukan kanker. Teori Berenblum menyatakan bahwa kanker terjadi sebagai akibat dari dua kejadian yang berbeda yaitu pencetusan (inisiasi) dan pemberat (promosi). Inisiasi terjadi lebih dahulu dan diyakini menjadi cepat dan bersifat mutasi. Kejadian kedua meliputi agen pemberat dan efeknya umumnya diyakini mencakup perubahan pada pertumbuhan sel, transpor, dan metabolisme. Tanpa promosi, inisiasi tidak akan mengakibatkan perubahan sel berarti. Promosi dapat terjadi secara singkat setelah inisiasi atau lebih lama dalam kehidupan individu. Inisiasi menimbulkan perubahan pada sel, tetapi kanker tidak akan terjadi sampai sel dipengaruhi oleh satu atau banyak agen promosi.6 Macam-macam agen pemberat : a) Hormon : hormon memperberat proses karsinogenik dengan membuat sel sensitif terhadap karsinogenik atau mengubah pertumbuhan tumor yang terjadi. b) Kimia : Karsinogen kimia meliputi senyawa atau elemen yang mengubah DNA. Karsinogen kimia lingkungan dimulai dari pengawet makanan sampai polutan atmosfer. c) Virus : Virus dianggap memiliki kontribusi karsinogenesis pada manusia dengan menginfeksi DNA pejamu, mengakibatkan mutasi sel. d) Radiasi : Radiasi tampaknya merangsang karsinogenesis dengan merusak DNA rentan, menghasilkan perubahan pada struktur DNA 23 http://repository.unimus.ac.id dan mengakibatkan kematian sel, perubahan sel secara permanen, serta sel keluar dari mekanisme kontrol normal. e) Sistem Imun : Imunitas manusia terhadap penyakit maligna adalah suatu fungsi faktor humoral dan faktor selular.6 4. Manifestasi Klinis Terdapat beberapa perubahan yang terjadi pada mammae : a) Perubahan Kulit 1) Tanda lesung yang terjadi akibat tumor mengenai ligamen glandula mammae sehingga ligamen tersebut memendek dan kulit sekitar menjadi cekung. 2) Perubahan kulit jeruk terjadi ketika vasa limfatik sub kutis tersumbat sel kanker sehingga menyebabkan hambatan drainase limfe dan terjadi edema kulit serta folikel rambut tenggelam ke bawah. 3) Nodul satelit kulit terjadi ketika sel kanker dalam vasa limfatik sub kutis membentuk nodul metastasis dan disekitar lesi primer dapat muncul nodul tersebar. 4) Ulserasi Kulit ketika tumor menginvasi kulit tampak perubahan berwarna merah atau merah gelap. Ulserasi dapat berbentuk bunga berbalik. 5) Perubahan inflamatorik. Tampil sebagai keseluruhan kulit mammae berwarna merah bengkak. Sering ditemukan pada penderita saat hamil atau laktasi. b) Perubahan Papila Mammae 1) Retraksi, distorsi papila mammae umumnya akibat tumor menginvasi jaringan sub papilar 2) Sekret papiler sering karena karsinoma papiler dalam duktus besar atau tumor mengenai duktus besar. 3) Perubahan eksematoid merupakan manifestasi dari karsinoma eksematoid (penyakit paget). Secara klinis tampak areola dan papila tererosi, berkrusta, sekret, diskuamasi sangat mirip eksim. 24 http://repository.unimus.ac.id 4) Pembesaran Kelenjar limfe regional Pembesaran kelenjar limfe aksilar ipsilateral dapat soliter maupun multipel. Kelenjar supraklavikular juga dapat menyusul membesar.14 5. Klasifikasi Carcinoma Mammae Klasifikasi carcinoma mammae berdasar gambaran histologi :22,23 a) Non Invasif 1) Carcinoma duktus in situ (DCIS) Pola arsitekturnya, antara lain tipe solid, kribiformis, papilaris, mikopapilaris, dan clinging. Secara makroskopis, DCIS dapat menghasilkan suatu massa keras yang terdiri atas struktur-struktur seperti tali dan massa nekrotik. 2) Carcinoma lobulus in situ (LCIS) LCIS tidak menghasilkan lesi yang dapat diraba dan tidak terlihat pada mammografi. Kondisi ini biasanya merupakan temuan patologik insidental. Sel-sel abnormal dari hiperplasia lobular atipik, carcinoma lobular insitu dan carcinoma lobular invasif adalah identik, terdiri dari sel-sel kecil dengan inti yang oval atau bulat dan anak inti yang kecil serta tidak berdekatan satu sama lain. b) Invasif 1) Carcinoma duktus invasif Carcinoma jenis ini merupakan bentuk yang paling umum ditemukan sekitar 65-80 dari carcinoma mammae. Secara histologis, jaringan ikat padat tersebar berbentuk sarang. Sel berbentuk bulat sampai poligonal, bentuk inti kecil dengan sedikit gambaran mitosis. Pada tepi tumor, tampak sel kanker mengadakan infiltrasi ke jaringan sekitar seperti sarang. Secara makroskopis tumor berupa massa infiltratif berwarna putih-keabuan yang teraba keras seperti batu dan berpasir. Gurat kapur putih kekuningan merupakan ciri khas carsinoma ini dan dapat terjadi akibat deposit jaringan elastik (elastosis) di sekitar duktus di daerah yang terkena. Fibrosis dapat luas (desmoplasia) dan menghasilkan suatu carcinoma tipe keras 25 http://repository.unimus.ac.id (scirrhous). Gambaran morfologinya berbeda-beda dari kasus ke kasus dan sering strukturnya kurang teratur berhubungan dengan tipe spesifik tumor. Bentuk sel-sel tumor dapat tersusun seperti ikatan, kelompokan, trabekula dimana beberapa tumor dikarakteristikkan dengan sebagian besar padat dan menginvasi sedikit stroma. 2) Carcinoma lobular invasif Jenis ini merupakan carcinoma infiltratif yang tersusun atas sel-sel berukuran kecil dan seragam dengan sedikit pleimorfisme. 3) Carsinoma musinosum Pada karsinoma ini didapatkan sejumlah besar mucus intra dan ekstraseluler yang dapat dilihat secara makroskopis dan mikroskopis. 4) Carsinoma meduler Secara makroskopis berbentuk bulat dengan ukuran yang berbedabeda, dengan diameter 2 -2,9 cm, dengan batas yang tegas dan konsisten lunak. Berwarna coklat sampai abu-abu. Carcinoma tubuler 5) Carcinoma adenokistik Jenis ini merupakan carcinoma invasif dengan karateristik sel yang berbentuk kibriformis. 6. Klasifikasi Stadium Carcinoma Mammae a) Klasifikasi TNM T artinya Tumor, N artinya Nodule (kelenjar yang membesar regional), M artinya Metastase jauh, dibedakan TIS, T1, T2, T3. Masing-masing kategori dibagi menjadi beberapa tingkatan diantaranya : 1) T atau tumor a. Tx : Tumor primer tidak dapat ditentukan b. Tis : Karsinoma in situ dan penyakit paget pada papilla tanpa teraba tumor c. T0 : Tidak ada bukti adanya tumor primer d. T1 : Ukuran tumor 2cm atau kurang 26 http://repository.unimus.ac.id 2. T1a : Tidak ada perlekatan atau infiltrasi ke fasia pektoralis atau otot paktoralis. 3. T1b : Dengan perlekatan atau infiltrasi ke fasia pektoralis atau otot paktoralis. e. T2 : Ukuran tumor 2cm – 5cm 1. T2a : Tidak ada perlekatan ke fasia pektoralis atau otot paktoralis. 2. T2b : Dengan perlekatan ke fasia pektoralis atau otot paktoralis. f. T3 : Ukuran tumor lebih dari 5cm 1. T3a : Tidak ada perlekatan ke fasia pektoralis atau otot paktoralis. 2. T3b : Dengan perlekatan atau infiltrasi ke fasia pektoralis atau otot paktoralis. g. T4 : Tumor dengan besar berapa saja tetapi dengan infiltrasi ke dinding toraks atau kulit. 1. T4a : Dengan fiksasi ke dinding toraks 2. T4b :Dengan edema, infiltrasi atau ulserasi kulit, atau kulit yang berbiji-biji 2) N atau Kelenjar limfe regional a. Nx : Kelenjar regional tidak dapat ditentukan b. N0 : Tidak teraba kelenjar limfe di ketiak homolateral c. N1 : Teraba kelenjar limfe di ketiak homolateral yang dapat digerakkan 1. N1a : Kelenjar limfe yang diduga bukan anak sebar 2. N1b : Kelenjar limfe yang diduga anak sebar d. N2 : Kelenjar limfe ketiak homolateral, berlekatan satu sama lain atau melekat ke jaringan sekitarnya e. N3 : Kelenjar limfe infra dan supraklavikular homolateral 3) M atau metastase jauh atau anak sebar a. Mx : Tidak dapat ditentukan metastase jauh 27 http://repository.unimus.ac.id b. M0 : Tidak ada anak sebar jauh c. M1 : Ada anak sebar jauh ditambah dengan infiltrasi kulit sekitar payudara Tabel 1. Tingkat Penyebaran Tumor Stadium Tingkat Penyebaran I T1a N0 (N1a) M0 T1b N0 (N1a) M0 T0 N1b M0 T1a N1b M0 T1b N1b M0 T2a N1a M0 T2b N1a M0 T2a N1b M0 T3 dengan N apa saja, M0 T4 dengan N apa saja M0 T dengan N2 M0 T dengan N3 M0 T dengan N apa saja M1 II III IV Ketahanan Hidup 5 Tahun (%) 85% 65% 40% 10% b) Klasifikasi Menurut Derajat Diferensiasi Saat ini, sistem klasifikasi yang masih digunakan salah satunya adalah sistem kelas Scarff-Bloom-Richardson. Untuk memakai sistem ini maka dilakukan pemeriksaan histologi dengan melihat jaringan pada payudara dan dilihat menggunakan mikroskop.16 Tabel 2. Penilaian Sistem Scarff-Bloom-Richardson Perubahan Histologi Formasi Tubular dan glandular Pleiomorfik inti Jumlah Mitosis Hasil Pemeriksaan >75 % 10-75 % Kurang dari 10 % Kecil, sel uniform regular Moderate ukuran dan variasinya Variasi banyak 0-7 8-14 15 atau lebih Sumber : Hanna, dkk 28 http://repository.unimus.ac.id Skor 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Interpretasi : 1) Derajat I : Skor 3-5, berdiferensiasi baik 2) Derajat II : Skor 6-7, berdiferensiasi sedang 3) Derajat III : Skor 8-9, berdiferensiasi buruk16 7. Diagnosis a) Anamnesis Anamnesis yang dilakukan harus mencakup status haid, status perkawinan, partus, laktasi, riwayat kelainan payudara sebelumnya, riwayat keluarga 14 b) Pemeriksaan Fisik 1) Inspeksi Pada inspeksi dilihat ukuran, simetri kedua payudara, dan apakah ada benjolan tumor atau perubahan patologik kulit misal ada cekungan, kemerahan, edema, erosi, nodul, dan lainnya. Perhatikan juga kedua papilla mammae simetri apa tidak, ada retraksi atau tidak, ada distorsi atau kelainan lain apa tidak. 2) Palpasi Umumnya pada posisi berbaring, bisa juga kombinasi antara duduk dan berbaring. Caranya dengan rapatkan keempat jari, gunakan ujung dan perut jari berlawanan arah jarum jam atau searah jarum jam lalu palpasi dengan lembut. Perhatikan jangan meremas payudara. Kemudian dengan lembut pijat areola mammae, papilla mammae dan lihat apakah keluar sekret. Bila terdapat tumor periksa secara rinci dan catat ukuran, lokasi, konsistensi, kondisi batas, permukaan, mobilitas, nyeri tekan, dan lainnya. Periksa apakah tumor itu melekat dengan dasar kulit atau tidak. Caranya dengan meminta lengan pasien sisi lesi 29 http://repository.unimus.ac.id untuk bertolak pinggang agar muskulus pektoralis mayor berkerut. Jika kanker melekat dengan dasar kemungkinan kanker sangat besar.14 c) Pemeriksaan Penunjang 1) Mammografi Kelebihan mamografi adalah dapat menampilkan nodul yang sulit dipalpasi atau terpalpasi atipikal menjadi gambar, dapat menemukan lesi mammae yang tanpa nodul namun terdapat bercak mikrokalsifikasi, dapat digunakan untuk analisis diagnostik dan rujukan tindak lanjut. Ketepatan diagnostik sekitar 80%. 2) USG Transduser frekuensi tinggi dan pemeriksaan dopler tidak hanya dapat membedakan dengan sangat baik tumor kistik atau padat, tapi juga dapat mengetahui pasokan darahnya serta kondisi jaringan sekitarnya, menjadi dasar diagnosis yang sangat baik. 3) MRI Mammae Karena tumor mammae mengandung densitas mikrovaskular abnormal, MRI mammae dengan kontras memiliki sensitivitas dan spesifisitas tinggi dalam diagnosis karsinoma mammae stadium dini. Tapi pemeriksaan ini cukup mahal, sulit digunakan meluas, hanya menjadi suatu pilihan dalam diagnosis banding terhadap mikrotumor. 4) Pemeriksaan Laboratorium Dewasa ini belum ada petanda tumor spesifik untuk kanker payudara. CEA memiliki nilai positif bervariasi dari 20 hingga 70 %, antibodi monoklonal CA 15-3 angka positifnya sekitar 33-60 %, semuanya dapat untuk referensi diagnosis dan tindak lanjut klinis. 30 http://repository.unimus.ac.id 5) Pemeriksaan Sitologi Dengan metode aspirasi jarum halus. Metode ini caranya sederhana, aman, dan akurasinya mencapai lebih dari 90 %. 6) Pemeriksaan Biopsi Cara biopsi dapat berupa biopsi eksisi atau insisi, tapi umumnya dengan biopsi eksisi. Di RS yang menyediakan dapat dilakukan pemeriksaan potong beku saat operasi. Bila tak ada perlengkapan itu, untuk carcinoma mammae yang dapat dioperasi tidak sesuai dilakukan insisi tumor, untuk menghindari penyebaran iatrogenik tumor.14 7) Pemeriksaan histopatologi Histopatologi meliputi pemeriksaan makroskopik jaringan disertai seleksi sampel jaringan untuk pemeriksaan mikroskop. Histopologi biasanya merupakan cara utama untuk diagnosis tumor dan juga memberikan informasi tentang prognosisnya dengan cara penilaian tingkat (grade) dan stadium spesimen hasil reseksi atau pembedahan. Sebagian besar diagnosis histopatologi dilakukan dari potongan jaringan blok parafin dengan pewarnaan hematosiklin dan eosin. Jaringan yang berasal dari hasil biopsi dimasukkan dalam larutan fiksasi dan dikirim ke laboratorium histopatologi. Lalu dibuat deskripsi makroskopik dan dipilih jaringan untuk pemeriksaan mikroskopik. Pemeriksaan yang sering digunakan untuk mendiagnosis carsinoma mammae adalah pemeriksaan imunohistokimia. Pada metode ini digunakan antibodi yang telah dikenalkan secara artifisial terhadap substansi spesifik yang diinginkan (misalnya sitokeratin berat molekul rendah dalam tumor epitelial yang dicurigai) dan ini mengikat pada substansi spesifik bila mereka ada dalam jaringan. Ikatan antibodi kemudian diperlihatkan dengan menggunakan metode seperti antibodi melawan antibodi awal dan kompleks zat warna seperti diaminobenzidin.17 Dapat juga dilakukan pemeriksaan hormonal dengan memeriksa reseptor progesteron dan estrogen. 31 http://repository.unimus.ac.id 18 Jaringan asli dan derajat diferensiasi histologi merupakan pertimbangan yang penting dalam hal ini. Tumor sering ditentukan stadiumnya menurut derajat diferensiasinya dan jumlah gambaran mitosis per lapangan pandang besar di bawah mikroskop. Tumor biasanya ditentukan stadiumnya sebagai stadium I, II, III, dan IV, dengan stadium I yang berdiferensiasi paling tinggi dan stadium IV yang berdiferensiasi paling buruk.20 Langkah pertama kerja suatu hormon adalah pengikatan hormon pada reseptor spesifik di sel target. Sel yang tidak memiliki reseptor untuk hormon tersebut tidak akan berespons. Ketika hormon terikat pada reseptornya, hal tersebut akan menginisiasi serangkaian reaksi di dalam sel, dengan setiap tahap reaksi yang semakin teraktivasi sehingga sejumlah kecil konsentrasi hormon dapat berpengaruh besar. Reseptor hormon merupakan protein berukuran besar, dan setiap sel yang distimulasi biasanya memiliki sekitar 2.000-100.000 reseptor.10 Reseptor progesteron adalah reseptor yang mengikat hormon progesteron. Cara mengevaluasi reseptor progesteron sesuai dengan persentase sel positif dibanding dengan jumlah total sel tumor dan intensitas pewarnaan sendiri. Penilaian persentase sel positif menggunakan sistem numerik yaitu : a) 0 (0% sel positif) b) 1 (<10%) c) 2 (11-50%) d) 3 (51-80%) e) 4 (> 80% ) Untuk penilaian intensitas pewarnaan dengan cara 0 (negatif), 1 (lemah), 2 (sedang) atau 3 (kuat) dari tampilan warna coklat pada sel tumor.24 Jumlah reseptor progesteron dalam wanita normal ada dalam jumlah yang normal dan akan meningkat pada saat tertentu misalnya pada pasien karsinoma. 32 http://repository.unimus.ac.id 8. Penatalaksanaan a) Terapi Bedah Pasien yang pada awal terapi termasuk stadium 0,I,II, dan sebagian stadium III disebut carsinoma payudara operabel. Pola operasi yang sering dipakai : b) Mastektomi Radikal Tahun 1890 Halsted pertama kali merancang dan memopulerkan operasi radikal kanker mammae, lingkup reseksinya mencakup kulit berjarak minimal 3 cm dari tumor, seluruh kelenjar mammae, muskulus pectoralis mayor, m.pectoralis minor, dan jaringan limfatik dan lemak subskapular, aksilar secara kontinyu enblok reseksi. c) Mastektomi total Hanya membuang seluruh kelenjar mammae tanpa membersihkan kelenjar limfe. Model operasi ini terutama untuk karsinoma in situ atau pasien lanjut usia. 1) Mastektomi segmental plus diseksi kelenjar limfe aksilar Secara umum ini disebut dengan operasi konservasi mammae. Biasanya dibuat dua insisi terpisah di mammae dan aksila. 2) Mastektomi segmental plus biopsi kelenjar limfe sentinel Metode reseksi segmental sama dengan di atas. kelenjar limfe sentinel adalah terminal pertama metastasis limfogen dari karsinoma mammae, saat operasi dilakukan insisi kecil di aksila dan secara tepat mengangkat kelenjar limfe sentinel, dibiopsi, bila patologik negative maka operasi dihentikan, bila positif maka dilakukan diseksi kelenjar limfe aksilar.14 e) Radioterapi 1) Radioterapi murni kuratif Radioterapi murni terhadap kanker mamae hasilnya kurang ideal, survival 5 tahun 10-37%, terutama digunakan untuk pasien dengan kontra indikasi atau menolak operasi. 33 http://repository.unimus.ac.id 2) Radioterapi adjuvan Radioterapi ini menjadi bagian integral penting dari terapi kombinasi. Menurut pengaturan waktu radioterapi dapat dibagi menjadi radioterapi pra-operasi dan pasca operasi terutama untuk pasien stadium lanjut lokalisasi, dapat membuat sebagian kanker mammae non operabel menjadi operabel. 3) Radioterapi Paliatif Terutama untuk terapi paliatif kasus stadium lanjut dengan rekurensi, metastasis. Dalam hal meredakan nyeri efeknya sangat baik. Selain itu kadang digunakan radiasi terhadap ovarium bilateral untuk menghambat fungsi ovarium. f) Kemoterapi 1) Kemoterapi pra-operasi Terutama kemoterapi sistemik,bila perlu dapat dilakukan kemoterapi intra-arterial, mungkin dapat membuat sebagian carcinoma mammae lanjut non-operabel menjadi kanker mamae operable. 2) Kemoterapi adjuvan pasca operasi Indikasinya cukup luas terhadap semua pasien karsinoma invasif dengan diameter tumor lebih besar atau sama dengan 1cm harus dipikirkan kemoterapi adjuvan. Hanya terhadap pasien lanjut usia dengan ER, PR positif dapat dipertimbangkan hanya diberikan terapi hormonal. 3) Kemoterapi terhadap karsinoma mammae stadium lanjut atau rekuren dan metastatik14 g) Terapi hormonal Sebagian besar kejadian dan perkembangan carsinoma mammae memiliki kaitan tertentu dengan hormon, dewasa ini terutama melalui pemeriksaan reseptor estrogen (ER) dan progesteron (PR) dari tumor untuk menentukan efek terapi hormonal. Pasien dengan hail pemeriksaan positif tergolong karsinoma payudara tipe bergantung hormon, hasil terapi hormon baik. Terapi hormonal terutama mencakup bedah dan 34 http://repository.unimus.ac.id terapi hormon. Terapi hormonal bedah terutama adalah ooforektomi (kastrasi) terhadap wanita pra menopause. Terapi hormonal medikamentosa mengalami kemajuan besar pada dasarnya sudah menggantikan operasi kelenjar endokrin. Yang sering digunakan di klinis terutama : 1) Obat anti estrogen Tamoksifen merupakan penyekat reseptor estrogen, mekanisme utamanya adalah berikatan dengan reseptor estrogen secara kompetitif, menyekat transmisi informasi ke dalam sel tumor sehingga berefek terapi. 2) Inhibitor aromatase Sintesis estradiol dan estrogen dipengaruhi oleh enzim yang disebut enzim aromatase. Obat inhibitor aromatase menghambat kerja enzim aromatase. Inhibitor aromatase yang sering digunakan di klinik adalah generasi ketiga meliputi golongan non steroid anastrozol, letrozol, dan golongan steroid eksemestan. Berbagai uji klinis menyatakan obat ini lebih baik dari tamoksifen. 3) Obat sejenis LH-RH (Luteinzing hormon-releasing hormon) Obat jenis ini terutama adalah goserelin, efeknya menghambat sekresi sehingga kadar estradiol serum turun. Jadi obat jenis ini dapat mencapai efek ooforektomi medikamentosa secara selektif, hingga menghambat pertumbuhan tumor. 4) Obat sejenis progesteron Yang sering digunakan di klinis adalah medroksiprogesteron asetat (MPA) dan megasterol asetat (MA). Terutama digunakan pada pasien pasca menopause atau pasca ooforektomi. Mekanisme utamanya adalah melalui umpan balik hormon progestin menyebabkan inhibisi aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal, androgen menurun hingga mengurangi sumber perubahan menjadi estrogen dengan hasil turunnya kadar estrogen. Selain itu obat ini berefek menambah nafsu makan dan memperbaiki kondisi umum pasien.14 35 http://repository.unimus.ac.id 5) Obat anti progesteron Jenis anti progesteron yang sering digunakan adalah mifepriston. Mekanisme utamanya adalah berikatan dengan reseptor progesteron. Progesteron mempunyai peran dalam membantu pembelahan sel. Jika jumlah progesteron dalam tubuh berlebihan, maka pembelahan sel tidak dapat dikontrol sehingga dapat menyebabkan suatu keganasan.10 Pada penelitian yang dilakukan Aleksandra pada seekor tikus, menjelaskan bahwa mifepriston dapat digunakan untuk mencegah karsinoma payudara yang membawa gen BRCA-1 dalam tubuh. Namun efek itu belum diuji terhadap manusia. Gen BRCA-1 sering dikaitkan dengan peningkatan resiko karsinoma payudara.19 Gen BRCA-1 adalah gen yang berfungsi menekan tumor pada manusia dan menghasilkan protein. Produk gen BRCA-1 adalah inhibitor pertumbuhan yang mengontrol proliferasi sel payudara. Pada saat tertentu yaitu periode antara menarche dan kehamilan pertama, gen ini sangat rentan mengalami mutasi. Karena mutasi, maka produk gen ini akan hilang.12 Bila produk hilang, sedangkan progesteron endogen berjumlah banyak, maka progesteron akan mengakibatkan sel-sel alveolar terus berproliferasi. Untuk itu diperlukan obat anti progesteron, namun efeknya pada manusia belum diketahui.10 9. Pencegahan Mencegah carsinoma mammae dapat dimulai dari menghindarkan faktor penyebab kemudian juga menemukan kasus dini sehingga dapat dilakukan pengobatan kuratif. Pemeriksaan payudara sendiri oleh seorang wanita sebulan sekali sekitar hari kedelapan menstruasi dapat dianjurkan. Pemeriksaan oleh dokter bila ada yang dicurigai dan bila seseorang tergolong dalam resiko tinggi, diperlukan pada waktu tertentu bila usianya di atas 35 tahun. Bila perlu dapat dilakukan mammografi. Orang sehat dengan resiko tinggi atas terjadinya karsinoma payudara atas dasar mengidap mutasi onkogen, seperti BRCA1, BRCA2 atau CHEK dapat mempertimbangkan mastektomi bilateral preventif.13 36 http://repository.unimus.ac.id C. Hubungan derajat diferensiasi dan adanya reseptor progesteron Derajat diferensiasi sering dikaitkan dengan adanya reseptor progesteron sebab keduanya dapat digunakan sebagai indikator prognostik carcinoma mammae. Pada pasien carcinoma mammae jumlah reseptor progesteron dalam tubuh penting untuk diperiksa karena hal tersebut berpengaruh dalam pemberian terapi hormonal. Pemeriksaan jumlah reseptor progesteron menggunakan pemeriksaan imunohistokimia. Reseptor progesteron positif berarti pertumbuhan sel kanker dipengaruhi oleh hormon progesteron. Dengan demikian, terapi hormonal dapat digunakan untuk menghentikan pertumbuhan sel ganas. Secara umum, semakin baik diferensiasi tumor, semakin baik pengikatan reseptor hormon dalam hal ini reseptor progesteron. Misalnya derajat I dengan reseptor progesteron positif kira-kira prognostiknya 75%, derajat II prognostiknya 65%, dan derajat III prognostiknya 3,25%.21 Penentuan derajat diferensiasi yang sering digunakan adalah dengan penentuan derajat histologi sistem Scarff-Bloom-Richadson. Dalam sistem tersebut menilai keadaan histologi dari pertumbuhan yang tak terkontrol mulai dari formasi tubular dan grandular, pleiomorfik inti, sampai dengan jumlah mitosis yang dilakukan oleh sel tersebut. Dari penilaian tersebut ditentukan derajat histologi dari derajai I yang merupakan derajat paling baik, derajat II merupakan derajat sedang, dan derajat III yang merupakan derajat paling buruk.16 Hasil tersebut tidak terlepas dari peran reseptor progesteron sebab bila jumlah reseptor progesteron dalam tubuh berlebihan maka menyebabkan sel akan mengalami proliferasi yang tidak terkontrol hingga menyebabkan timbulnya keganasan. Namun bila jumlah reseptor progesteron berlebihan, dapat diatasi dengan pemberian terapi hormonal sehingga menyebabkan derajat diferensiasi menjadi baik. 37 http://repository.unimus.ac.id D. Kerangka Teori 38 http://repository.unimus.ac.id E. Kerangka Konsep F. Hipotesa Adakah hubungan antara adanya reseptor progesteron dengan derajat diferensiasi pasien carcinoma mammae jenis duktus invasif? 39 http://repository.unimus.ac.id BAB III METODOLOGI PENELITIAN A. Ruang Lingkup Penelitian 1. Ruang lingkup keilmuan Penelitian ini termasuk dalam lingkup ilmu patologi anatomi khususnya dalam ilmu onkologi a) Waktu penelitian Waktu penelitian dilakukan pada bulan Oktober 2012 – Desember 2012 b) Tempat penelitian Tempat penelitian dilakukan di RSUP Dr. Kariadi Semarang B. Jenis penelitian Berdasarkan tujuan yang hendak dicapai, penelitian ini menggunakan metode penelitian analitik observasional dengan pendekatan cross sectional C. Populasi dan Sampel 1. Populasi Pasien carcinoma mammae yang melakukan pemeriksaan imunohistokimia dan telah didiagnosis carcinoma mammae jenis duktus invasif di RSUP Dr. Kariadi Semarang pada bulan Januari-Desember 2011 2. Sampel a) Jumlah sampel minimal Z2 α/2 x p ( 1- p ) N n= d2 (N-1) + Z2 α/2 x p(1- p) 40 http://repository.unimus.ac.id Keterangan: n : besar sampel Z α/2 : nilai Z pada derajat kepercayaan 1-/2 p : proporsi hal yang diteliti d : presisi N : jumlah populasi (1,64)2 x 0,33 ( 1- 0,33 ) 171 n= (0,05)2 (171-1) + (1,64)2 x 0,33(1- 0,33) n= 101,688 0,425 + 0,5946 n= 99,7 n= 100 jadi jumlah sampel minimal dalam penelitian ini adalah 100 responden. b) Kriteria Inklusi 1) Pasien yang didiagnosis menderita carcinoma mammae pada periode januari sampai desember 2011 2) Pasien yang melakukan pemeriksaan immunohistokimia dengan PR negatif maupun positif c) Kriteria eksklusi 1) Pasien carcinoma mammae jenis duktus invasif yang melakukan pemeriksaan immunohistokimia dan memiliki rekam medik tidak lengkap D. Variabel Penelitian 1. Variabel Bebas a) Adanya Reseptor progesteron 41 http://repository.unimus.ac.id 2. Variabel Tergantung a) Derajat diferensiasi E. Instrumen Penelitian Instrumen penelitian adalah data sekunder berupa rekam medik di RSUP Dr. Kariadi Semarang periode Januari 2011 – Desember 2011 antara lain tercatat identitas asli dan diagnosa penyakit. F. Data yang Dikumpulkan Data yang dikumpulkan merupakan data sekunder yang diperoleh dari rekam medik di RSUP Dr. Kariadi Semarang periode Januari 2011 – Desember 2011 G. Prosedur Pengambilan Data 1. Perizinan ke RSUP Dr. Kariadi Semarang 2. Pengumpulan data dan pencatatan data rekam medik H. Alur Penelitian 1. Perencanaan Dengan mengadakan studi pendahuluan, pengumpulan pustaka, merumuskan masalah, menentukan sampel dan populasi penelitian, rancangan penelitian, dan merumuskan teknik pengumpulan data. 2. Pelaksanaan penelitian a) Perizinan ke RSUP Dr. Kariadi Semarang b) Pengumpulan data dan pencatatan data rekam medik meliputi : 1) Identitas 2) Derajat diferensiasi 42 http://repository.unimus.ac.id 3) Adanya reseptor progesteron 3. Laporan penelitian Laporan penelitian dalam bentuk karya tulis ilmiah I. Definisi Operasional Variabel Definisi Operasional Derajat Diferensiasi hasil penilaian yang Kategori Skala I, II, atau III Ordinal dilakukan dengan I pengambilan jaringan dan baik diperiksa secara II : Berdiferensiasi mikroskopis berdasarkan : Berdiferensiasi sedang jumlah III : Berdiferensiasi sel yang mengalami Buruk mitosis, kemiripan bentuk sel ganas dengan sel asal, dan susunan homogenitas dari sel. Data derajat diferensiasi ini diambil dari rekam medik Adanya Progesteron Reseptor Slide pemeriksaan Patologi (1) Anatomi dari reseptor progesteron/ mammae dinilai carcinoma dengan pengecatan : menggunakan 0% sel positif yang antibodi progesteron/ 1-100% sel positif reseptor progesteron akan didapatkan positif bila pada sel ganas jaringan payudara memberi tampilan warna coklat bila memakai zat ada (2) : Ada reseptor immunohistokimia inti Tidak warna DAB dan memberi tampilan warna merah bila memakai zat warna AEC. Namun bila 43 http://repository.unimus.ac.id Nominal negatif akan memberi tampilan warna biru. Data ini diambil dari rekam medik. J. Pengolahan Data Tahap pengolahan data: 1) Editing Hasil dari pengamatan dilakukan penyuntingan (editing) terlebih dahulu. 2) Coding Setelah data diedit, selnjutnya dilakukan pengkodean atau coding yakni mengubah data bentuk kalimat atau huruf menjadi angaka atau bilangan. 3) Memasukkan data (Data Entry) Memasukkan data yang telah diperoleh ke komputer. 4) Pembersihan data (Cleaning) Semua data yang telah dimasukkan, dicek kembali untuk melihat kemungkinan adanya kesalahan kode, ketidaklengkapan, dan kemudian dilakukan koreksi. Data yang didapat diolah dengan komputer menggunakan : 1. Analisis univariat Analisis ini untuk menjelaskan atau mendeskripsikan masing-masing variabel yang diteliti dalam penelitian ini adalah mendeskripsikan adanya reseptor progesteron, derajat diferensiasi dan jumlah pasien carcinoma mammae 2. Analisis bivariat Analisis ini digunakan untuk mengetahui adanya hubungan antara derajat diferensiasi dengan adanya reseptor progesteron. Uji yang dipakai adalah uji 44 http://repository.unimus.ac.id rank spearman karena data yang digunakan termasuk data kategorikkategorik. 45 http://repository.unimus.ac.id BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN A. Hasil Penelitian 1. Gambaran Derajat Diferensiasi pada Pasien Carcinoma Mammae Jenis Duktus Invasif Tabel 3. Gambaran Derajat Diferensiasi pada Pasien Carcinoma Mammae Jenis Duktus Invasif Derajat Diferensiasi Baik (1) Sedang (2) Buruk (3) Total Jumlah 11 82 68 161 Prosentase (%) 6,8% 50,9% 42,2% 100% Dari tabel di atas dapat diketahui bahwa derajat diferensiasi terbanyak pasien carcinoma mammae adalah derajat sedang (2) sebanyak 82 (50,9%) pasien dan yang paling sedikit adalah derajat diferensiasi baik (1) sebanyak 11 (6,8%) pasien dari jumlah sampel 161 pasien. 2. Gambaran Adanya Reseptor Progesteron pada Pasien Carcinoma Mammae Jenis Duktus Invasif Tabel 4. Gambaran Adanya Reseptor Progesteron pada Pasien Carcinoma Mammae Jenis Duktus Invasif Adanya Reseptor Progesteron Ada Tidak Ada Total Jumlah Prosentase (%) 41 120 161 25,5% 74,5% 100% Dari tabel di atas dapat diketahui bahwa sebagian besar pasien carcinoma mammae jenis duktus invasif tidak memiliki reseptor progesteron sebanyak 120 (74,5%) dari jumlah sampel 161 pasien. 46 http://repository.unimus.ac.id 3. Gambaran Adanya Reseptor Progesteron dengan Sistem Scoring pada Pasien Carcinoma Mammae Jenis Duktus Invasif Tabel 5. Gambaran Adanya Reseptor Progesteron dengan Sistem Scoring pada Pasien Carcinoma Mammae Jenis Duktus Invasif Scoring Progesteron 0 1 2 3 4 Total Jumlah 120 6 22 10 3 161 Prosentase (%) 74,5% 3,7% 13,7% 6,2% 1,9% 100% Dari tabel di atas dapat diketahui bahwa mayoritas scoring reseptor progesteron pasien carcinoma mammae berada pada scoring 0 (tidak mempunyai reseptor progesteron) sebanyak 120 (74,5%) dan mayoritas pasien yang mempunyai reseptor progesteron berada pada scoring 2 sebanyak 22 (13,7%) dari jumlah sampel 161 pasien. 4. Analisis Hubungan Antara Adanya Reseptor Progesteron Dengan Derajat Diferensiasi Pada Pasien Carcinoma Mammae Jenis Duktus Invasif Tabel 6. Hubungan Antara Adanya Reseptor Progesteron Dengan Derajat Diferensiasi Pada Pasien Carcinoma Mammae Jenis Duktus Invasif Kategori Adanya Reseptor Progesteron Ada Tidak Ada Total Baik N % 3 8 11 27,3% 72,7% 100% Kategori Derajat Diferensiasi Sedang N % 25 57 82 30,5% 69,5% 100% Buruk N % 13 55 68 19,1% 80,9% 100% Dari tabel di atas dapat diketahui pasien yang memiliki reseptor progesteron sebanyak 3 dari 41 (27,3%) pasien memiliki derajat diferensiasi yang baik, 25 dari 41 (30,5%) pasien memiliki derajat diferensiasi sedang, dan 13 dari 41 (19,1%) pasien memiliki derajat diferensiasi buruk sedangkan pasien yang tidak memiliki reseptor progesteron sebanyak 8 dari 120 (72,7%) pasien memiliki derajat diferensiasi baik, 55 dari 120 (80,9%) pasien memiliki derajat diferensiasi sedang, dan 57 dari 120 (69,5%) pasien memiliki derajat diferensiasi buruk. 47 http://repository.unimus.ac.id Tabel 7. Hasil Uji Rank Spearman Rank Spearman N 161 P-Value 0,147 Dari hasil analisis menggunakan uji rank spearman terhadap 161 pasien didapatkan p-value sebesar 0,147 (>0,05) yang artinya tidak ada hubungan yang bermakna antara reseptor progesteron dengan derajat diferensiasi. B. Pembahasan Derajat diferensiasi sering dikaitkan dengan adanya reseptor progesteron sebab keduanya dapat digunakan sebagai indikator prognostik carcinoma mammae. Secara umum, semakin baik diferensiasi tumor, semakin baik pengikatan reseptor hormon dalam hal ini reseptor progesteron.21 Pada pasien carcinoma mammae jumlah reseptor progesteron dalam tubuh penting untuk diperiksa karena hal tersebut berpengaruh dalam pemberian terapi hormonal. Pasien carcinoma mammae jenis duktus invasif di Rumah Sakit Dokter Kariadi Semarang Tahun 2011 yang memenuhi kriteria inklusi berjumlah 161 orang. Hasil perhitungan di atas, menunjukkan tidak ada hubungan yang bemakna antara reseptor progesteron dengan derajat diferensiasi. Hal ini tidak sesuai dengan teori yang dinyatakan oleh Heffer dan Schust yaitu terdapat hubungan antara derajat diferensiasi dengan kandungan reseptor pada kejadian karsinoma. Karsinoma yang berdiferensiasi baik biasanya memiliki reseptor progesteron dalam jumlah yang banyak atau positif sedangkan karsinoma yang berdiferensiasi buruk memiliki reseptor progesteron yang sedikit atau bahkan negatif.8 Penelitian ini tidak sesuai teori dikarenakan sampel yang diperoleh menunjukkan bahwa sebagian besar pasien tidak memiliki reseptor progesteron atau hasil reseptor progesteron mayoritas berada pada scoring 0 dengan demikian hasil sampel tidak menyebar pada scoring lain meskipun rata-rata scoring menunjukkan angka yang besar. 48 http://repository.unimus.ac.id Penelitian yang dilakukan Ika Kartika, dkk mengambil sampel sebanyak 31 pasien dan menunjukkan hasil tidak ada hubungan yang bermakna antara reseptor progesteron dengan derajat diferensiasi dan p-value = 0,64.25 Berdasarkan hasil tersebut dapat dibandingkan bahwa sampel yang diambil pada penelitian Ika lebih kecil dari penelitian ini. Selain itu p-value pada penelitian ini sebesar 0,147 jadi p-value pada penelitian ini lebih mendekati signifikan dari penelitian Ika. Penelitian lain yaitu penelitian yang dilakukan oleh Maha Arafah mengambil sampel sebanyak 164 pasien dan menunjukkan hasil ada hubungan yang bermakna antara reseptor progesteron dengan derajat diferensiasi dan p-value = 0,025.26 Berdasarkan hasil tersebut dapat dibandingkan bahwa sampel yang diambil pada penelitian Maha Arafah sedikit lebih besar dari penelitian ini dan p-value pada penelitian Maha Arafah jauh lebih signifikan dari penelitian ini. Kemungkinan disebabkan karena Maha Arafah mengambil sampel pasien yang mengalami carcinoma mammae jenis duktus invasif yang telah menjalani mastektomi total atau lumpektomi.26 Penelitian yang lain yaitu penelitian yang dilakukan oleh Muhammad Kamil, dkk mengambil sampel sebanyak 192 pasien dan menunjukkan hasil tidak ada hubungan antara reseptor progesteron dengan derajat diferensiasi dan p-value = 0,117.27 Berdasarkan hasil tersebut dapat dibandingkan bahwa sampel yang dimbil jauh lebih banyak dari penelitian ini dan p-value pada penelitian Muhammad Kamil sedikit lebih signifikan dari penelitian ini. Dari beberapa penelitian sebelumnya dibandingkan dengan penelitian ini dapat dilihat bahwa jumlah sampel tidak mempengaruhi hasil p-value. C. Keterbatasan penelitian 1. Jumlah sampel yang didapat tidak menyebar atau sebagian besar pasien tidak memiliki reseptor progesteron 2. Keterbatasan waktu peneliti saat melakukan penelitian 49 http://repository.unimus.ac.id 50 http://repository.unimus.ac.id BAB V KESIMPULAN DAN SARAN A. Kesimpulan Berdasarkan penelitian yang dilakukan di Rumah Sakit Dokter Kariadi Semarang Tahun 2011 terhadap 161 pasien carcinoma mammae jenis duktus invasif yang telah memenuhi sampel, dapat disimpulkan bahwa : 1. Mayoritas pasien carcinoma mammae memiliki derajat diferensiasi 2 (sedang) 2. Mayoritas scoring reseptor progesteron pasien carcinoma mammae berada pada scoring 0 (tidak mempunyai reseptor progesteron) 3. Tidak terdapat hubungan yang bermakna antara reseptor progesteron dengan derajat diferensiasi, sehingga hipotesis penelitian tidak terbukti. Hal ini dikarenakan sampel yang diperoleh menunjukkan bahwa sebagian besar pasien tidak memiliki reseptor progesteron atau hasil reseptor progesteron mayoritas berada pada scoring 0 dengan demikian hasil sampel tidak menyebar pada scoring lain meskipun rata-rata scoring menunjukkan angka yang besar. B. Saran 1. Saran yang dapat diberikan untuk penelitian selanjutnya, bila mengambil sampel supaya lebih spesifik seperti mengelompokkan usia pada responden menjadi >45 tahun dan ≤45 tahun 2. Agar dapat meningkatkan promosi, konseling, dan penyuluhan kepada masyarakat tentang terapi hormonal 3. Penulisan data rekam medik yang lebih teratur dan jelas 4. Supaya masyarakat lebih memperhatikan tentang faktor pencegahan terjadinya carcinoma mammae 51 http://repository.unimus.ac.id 52 http://repository.unimus.ac.id DAFTAR PUSTAKA 1. WHO. World Health Statistic 2008. Switzerland: Geneva; 2008 2. Jemal, A.; Freddie, B.; Melissa, C.; Jacques, F.; Elizabeth, W.; David, F. Global Cancer Statistic. CA CANCER J CLIN 2011; volume 61 nomor 2 3. Kementrian Kesehatan RI. 2011. Gerakan Perempuan Melawan Kanker Serviks. Diakses dari : http://www.depkes.go.id/index.php/berita/pressrelease/1668-gerakan-perempuan-melawan-kanker-serviks-.html pada tanggal 17 Mei 2012 4. Dinas Kesehatan Provinsi Jawa Tengah. Profil Kesehatan Provinsi Jawa Tengah Tahun 2004. Semarang: Dinas Kesehatan Provinsi Jawa Tengah; 2006 5. Kania, N.; dan Fujiati. Pola Distribusi Jenis Histopatologis dan Umur Penderita Kanker Payudara di RSUD Ulin Banjarmasin 2002-2003. Berkala Kedokteran . 2005; volume 4 nomor 1 6. Otto, S.E. Buku Saku Keperawatan Onkologi. Jakarta: EGC; 2003 7. Burry, R.W. Specificity Controls for Immunocytochemical Methods. The Journal of Histochemistry & Cytochemistry 2000; volume 48(2) 8. Heffner, L.J.; dan Dani, J.S. At a Glance Sistem Reproduksi Edisi II. Jakarta: Erlangga, hal 92; 2008 9. Snell, R.S. Anatomi Klinik. Jakarta: EGC;2006 10. Guyton, A.C.; dan John, E.H. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi 11. Jakarta: EGC; 2007 11. Mitchell, R.N. Buku Saku Dasar Patologis Penyakit Robins dan Cotran Edisi 7. Jakarta: EGC; 2008 12. Brashers, V.L. Aplikasi Klinis Patofisiologis Edisi 2. Jakarta: EGC; 2007 13. Sjamsuhidayat R.; dan Wim De Jong. Buku Ajar Ilmu Bedah Edisi 2. Jakarta: EGC; 2004 14. Desen, Wan; dan Willie, J. Buku Ajar Onkologi Klinis Edisi 2. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2008 15. Prawirohardjo, S. Ilmu Kandungan. Jakarta: PT Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo; 2009 53 http://repository.unimus.ac.id 16. Hanna, L; Tom, C; dan Macbeth, F. Practical Clinical Oncology. New York : Cambridge University Press; 2007 17. Underwood, J.C.E. Patologi Umum dan Sistematik volume 1. Jakarta: EGC,. 1999 18. Hukom, Ronald A. Penatalaksanaan Kanker Payudara Terkini Edisi 1. Jakarta: Pustaka Populer Obor; 2002 19. Poole, A.J.; Li, Y.; Kim, Y.; Lin, S.C.J.; Lee, W.H.; and Lee, E.Y. Prevention of Brca1-Mediated Mammary Tumorigenesis in Mice by a Progesterone Antagonist. Science 2006; volume 314; 1467-1470 20. Sabiston, D.C. Buku Ajar Bedah. Jakarta: EGC; 1995 21. Benson, R.C.; dan Martin L.P. Buku Saku Obstetri dan Ginekologi. Jakarta: EGC; 2008 22. Malhotra, Gautam K.; Xiangshan Z.; Hamid, B.; dan Vimla, B. Histological, molecular and functional subtypes of breast cancers. Cancer Biology & Therapy 2010; 10; 955-960 23. Shodiq, M.A. pengaruh kombinasi cyclophosphamide-Transfer faktor terhadap Skor Sel T CD 4+ pada Adenokarsinoma mammae Mencit c3h. Tesis. Program Pasca Sarjana Magister Ilmu Biomedik. Fakultas Kedokteran. Semarang. 2011 24. Remmele, W.; dan Stegner H.E. Recommendation for uniform definition of an immunoreactive score (IRS) for immunohistochemical estrogen receptor detection (ER-ICA) in breast cancer tissue [in German]. Dalam Nicolas, S.; Samartzis, E.P.; Noske, A.; Fedier, A; Dedes, K.J.; Caduff, R.; dkk. Expression of the G protein-coupled estrogen receptor (GPER) in endometriosis:a tissue microarray study. Biomed Central Journal. 2012 25. Kartika, I.; Heni, M.; Henny, S.; dan Yuwono. Ekspresi Protein Her-2/neu, Status Reseptor Estrogen dan Progesteron pada Berbagai Derajat Keganasan Karsinoma Payudara Duktal Invasif Wanita Usia Muda. Majalah Patologi 2009; Volume 18; Nomor 1 halaman 32-41 26. Arafah, M. Correlation of Hormon Receptors with Her2/neu Protein Expression and The Histological Grade in Invasive Breast Cancer in a Cohort of Saudi Arabia. Turkish Jurnal of Pathology Vol. 26 No 3; page 209-215. 2010 27. Kamil, M.; Khalid, I.; Hashim, H.; Biswas, M.; Kaur, G.; and Islam, R. Association of Carcinoma Breast : Grade and Estrogen Progesteron 54 http://repository.unimus.ac.id Receptor Expression. Journal of The College of Physicians and Surgeons Pakistan Vol 20 Page 250-252. 2010 55 http://repository.unimus.ac.id
