Aplikasi Kombinatorial dalam Sintesis Kimia

Aplikasi Kombinatorial dalam Sintesis Kimia
1)
Christian Hadiwinoto
1) Program Studi Teknik Informatika, Institut Teknologi Bandung, Bandung 40132, email:
[email protected]
Abstract – Makalah ini membahas salah satu aplikasi
kombinatorial pada bidang ilmu kimia. Kimia
kombinatorial telah berkembang dan mempercepat
proses sintesis bahan-bahan kimia. Dalam kimia
kombinatorial, zat-zat kimia tidak direaksikan satu
per satu sebagaimana dilakukan pada awalnya (cara
tradisional), tetapi direaksikan secara bersamaan dan
menghasilkan molekul baru hasil sintesis dalam
jumlah besar yang meningkat secara eksponesial.
Penggunaan kaidah menghitung memungkinkan
analisis terhadap kemungkinan jumlah yang dapat
dihasilkan melalui suatu proses sintesis. Kimia
kombinatorial paling besar manfaatnya di bidang
farmasi. Ilmu komputer juga berpengaruh terhadap
kimia kombinatorial di bidang ini.
Kata Kunci: fase padat, kimia, kombinatorial,
larutan, screening, sintesis
1.
PENDAHULUAN
Sintesis kimia amat bermanfaat dalam setiap aspek
kehidupan manusia. Bahan pangan dan obat-obatan
masa kini banyak yang dibuat melalui proses kimia
dalam industri. Selain itu, industri material juga
banyak yang memanfaatkan proses kimia untuk
menghasilkan bahan yang kuat, elastis, tahan lama,
atau rendah biaya sementara dapat diproduksi dalam
jumlah besar (mass-produced)[11].
Seiring berkembangnya industri kimia dan ilmu kimia,
banyak bahan kimia baru yang ditemukan oleh para
ilmuwan dan insinyur. Penemuan senyawa baru ini
dapat berlangsung secara sengaja, yaitu melalui
kegiatan ilmiah, yakni penelitian dan pengembangan
(litbang)[12]. Namun, ada pula penemuan yang terjadi
secara tidak sengaja, seperti yang terjadi pada
penemuan polimer karet.
Semua pembentukan senyawa kimia berlangsung
melalui suatu atau serangkaian reaksi kimia. Reaksi
kimia ini melibatkan satu atau lebih macam molekul
(molekul unsur atau molekul senyawa) menjadi zat
yang sifat fisisnya berbeda[13]. Proses ini dibuat
dengan mereaksikan unsur atau senyawa pereaksi
dalam kondisi tertentu hingga terbentuk hasil reaksi
yang diinginkan. Yang menjadi permasalahan adalah
jika ada beberapa bahan pereaksi yang akan
direaksikan dalam beberapa reaksi kimia yang
berbeda. Secara konvensional, ini harus dilakukan
dengan mereaksikan satu per satu pereaksi-pereaksi
yang diperlukan. Hal ini dapat membutuhkan waktu
yang sangat lama, sehingga cara yang lebih cepat
menjadi diperlukan.
2.
KOMBINATORIAL
Proses enumerasi, atau pencacahan semua pengaturan
yang mungkin dari sekumpulan objek berjumlah
tertentu secara satu per satu merupakan cara untuk
mendapatkan jumlah pengaturan yang mungkin dibuat
dari sekumpulan objek tersebut[19]. Cara ini
merupakan cara paling sederhana. Akan tetapi, dalam
kasus jumlah objek yang banyak, enumerasi dapat
menjadi sangat lama dan mustahil untuk dapat
dilakukan dengan tepat.
Proses enumerasi yang kurang mangkus, terutama
dalam menangani objek dalam jumlah besar, dapat
diatasi dengan pendekatan secara kombinatorial.
“Kombinatorial adalah cabang matematika untuk
memperoleh jumlah cara pengaturan objek-objek
tertentu
dalam
himpunannya”[19].
Dengan
menghitung secara kombinatorial, dapat diperoleh
jumlah kemungkinan pengaturan dari sejumlah objek
dalam suatu himpunan tanpa harus mengenumerasi
kemungkinan tersebut secara satu per satu. Meskipun
kombinatorial tidak meniadakan keharusan melakukan
enumerasi pada semua kasus, kombinatorial menjadi
sangat membantu dalam pemecahan masalah, seperti
menghitung jumlah kemungkinan sandi lewat
(password) yang harus dicoba untuk menyusup ke
dalam sistem atau menghitung kombinasi yang
memungkinkan dari nomor seri yang unik.
Kombinatorial juga berkaitan dengan ilmu peluang
dan statistika[1] untuk menghitung peluang
diskrit[19].
2.1 Kaidah-Kaidah Menghitung dalam
Kombinatorial
Dalam menghitung semua kemungkinan pengaturan
objek secara kombinatorial, ada dua kaidah dasar
penghitungan, yaitu[20]
1.
Kaidah perkalian (rule of product): Misalnya ada
dua buah percobaan yang dilakukan secara
bersamaan, yaitu percobaan 1 dengan hasil
sejumlah N1 dan percobaan 2 dengan hasil
sejumlah N2, jumlah seluruh kemungkinan adalah
N 1 × N 2 (1)
2.
Kaidah penjumlahan (rule of sum): Sama seperti
contoh sebelumnya, dimisalkan ada dua buah
percobaan, percobaan 1 dan percobaan 2, dengan
hasil masing-masing sejumlah N1 dan N2, tetapi
hanya salah satu dari kedua percobaan yang
dilakukan. Dalam hal ini, jumlah seluruh
kemungkinan adalah
Karena hasil reaksi, yaitu air, bersifat netral
(keasamannya), reaksi ini disebut reaksi netralisasi.
Karena asam dan basa mengion seluruhnya, dalam hal
ini, ion natrium (Na+) dan klorida (Cl-) berperan
sebagai ion pengamat (spectator ions), sehingga dapat
diabaikan.
N 1 + N 2 (2)
Sementara menurut teori Brønsted-Lowry, asam dan
basa bereaksi masing-masing menjadi bentuk
konjugatnya. Persamaan umumnya[17]
Kaidah menghitung ini dapat diperluas untuk lebih
dari dua percobaan yang saling lepas, yaitu dengan
perkalian atau penjumlahan berulang sebanyak jumlah
percobaan yang dilakukan, yaitu
asam1 + basa 2 → asam 2 + basa1 (7)
N 1 × N 2 × ... × N n (3)
Sebagai contoh, reaksi amonia (NH3), basa lemah,
dalam air, merupakan reaksi asam-basa, yaitu[17]
untuk kaidah perkalian, dan
NH 3 (aq ) + H 2 O(l ) → NH 4 + (aq ) + OH − (aq ) (8)
N 1 + N 2 + ... + N n (4)
untuk kaidah penjumlahan.
3.
BERBAGAI REAKSI KIMIA
Sintesis kimia berawal dari reaksi-reaksi kimia. Ada
berbagai reaksi kimia berdasarkan jenisnya, seperti
misalnya
Pada reaksi ini, air bertindak sebagai asam, yang
kehilangan proton, sementara itu ion amonium (NH4+)
adalah asam konjugat dari amonia dan hidroksil
adalah basa konjugat dari air.
Dan menurut teori Lewis, reaksi asam-basa juga dapat
tidak memerlukan medium air untuk terjadinya reaksi.
Contoh reaksi ini adalah
NH 3 (aq ) + BF3 (aq ) → BF3 NH 3 (9)
3.1 Reaksi Asam-Basa
Reaksi ini melibatkan senyawa dengan dua sifat yang
berlawanan, yakni asam dan basa. Ada tiga teori untuk
menjelaskan perbedaan antara asam dan basa, yaitu[8]
Pada persamaan 9, amonia (NH3) bersifat sebagai basa
sementara BF3 bersifat asam, hal ini terjadi karena
adanya transfer pasangan elektron.
3.2 Reaksi Reduksi-Oksidasi
Tabel 1. Perbandingan Teori Asam-Basa
Asam
Basa
Senyawa dengan Senyawa
dengan
Teori
Arrhenius ion hidrogen (H+) ion hidroksil (OH-)
Donor (pemberi) Penerima
proton
Teori
Brønsted- proton (atom ion (atom ion positif)
positif)
Lowry
Penerima
Donor
pasangan
Teori
pasangan
elektron
Lewis
elektron
Menurut teori Arrhenius, reaksi asam-basa
berlangsung di dalam air (H2O). Persamaan secara
umumnya
asam + basa → garam + H 2 O (5)
Reaksi ini melibatkan perpindahan elektron pada
pereaksinya, dari reaksi ini, dari pertukaran elektron
ini, dapat terbentuk (beberapa) zat baru. Reaksi
reduksi adalah reaksi yang melibatkan penerimaan
elektron pada suatu atom atau senyawa, sementara
reaksi oksidasi adalah reaksi yang melibatkan
pelepasan elektron. Reaksi reduksi dan oksidasi selalu
berlangsung bersamaan[15].
Ada beberapa reaksi redoks, antara lain[16]
1.
2.
3.
Sebagai contoh, reaksi antara asam hidroklorida, HCl,
dengan natrium hidroksida (NaOH), yang bersifat
basa, dituliskan sebagai[11]
HCl (aq ) + NaOH (aq ) → NaCl (aq ) + H 2 O(l ) (6)
4.
Reaksi kombinasi: dua atau lebih zat membentuk
satu zat baru
Reaksi dekomposisi: suatu senyawa terurai
menjadi dua atau lebih zat baru
Reaksi pembakaran: reaksi suatu zat (unsur atau
senyawa) dengan oksigen menghasilkan air dan
panas, biasanya menimbulkan api
Reaksi pendesakan: reaksi antara molekul unsur
(atomnya sejenis) dan ion, molekul unsur berubah
bentuk menjadi ion, sementara ion menjadi
bentuk unsurnya. Reaksi pendesakan banyak
dimanfaatkan dalam sintesis kimia, misalnya
pendesakan logam dalam pemurnian logam
dengan elektrolisis, atau pendesakan halogen
sintesis gas halogen. Pereaksi dapat tereduksi atau
teroksidasi tergantung pada potensial reduksi
standarnya; senyawa dengan potensial yang lebih
tinggi akan tereduksi sementara yang lebih rendah
akan teroksidasi.
Perbandingan antara proses sintesis kimia secara
tradisional dan kombinatorial dapat diilustrasikan
sebagai berikut
3.3 Reaksi Polimerisasi
Polimer adalah senyawa dengan massa molekul besar
dan terdiri atas bagian-bagian yang berulang. Bagian
yang berulang ini disebut monomer. Polimer dapat
dibentuk secara sintetik dari monomer-monomernya.
Ada dua jenis cara pembentukan polimer, yakni[18]
1.
2.
Adisi, yaitu pemutusan ikatan kimia (ikatan yang
dibentuk dari pemakaian-bersama elektron)
rangkap menjadi ikatan tunggal dari monomermonomer, kemudian membentuk ikatan baru
antara
monomer-monomernya,
sehingga
menjadikan rantai monomer yang lebih panjang.
Kondensasi, terjadi setelah ada pelepasan gugus
ion hidrogen dan ion hidroksil dari masingmasing monomer, sehingga membentuk rantai
polimer dari monomer-monomer yang telah
kehilangan gugus hidrogen dan hidroksil tersebut.
Air (H2O) menjadi hasil sampingan dari reaksi
polimerisasi jenis ini.
4. KIMIA KOMBINATORIAL
4.1 Pengertian dan Sejarah Singkat
Kimia kombinatorial merupakan suatu pendekatan
dalam ilmu kimia yang melibatkan sintesis berbagai
jenis molekul yang berjumlah banyak tetapi erat
terkait satu sama lain. Proses ini dibantu oleh simulasi
dengan komputer dan peralatan robotik[2][5].
Kimia kombinatorial mulai digunakan oleh industri
pada
tahun
1990-an.
Namun
sebenarnya,
perkembangannya sudah dimulai pada tahun 1960-an,
pada penelitian tentang sintesis fase padat dari
peptida, komponen protein, oleh Robert Bruce
Merrifield dari Rockfeller University. Kemudian,
teknik sintesis ini dikembangkan lebih lanjut oleh H.
Mario Geysen pada tahun 1980-an[2].
4.2 Proses Tradisional dan Proses Kimia
Kombinatorial
Yang membedakan proses sintesis kimia secara
tradisional dengan proses secara kombinatorial adalah
bahwa dalam proses dengan kimia kombinatorial,
pereaksi (reaktan) direaksikan bersama-sama, dan
membentuk banyak hasil reaksi dari reaksi kimia yang
berbeda-beda[10].
Gambar 1: Perbandingan Metode Sintesis Kimia
Secara Tradisional dan Kombinatorial
Pada sintesis secara tradisional, sesuai pada contoh di
atas, dimisalkan senyawa A direaksikan dengan
senyawa B membentuk senyawa AB. Reaksi
dilakukan satu demi satu. Sementara itu, pada sintesis
secara kombinatorial, dimungkinkan untuk membuat
setiap kombinasi yang memungkinkan, mulai dari A1
hingga An, dengan B1 hingga Bn.
Teknik sintesis kimia secara kombinatorial dapat
dibuat dalam campuran (bersatu tetapi susunan
kimianya masih terpisah secara kimiawi) atau sintesis
fase padat.
4.3 Analisis Kombinatorial
Proses sintesis molekul-molekul secara kombinatorial
dapat menghasilkan banyak ragam molekul. Kimia
kombinatorial berperan dalam penemuan beragam
molekul senyawa baru yang susunannya berbeda,
tetapi serupa.
Melalui analisis kombinatorial, dapat diperoleh jumlah
molekul yang terbentuk melalui suatu proses kimia
kombinatorial. Perhitungannya menggunakan aturan
perkalian. Misalnya, terdapat tiga kelompok molekul,
yaitu R1, R2, dan R3[1]. Jika diasumsikan tiga
kelompok molekul tersebut tidak bereaksi membentuk
senyawa baru dengan sesama kelompoknya, yaitu
molekul R1 tidak bereaksi dengan molekul R1 lainnya,
demikian juga R2 dan R3, jumlah molekul baru yang
dapat terbentuk adalah
N R1 × N R2 × N R3 (10)
dengan N adalah jumlah molekul yang direaksikan
dalam tiap-tiap kelompoknya.
4.4 Proses Sintesis Kombinatorial pada Fase Padat
berbeda tetapi mirip.
Sintesis fase padat dianggap sebagai awal
perkembangan kimia kombinatorial. Hal ini telah
berkontribusi dalam penemuan bahan-bahan baru di
bidang obat-obatan, katalisator (pemercepat reaksi),
atau penemuan bahan-bahan alam[3]. Sintesis ini
merupakan sintesis organik dengan menggunakan
bahan pendukung dalam wujud padat.
4.5 Proses Sintesis Kombinatorial dengan Larutan
Agar dapat berlangsung, sintesis
memerlukan beberapa komponen, yaitu
1.
2.
3.
fase
padat
Bahan polimer yang inert (tidak tergantung)
terhadap kondisi sintesis
Pengait substrat (zat-zat yang direaksikan)
Strategi perlindungan untuk dapat melakukan
proteksi atau deproteksi secara selektif terhadap
gugus-gugus reaktif
Sintesis kimia secara kombinatorial pada fase padat
memanfaatkan suatu proses yang dinamakan sebagai
sintesis “campur dan pisahkan”[21]. Proses ini
dilakukan dengan membagi bahan pendukung reaksi
berupa resin ke dalam beberapa porsi. Setelah itu,
tiap-tiap porsi dimasukkan ke dalam masing-masing
pereaksi untuk mengaktifkan pereaksi. Setelah reaksi
pengaktifan selesai, dilakukan pencucian untuk
membersihkan sisa-sisa pereaksi sisa berlebih.
Kemudian, porsi-porsi tersebut dicampurkan secara
merata. Setelah proses pencampuran, hasil reaksinya
kemudian boleh jadi dipisah-pisahkan lagi ke dalam
sejumlah porsi. Reaksi dalam sintesis ini
menghasilkan jumlah yang lengkap dari senyawasenyawa dimer (senyawa yang strukturnya merupakan
gabungan dari dua buah komponen penyusun) yang
mungkin terbentuk.
Jika dimisalkan terdapat X buah komponen (senyawa)
yang direaksikan melalui proses yang telah disebutkan
sebelumnya, jumlah dimer yang terbentuk adalah
X × X (11)
Jumlah tersebut sesuai dengan aturan perkalian, yang
telah disebutkan sebelumnya. Jika proses diulangi
sebanyak n kali dengan mereaksikan hasil reaksi
sebelumnya dengan komponen satuannya (yang
berjumlah X), hasil reaksi yang terbentuk meningkat
secara eksponensial, yaitu
Selain sintesis fase padat, ada pula sintesis
kombinatorial yang dilakukan pada larutan. Hal ini
dilakukan untuk mengatasi keterbatasan pada sintesis
fase padat. Keterbatasan/kekurangan sintesis fase
padat untuk sintesis secara kombinatorial, antara lain
bahan kimia yang berwujud padat terbatas dan
terdapat kesulitan pada saat memantau sejauh mana
reaksi berlangsung ketika substrat (bagian yang
menjadi perhatian dari reaktan) dan hasil reaksi terkait
pada bahan berfase padat. Kelebihan lain dari sintesis
dengan larutan adalah tidak diperlukannya bahanbahan yang menjadi prasyarat untuk melakukan
sintesis pada fase padat.
Proses sintesis secara tradisional melibatkan reaksi
secara bertahap. Hasil reaksi dikarakterisasi dan
dimurnikan terlebih dahulu, kemudian melalui proses
screening (pemisahan)[9]. Setelah pemisahan, tahap
ini dapat dilakukan lagi secara berulang untuk
membangun senyawa analog (senyawa yang berbeda
jenis tetapi serupa) lainnya.
Gambar 2: Sintesis dalam Larutan Secara
Tradisional[9]
Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial,
yang berlangsung secara paralel, substrat bereaksi
dengan sejumlah reaktan lainnya membentuk hasil
reaksi sejumlah tertentu. Kumpulan ini kemudian
melalui proses screening, pemisahan molekulmolekulnya, umumnya tanpa melalui proses
pemurnian. Karakterisasi juga dilakukan, tetapi secara
lebih minimum. Saringan yang digunakan untuk
screening ini memiliki keluaran lebih besar daripada
yang digunakan pada sintesis secara tradisional.
X n (12)
Rumus pada persamaan 12 tersebut sebenarnya
merupakan perluasan dari kaidah perkalian, yang juga
telah disebutkan sebelumnya. Hal ini menunjukkan
bahwa hanya dengan beberapa langkah reaksi, dapat
terbentuk banyak ragam molekul yang susunannya
Gambar 3: Sintesis dalam Larutan Secara
Paralel[9]
Seperti pada sintesis kombinatorial pada fase padat,
sintesis
larutan
secara
kombinatorial
juga
mempercepat pembentukan senyawa-senyawa baru.
Terlihat dari gambar, bahwa pada saat yang
bersamaan, dapat dihasilkan tiga macam hasil reaksi.
Setelah terbentuknya hasil reaksi, karena yang
bereaksi pada tahapan selanjutnya adalah kumpulan
substrat, hasil reaksi pada tahap berikutnya juga
meningkat jumlahnya secara eksponensial.
4.6 Aplikasi dan Perkembangan Kimia
Kombinatorial
Manfaat terbesar dari kimia kombinatorial adalah
penemuan bahan-bahan baru, khususnya di bidang
farmasi[2]. Proses pembuatan bahan obat-obatan dapat
melibatkan proses pemisahan maya (virtual
screening), yaitu menggunakan simulasi dengan
bantuan komputer, juga pemisahan secara nyata (real),
yang dilakukan secara eksperimen[6].
Metode komputasi pada virtual screening dalam
pembuatan obat-obatan dapat dimanfaatkan sebagai
alat bantu prediksi atau simulasi bagaimana suatu
senyawa tertentu bereaksi dengan protein sasaran
tertentu. Simulasi dengan komputer ini berguna,
khususnya
dalam
membuat
hipotesis
atau
merencanakan penyempurnaaan terhadap bahan obatobatan yang sudah ada.
belum pernah disintesis tanpa harus melakukan
pengujian secara eksperimen langsung
Meskipun pengujian dapat dilakukan secara maya,
tetap dibutuhkan eksperimen secara nyata agar suatu
senyawa hasil uji dapat dimanfaatkan secara nyata.
Pengujian secara maya menggunakan simulasi
komputer tetap tidak dapat menggantikan proses
pengujian dengan eksperimen secara sepenuhnya [6].
Selain dalam bidang farmasi, produksi bahan obatobatan, kimia kombinatorial juga berperan dalam
bidang material. Bahan-bahan baru, seperti misalnya
bahan yang dapat menghasilkan cahaya tanpa panas
(luminescent) dengan substrat silikon[2].
5.
KESIMPULAN
Bidang ilmu kombinatorial dapat menyederhanakan,
terutama dalam hal waktu, pemecahan masalah dalam
berbagai bidang, salah satunya adalah sintesis kimia.
Dengan kimia kombinatorial, proses sintesis kimia
dapat menjadi lebih cepat dan mangkus untuk dapat
melakukan sintesis bahan-bahan baru dalam jumlah
besar. Analisis kombinatorial menjadi berguna dalam
menentukan jumlah hasil dari suatu sintesis. Selain itu,
perbandingan antara menghitung semua kemungkinan
hasil secara enumerasi dengan secara kombinatorial
juga mirip dengan perbandingan antara sintesis
tradisional
dengan
sintesis
kombinatorial.
Perkembangan ilmu komputer juga menjadi faktor
yang berpengaruh terhadap kimia kombinatorial,
sehingga proses sintesis dapat dilakukan dengan lebih
cepat, murah, dan mangkus.
DAFTAR REFERENSI
Gambar 4: Contoh pemodelan komputer untuk
pengujian sintesis senyawa baru[1]
Penggunaan pemisahan secara maya
beberapa
keunggulan
dibandingkan
eksperimen secara langsung, antara lain
1.
2.
memiliki
dengan
biaya yang lebih rendah, karena tidak perlu
membeli senyawa uji
dimungkinkan untuk meneliti senyawa yang
[1] B. Hochfelder, “Speeding Up Drug Discovery
with Imaging”, Advanced Imaging Magazine,
URL:
http://www.advancedimagingpro.com/print/Adva
nced-Imaging-Magazine/Speeding-Up-DrugDiscovery-with-Imaging/1$4503, 2008, Waktu
akses: Sabtu 03-01-2008 pukul: 21.18 WIB.
[2] “Combinatorial Chemistry”, Wikipedia the free
encyclopedia, URL:
http://en.wikipedia.org/wiki/Combinatorial_chemi
stry, 2008, Waktu akses: Jumat, 26-12-2008 pukul:
21.23 WIB.
[3] “Combinatorial Synthesis in Solution”,
Combinatorial Chemistry Review, URL:
http://www.combichemistry.com/solution_phase_
synthesis.html, 2008, Waktu akses: Jumat, 02-012009 pukul: 21.43 WIB.
[4] “Combinatorial Synthesis on Solid-Phase”,
Combinatorial Chemistry Review, URL:
http://www.combichemistry.com/solid_phase_syn
thesis.html, 2008, Waktu akses: Jumat, 02-01-2009
pukul: 21.43 WIB.
[5] D. K. Brandvold, “Molecule”, Microsoft®
Encarta® 2006 [DVD], Redmond, WA:
Microsoft Corporation, 2005.
[6] “Introduction to Drug Discovery”, Combinatorial
Chemistry Review, URL:
http://www.combichemistry.com/drugdiscovery.html, 2008, Waktu akses: Sabtu, 03-012008 pukul: 15.38 WIB.
[7] Microsoft, “Encarta Dictionary Tools”, Microsoft
Encarta 2006, Redmond, WA: Microsoft
Corporation, 2005.
[8] P. L. Gaus, “Acids and Bases”, Microsoft®
Encarta® 2006 [DVD], Redmond, WA:
Microsoft Corporation, 2005.
[9] “Parallel Solution Phase Synthesis”,
Combinatorial Chemistry Review, URL:
http://www.combichemistry.com/parallel_synthes
is.html, 2008, Waktu akses: Sabtu, 03-01-2008
pukul: 15.02 WIB.
[10] “Principle of Combinatorial Chemistry”,
Combinatorial Chemistry Review, URL:
http://www.combichemistry.com/principle.html,
2008, Waktu akses: Jumat, 26-12-2008 pukul:
21.34WIB.
[11]R. Chang, Chemistry - Ninth Edition, New York:
McGraw-Hill, 2007, pp. 4 – 7.
[12]___________, Chemistry - Ninth Edition, New
York: McGraw-Hill, 2007, pp. 8 – 9.
[13]___________, Chemistry - Ninth Edition, New
York: McGraw-Hill, 2007, p. 92.
[14]___________, Chemistry - Ninth Edition, New
York: McGraw-Hill, 2007, p. 130.
[15]___________, Chemistry - Ninth Edition, New
York: McGraw-Hill, 2007, pp. 131 – 132.
[16]___________, Chemistry - Ninth Edition, New
York: McGraw-Hill, 2007, pp. 137 – 138.
[17]___________, Chemistry - Ninth Edition, New
York: McGraw-Hill, 2007, p. 646.
[18]___________, Chemistry - Ninth Edition, New
York: McGraw-Hill, 2007, p. 1040 - 1045.
[19]R. Munir, Diktat Kuliah IF2091 Struktur Diskrit,
Bandung: Departemen Teknik Informatika Institut
Teknologi Bandung, 2008, hlm. VI-1.
[20]___________, Diktat Kuliah IF2091 Struktur
Diskrit, Bandung: Departemen Teknik
Informatika Institut Teknologi Bandung, 2008,
hlm. VI-2.
[21]“Synthesis of Combinatorial Library”,
Combinatorial Chemistry Review, URL:
http://www.combichemistry.com/synthesis_combi
natorial_library.html, 2008, Waktu akses: Sabtu,
03-01-2008 pukul: 12.03 WIB.