1 1 BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Akhir

1
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Akhir-akhir ini insiden kanker sebagai salah satu jenis penyakit tidak menular
semakin meningkat. Peningkatan ini terjadi salah satunya karena perubahan pola
hidup dan meningkatnya kesadaran masyarakat untuk melakukan deteksi dini.
Salah satu kanker yang peningkatannya cukup signifikan beberapa tahun terakhir
ini adalah kanker prostat.
Karsinoma prostat khususnya karsinoma adenum asinus prostat merupakan
keganasan yang paling sering ditemukan pada laki-laki dan penyebab kematian
karena kanker kedua di dunia barat (Eipstein et al., 2011). Setiap tahunnya tercatat
10.000 pasien meninggal dunia akibat kanker prostat di Inggris (Jemal et al.,
2008; Bickers dan Aukim-Hastie, 2009;). Sementara di Amerika Serikat tercatat
28.600 kematian dari 186.000 kasus baru pada tahun 2008. Peningkatan jumlah
kematian karena karsinoma prostat di dunia terjadi pada tahun 1990 hingga 2010
dimana jumlah kematian meningkat dari 156.000 hingga 256.000 (Lozano et al.,
2012). Di Indonesia sendiri, berdasarkan data dari Direktorat Jenderal Pelayanan
Medik Departemen Kesehatan RI tahun 2009, karsinoma adenum asinus prostat
berada di peringkat ke sepuluh dari seluruh keganasan dan merupakan peringkat
pertama dari keganasan yang paling sering terjadi pada laki-laki. Berdasarkan data
registrasi kanker berbasis patologi pada tahun 2009 di Denpasar, karsinoma
1
1
7
adenum asinus prostat berada pada peringkat ketujuh dan merupakan peringkat
pertama keganasan pada laki-laki (Anonim, 2009).
Karsinoma prostat merupakan keganasan yang cukup menakutkan karena
gejala awalnya seringkali tidak spesifik sehingga penderita cenderung datang
untuk berobat pada stadium yang sudah lanjut. Dikatakan 75% penderita dapat
hidup dalam 10 tahun bila saat didiagnosis ditemukan kanker yang terbatas pada
organ prostat, 55% bila mengalami perluasan regional dan 15% bila telah
mengalami metastasis jauh (Raphael, 2010).
Kemampuan invasi dan metastasis suatu karsinoma sangat penting pada
progresivitas dan agresivitas sel ganasnya karena merupakan penyebab utama
kesakitan dan kematian akibat kanker (Xu et al., 2010). Pada karsinoma prostat
khususnya adenokarsinoma asinar, agresivitas ini ditentukan oleh derajat tumor
yang dinilai berdasarkan skor Gleason. Semakin besar nilai skor Gleason maka
semakin buruk dan agresif sifat tumor tersebut. Perubahan fenotip sel kanker
menjadi agresif umumnya berhubungan dengan perilaku invasif dan melibatkan
peningkatan ekspresi proteinase yang mampu merusak komponen matriks
ekstraselular sehingga memudahkan penyebaran sel kanker (Gong et al., 2014).
Matriks metalloproteinase (MMP) adalah kelompok endopeptidase yang
tergantung pada zinc dan terlibat dalam degradasi matriks ekstraselular baik pada
proses fisiologis maupun patologis. Pada keadaan fisiologis MMP membantu
proses morfogenesis, angiogenesis, dan perbaikan jaringan. Sementara pada
proses patologis, MMP terlibat pada terjadinya sirosis, arthritis dan kanker.
Berdasarkan struktur, MMP diklasifikasikan menjadi empat kelompok yaitu
8
archetypal MMPs, matrilysins, gelatinases dan furin-activatable MMPs. Diantara
semua kelompok MMP, MMP-9 (Gelatinase B) lebih banyak mendapat perhatian
karena aktivitas dan regulasinya lebih kompleks dibandingkan MMP yang lain
(Gong et al., 2014).
Pada karsinoma prostat MMP-9 mengalami regulasi melalui interaksi antara
sel tumor dengan lingkungan mikro di sekitarnya seperti sel stroma, sel endotel,
dan sel radang. Peranan sel radang seperti makrofag, netrofil, sel mast sel
dendritik dan sel T pada inisiasi dan progresi tumor sudah sangat diakui. Sel
tumor mampu menghasilkan faktor-faktor pro-inflamasi dan MMP yang berperan
pada agresivitas tumor (Deryugina dan Quigley, 2006). Co-culture sel tumor
dengan sel stroma secara in vitro mampu meningkatkan ekspresi pro-MMP-9 di
sel tumor dan menekan regulasi inhibitornya (TIMPs) di sel stroma. Selain itu, coculture sel tumor dengan sel endotel juga mampu meningkatkan ekspresi MMP-9
dan kemampuan invasi sel tumor melalui peningkatan sekresi IL-6 oleh sel
endotel dimana aktivasinya dilakukan melalui jalur TGF-β. CXC chemokin
receptor-4 (CXCCR4) adalah sitokin lain yang berperan penting pada metastasis
karsinoma prostat melalui peningkatan regulasi VEGF dan MMP-9 baik secara in
vitro maupun in vivo. Hal ini semakin menguatkan bukti bahwa sitokin dan faktor
pertumbuhan yang dikeluarkan oleh sel tumor, endotel dan sel radang di
lingkungan mikro tumor bersama-sama meregulasi ekspresi MMP-9 melalui jalur
autokrin maupun parakrin (Gong et al., 2014).
Matriks metalloproteinase-9 pada karsinoma prostat terlibat pada semua
tahap progresivitas sel kanker mulai dari proliferasi, angiogenesis, apoptosis,
9
epithelial-mesenchymal transition (EMT) dan metastasis (Gong et al., 2014).
MMP-9 mampu mendegradasi matriks ekstraselular dari stem cell niche yang
mengakibatkan terjadinya perubahan bentuk stem cell niche menjadi bentuk
bebas yang selanjutnya meningkatkan promosi c-KIT terkait proliferasi sel. Proses
angiogenesis pada karsinoma prostat dipicu melalui mobilisasi dan aktivasi
mitogen angiogenik dari matriks penyimpanannya. Proses ini difasilitasi oleh
MMP-9 yang tidak terikat TIMP-1 yang sekaligus mampu melepaskan faktor
pertumbuhan FGF dan VEGF dari matriks. Proses metastasis dimudahkan oleh
kemampuan sel tumor untuk berubah dari bentuk sel epitel yang tidak mampu
bergerak menjadi sel mesenkimal yang mampu bergerak (EMT). MMP-9
dikatakan juga terlibat pada proses ini (Farina dan Mackay, 2014).
Beberapa penelitian yang menghubungkan ekspresi MMP-9 dengan derajat
diferensiasi berdasarkan skor Gleason sudah pernah dilakukan, diantaranya
penelitian oleh Castellano, et al (2008) dan Trudel, et al (2010) menemukan
bahwa ekspresi kuat MMP-9 erat hubungannya dengan skor Gleason yang tinggi.
Penelitian lain yang menilai tingkat ekspresi MMP-9 pada sel kanker prostat
menemukan terjadi peningkatan ekspresi MMP-9 seiring dengan meningkatnya
skor Gleason namun tidak terdapat perbedaan bermakna antara tumor dengan skor
Gleason 2 hingga 6 dan kanker derajat tinggi dengan skor Gleason 7 hingga 10
(Oguic et al., 2014). Penelitian lain juga menunjukkan tidak tampak hubungan
yang signifikan antara kadar MMP-9 serum dengan skor Gleason (Incorvaia et
al., 2007; Gonzales et al., 2010).
10
Meskipun penelitian yang menghubungkan MMP-9 dengan derajat
diferensiasi sudah pernah dilakukan namun masih terdapat ketidaksesuaian hasil.
Di samping itu, penelitian yang menghubungkan antara agresivitas karsinoma
adenum asinus prostat yang ditentukan berdasarkan skor Gleason dengan MMP-9
sampai saat ini belum pernah dilakukan di Bali, sehingga sangat menarik untuk
dilakukan penelitian tersebut agar dapat memahami mekanisme molekular dan
keterlibatan MMP-9 pada agresivitas karsinoma tersebut.
1.2 Rumusan Masalah
Apakah ekspresi matriks metalloproteinase-9 lebih tinggi pada karsinoma adenum
asinus prostat derajat tinggi dibandingkan dengan derajat rendah?
1.3 Tujuan Penelitian
Membuktikan bahwa ekspresi matriks metalloproteinase-9 lebih tinggi pada
karsinoma adenum asinus prostat derajat tinggi dibandingkan dengan derajat
rendah.
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat Akademik
1. Memberikan informasi data epidemiologi mengenai tingkat
ekspresi MMP-9 pada karsinoma adenum asinus prostat derajat
tinggi dan rendah.
11
2. Mengetahui peranan MMP-9 sebagai marka biologi prediktif
agresivitas karsinoma adenum asinus prostat.
1.4.2 Manfaat Praktis
1. Penentuan tingkat ekspresi MMP-9 pada karsinoma adenum asinus prostat
derajat tinggi dan derajat rendah diharapkan dapat digunakan sebagai dasar
penemuan target terapi.
2. Parameter prediktif biologi MMP-9 diharapkan dapat dipakai sebagai
pegangan oleh klinisi untuk dapat memberikan penjelasan kepada pasien
karsinoma adenum asinus prostat tentang kemungkinan kekambuhan dan
metastasis.