Hereditary Breast Ovarian Cancer (HBOC) Syndrome

TINJAUAN PUSTAKA
Hereditary Breast Ovarian Cancer
(HBOC) Syndrome
Catharina Endah Wulandari
Pusat Riset Biomedis (Centre of Biomedical Research/CEBIOR),
Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang, Indonesia
ABSTRACT
Secara teori kanker disebabkan oleh mutasi genetik yang berperan dalam proses proliferasi sel. Sekitar 5-10% mutasi genetik tersebut dapat
diturunkan ke generasi berikutnya, menyebabkan “kanker herediter”. Salah satu bentuk kanker herediter yang banyak ditemukan adalah
Hereditary Breast Ovarian Cancer (HBOC) syndrome yang ditandai peningkatan risiko terutama untuk kanker payudara, kanker ovarium, dan
onset usia lebih muda. HBOC juga meningkatkan risiko kanker yang berkaitan yaitu kanker prostat, kanker pankreas, dan melanoma. HBOC
berhubungan erat dengan mutasi gen BRCA1 dan BRCA2. Kedua gen tersebut termasuk dalam kelas gen tumor suppressor yang berperan
penting dalam patofisiologi kanker payudara dan ovarium. Identifikasi individu yang memiliki predisposisi HBOC sangat penting untuk
menentukan tatalaksana berikutnya. Penggalian data mengenai riwayat kanker pada keluarga merupakan teknik yang cost-effective untuk
mengidentifikasi kanker herediter. Artikel ini membahas sindrom HBOC, diagnosis sampai tatalaksana penurunan risiko untuk menurunkan
mortalitas dan morbiditas terkait sindrom HBOC.
Kata kunci: Sindrom HBOC (Hereditary Breast Ovarian Cancer), BRCA1, BRCA2
ABSTRAK
Cancer is theoretically caused by genetic mutation in cell proliferation. Approximately 5-10% of these genetic mutations can be inherited
to the next generation, causing “hereditary cancer”. One of the most common type of hereditary cancer is Hereditary Breast Ovarian Cancer
(HBOC) syndrome. It is characterized by increased risk of breast and ovarian cancer development and early onset. HBOC also increases
risk of other related cancer such as cancer of prostate, pancreas and melanoma. HBOC has close relationship with BRCA1 and BRCA2 gene
mutation. Both are tumor suppressors that have important role in breast and ovarian cancer development. Identification of individual with
predisposition for HBOC syndrome is very important. Family history is the most cost-effective method to identify hereditary cancer. This article
discuss HBOC syndrome, its diagnosis and risk management to decrease mortality and morbidity rate related to HBOC syndrome. Catharina
Endah Wulandari. Hereditary Breast Ovarian Cancer (HBOC) Syndrome.
Keywords: HBOC Syndrome, BRCA1, BRCA2
PENDAHULUAN
Kanker payudara merupakan kanker terbanyak kedua pada perempuan di Indonesia
setelah karsinoma serviks uteri dan termasuk
dalam 10 terbanyak penyebab kematian
dengan angka estimasi 20,052 atau 1,41%
dari jumlah kematian.1 Sedangkan kanker
ovarium merupakan kanker ketiga terbanyak
pada perempuan di Indonesia, dikenal sebagai “the silent lady killer” terkait fakta
bahwa kanker ini asimptomatis pada stadium
awal sehingga sebagian besar pasien baru
terdiagnosis pada stadium lanjut.2
Sampai saat ini, etiologi kanker payudara dan
kanker ovarium masih belum jelas, namun
Alamat korespondensi
kurang lebih 5-10% pasien kanker tersebut
memiliki ibu atau saudara perempuan
dengan penyakit sama, dan lebih dari 20%
memiliki riwayat keluarga yang meliputi
anggota keluarga keturunan pertama atau
kedua dengan kanker payudara. Mutasi
germline pada gen BRCA1 atau BRCA2 telah
dibuktikan terkait dengan peningkatan risiko
kanker payudara dan/atau kanker ovarium,
tipe kanker ini dikenal sebagai Hereditary
Breast Ovarian Cancer Syndrome (HBOC).3-5
Faktor genetik dan keluarga merupakan hal
penting yang secara substansial meningkatkan lifetime risk untuk terjadinya kanker
payudara dan kanker ovarium terkait onset
usia lebih muda.4 Meskipun gen hanya
berkontribusi kurang dari 10% diagnosis
kanker payudara, skrining pasien atas mutasi
gen sebelum pengambilan keputusan terkait surveilans, pencegahan, atau strategi
terapeutik sangatlah penting, agar pasien
dapat ditangani maksimal sehingga
prognosis lebih baik.5
ETIOLOGI
HBOC disebabkan oleh mutasi germline pada
gen BRCA1 atau BRCA2, dengan prevalensi
1/300 untuk BRCA1 dan 1/800 untuk BRCA2
per 100.000 populasi.3,6 HBOC ditandai dengan peningkatan risiko kanker payudara,
ovarium dan kanker terkait lainnya (kanker
email: [email protected]
CDK-222/ vol. 41 no. 11, th. 2014
819
TINJAUAN PUSTAKA
prostat, pankreas, dan melanoma). Mutasi
kedua gen tersebut dapat bersifat highly
penetrant, meskipun peluang untuk terjadinya kanker pada carrier sangat bervariasi.4
Lifetime risk pada individu dengan mutasi gen
BRCA1 atau BRCA2 yaitu 40-80% untuk kanker
payudara, 11-40% untuk kanker ovarium,
1-10% untuk kanker payudara pada laki-laki,
39% untuk kanker prostat, dan 1-7% untuk
kanker pankreas.7,8
Secara normal, gen BRCA1 dan BRCA2 memiliki fungsi multipel. Protein-protein
yang dihasilkan terlibat dalam kontrol
rekombinasi homolog dan perbaikan double
strand break pada respons terhadap kerusakan DNA. BRCA1 dan BRCA2 juga berperan
penting sebagai co-regulator transkripsional
melalui interaksi langsung faktor-faktor
transkripsi spesifik-sekuens dan dengan
komponen mesin transkripsional. Sel-sel
yang kekurangan protein BRCA1 dan BRCA2
mengakumulasi abnormalitas kromosom
seperti kromosom patah, an-euploidi berat
dan amplifikasi sentrosom. Regio genomik
BRCA1 dan BRCA2 berisi elemen DNA
repetitif sangat padat yang dapat berkontribusi pada ketidakstabilan genetik.
Ketidakstabilan kromosom akibat defisiensi
BRCA1 atau BRCA2 telah diusulkan menjadi
dasar patogenik kanker payudara.6,9-11
DIAGNOSIS KLINIS
Mutasi gen BRCA1 atau BRCA2 harus dicurigai pada seseorang dengan riwayat
pribadi atau keluarga sesuai kriteria berikut:3
1. Individu dari keluarga dengan mutasi
delesi BRCA1/BRCA2 yang telah diketahui.
2. Riwayat pribadi kanker payudara ditambah dengan satu atau lebih hal-hal
berikut:
• Terdiagnosis pada usia ≤45 tahun.
• Terdiagnosis pada usia ≤50 tahun
dengan ≥1 hubungan darah dekat menderita
kanker payudara dan/atau ≥1 keluarga
dengan kanker ovarium epitelial pada usia
berapapun.
• Dua kanker payudara primer saat pertama kali didiagnosis terjadi pada usia ≤50
tahun.
• Terdiagnosis pada usia ≤60 tahun
dengan triple negative breast cancer.
• Terdiagnosis pada usia ≤50 tahun
dengan riwayat keluarga yang terbatas.
• Terdiagnosis pada usia berapapun
820
dengan ≥2 anggota keluarga kanker
payudara, kanker ovarium epitelial dan/atau
kanker pankreas pada usia berapapun.
• Untuk individu dari etnik yang memiliki
frekuensi mutasi lebih tinggi (seperti Yahudi
Ashkenazi) mungkin tidak diperlukan riwayat
penyakit keluarga tambahan.
3. Riwayat pribadi kanker ovarium epitelial.
4. Riwayat pribadi kanker payudara pada
laki-laki.
5. Riwayat pribadi kanker pankreas pada
usia berapapun dengan ≥2 anggota keluarga
sedarah dengan kanker payudara dan/atau
kanker pankreas pada usia berapapun.
6. Hanya riwayat penyakit keluarga:
• Anggota keluarga keturunan pertama
dan kedua yang sesuai dengan salah satu
kriteria.
• Anggota keluarga derajat ketiga dengan
kanker payudara dan/atau kanker ovarium
dengan ≥2 anggota keluarga dekat dengan
kanker payudara (setidaknya dengan kanker
payudara pada usia ≤50 tahun) dan/atau
kanker ovarium.
Adanya satu atau lebih kriteria tersebut
adalah sugestif HBOC yang memerlukan
penilaian risiko individual lanjutan (individual
risk assessment), konseling genetika, dan
tatalaksana yang tepat.
Model prediksi risiko untuk HBOC
Evaluasi riwayat penyakit keluarga diperlukan untuk memprediksi kemungkinan
predisposisi genetik untuk kanker herediter
dalam keluarga. Dalam dua dekade terakhir,
beberapa model dan sistem skoring telah
didesain untuk memperkirakan probabilitas
mutasi gen BRCA1 atau BRCA2 pada individu
berdasarkan data riwayat penyakit keluarga.
Secara umum, model tersebut terbagi menjadi model empirik yang meliputi Myriad I,
Penn Model dan model prediksi risiko genetik
meliputi Gail, Claus, Jonker, BRCAPRO, International Breast Cancer Intervention Study
(IBIS)/Tyrer–Cuzick model, dan Breast and
Ovarian Analysis of Disease Incidence and
Carrier Estimation Algorithm (BOADICEA).
Model-model
tersebut
menggunakan
metode analisis silsilah keluarga berdasarkan
informasi hubungan antar-individu dalam
keluarga. Manfaat utama model prediksi risiko
genetik adalah dapat memperhitungkan
risiko kanker dan probabilitas carrier mutasi
tanpa memperhatikan struktur keluarga dan
pola penyakit.5,10,11
Beberapa penelitian telah dilakukan untuk
membandingkan efikasi tiap model prediksi
risiko. Hasilnya menunjukkan bahwa
BOADICEA merupakan model paling akurat
untuk memperkirakan risiko HBOC.5,8,9
BOADICEA didesain menggunakan analisis
segregasi, kecurigaan untuk HBOC dijelaskan dengan adanya mutasi pada BRCA1
dan BRCA2. Algoritma ini memungkinkan
estimasi probabilitas mutasi dan risiko kanker
pada individu dengan riwayat keluarga.12,13
Berkaitan dengan risiko kanker payudara,
BOADICEA secara akurat memprediksi risiko
relatif familial spesifik usia untuk tiap individu
dengan ibu yang menderita kanker payudara
dibandingkan populasi umum, sehingga tidak
ada pasien yang undertreated untuk kanker
payudara pada awal observasi, yang akan
dapat menurunkan risiko kanker payudara
kedua. Data utama meliputi riwayat kanker
pada anggota keluarga keturunan pertama
sampai ketiga, onset kanker payudara pada
anggota keluarga, kanker payudara bilateral,
kanker ovarium dan kanker payudara pada
laki-laki dalam keluarga.8,9,14
BOADICEA tersedia secara online (http://
ccge.medschl.cam.ac.uk/boadicea/web
application/), membuat perhitungan risiko
menjadi lebih cepat dan mudah. Data hasil
aplikasi BOADICEA memberikan estimasi
risiko untuk tiap individu yang termasuk
dalam pedigree. Data tersebut akan memungkinkan klinisi mempertimbangkan
individu dengan risiko tinggi (nilai estimasi
risiko ≥0,06 untuk mutasi BRCA1 dan ≥0,10
untuk mutasi BRCA2) untuk menjalani pemeriksaan genetik yang akan mengarahkan
tatalaksana selanjutnya untuk prognosis
yang lebih baik.
Pemeriksaan diagnostik untuk HBOC
Diagnosis pasti HBOC dibuat setelah adanya pemeriksaan genetik pada individu atau
keluarga dengan mutasi BRCA1 atau BRCA2.
Tabel 1 merangkum pemeriksaan genetik
yang digunakan pada mutasi BRCA1 dan
BRCA2 untuk HBOC.9
Interpretasi hasil tes pada individu adalah
sebagai berikut:3,9
1. Analisis sekuens
Hasil yang mungkin terjadi:
a. Tidak terdapat mutasi yang terdeteksi
Kegagalan mendeteksi mutasi germline pada
individu memberikan informasi terbatas dan
CDK-222/ vol. 41 no. 11, th. 2014
TINJAUAN PUSTAKA
Tabel 1 Ringkasan pemeriksaan genetik molekuler yang digunakan pada BRCA1 dan BRCA2 HBOC9,15
Gen
BRCA1
BRCA2
Metode pemeriksaan
Mutasi yang terdeteksi
Analisis mutasi yang ditargetkan
(Targeted mutation analysis)
Spesifik etnis (keturunan Yahudi Ashkenazi)
Analisis sekuens/scanning mutasi
(Sequences analysis/mutation scanning)
Sequence variants
Analisis delesi atau duplikasi
Delesi (multi) exonic; kompleks alel
Analisis mutasi yang ditargetkan
(Targeted mutation analysis)
Spesifik etnis (keturunan Yahudi Ashkenazi)
Analisis sekuens/scanning mutasi
(Sequences analysis/mutation scanning)
Sequence variants
Analisis delesi atau duplikasi
Delesi (multi) eksonik; kompleks alel
harus diinterpretasikan dengan hati-hati,
karena penyebab kanker yang mendasari
masih belum ditentukan. Kemungkinan lain
dapat timbul karena:
• Kanker dalam keluarga berkaitan dengan
mutasi germline BRCA1 atau BRCA2 yang
tidak dapat dideteksi menggunakan analisis
sekuens.
• Kanker disebabkan oleh perubahan pada
gen suspek kanker yang berbeda.
• Kanker dalam keluarga terjadi akibat
faktor non-herediter. Keluarga harus
memperhatikan bahwa kegagalan mutasi
germline BRCA1/BRCA2 tidak menyingkirkan
kemungkinan terjadinya kanker herediter
pada keluarga.
b. Mutasi ditemukan
Adanya mutasi BRCA1 atau BRCA2 pada
individu meningkatkan risiko terjadinya
kanker terkait gen BRCA1 atau BRCA2.
c. Hasil tidak dapat disimpulkan
Analisis sekuens dapat menunjukkan varian
DNA dari penemuan klinis yang tidak pasti
baik untuk BRCA1 maupun BRCA2. Penelitian
keluarga diperlukan untuk menentukan
apakah varian terpisah dengan fenotip
kanker.
2. Analisis delesi atau duplikasi, dapat
memberikan hasil sebagai berikut:
a. Delesi atau duplikasi tidak ditemukan
Kegagalan mendeteksi delesi atau duplikasi
(hasil negatif ) harus diinterpretasikan dengan
hati-hati, karena penyebab kanker yang
mendasari dalam keluarga masih belum
ditentukan.
b. Delesi atau duplikasi ditemukan
Adanya delesi atau duplikasi pada BRCA1
atau BRCA2 mengarah pada peningkatan
CDK-222/ vol. 41 no. 11, th. 2014
risiko kanker terkait BRCA1 atau BRCA2.
Interpretasi hasil tes pada anggota keluarga
yang memiliki risiko, meliputi:
• Mutasi spesifik keluarga. Hasil yang
dapat ditemukan saat pemeriksaan anggota
keluarga dengan risiko mutasi yang telah
diketahui pada anggota keluarga yang
menderita.
• Mutasi tidak ditemukan. Kegagalan
mendeteksi mutasi (hasil negatif ) berarti
seseorang tidak memiliki mutasi spesifik
keluarga yang diturunkan dan memiliki
setidaknya risiko populasi umum untuk
kanker terkait BRCA1 atau BRCA2.
• Mutasi ditemukan. Berarti seseorang
memiliki mutasi spesifik keluarga yang
diturunkan dan peningkatan risiko kanker
terkait BRCA1/ BRCA2.
Menurunkan Risiko HBOC
Tatalaksana
penurunan
risiko
HBOC
meliputi:3,16
1. Tatalaksana penurunan risiko HBOC
untuk perempuan
• Pelatihan SADARI (pemeriksaan payudara
sendiri) dan edukasi mulai usia 18 tahun.
• Pemeriksaan klinis payudara setiap 6-12
bulan mulai usia 25 tahun.
• Mammogram rutin tahunan dan
skrining MRI dimulai pada usia 25 tahun,
atau individual berdasarkan usia onset
paling awal dalam keluarga.
• Membahas pilihan mastektomi profilaksis untuk menurunkan risiko atas dasar
kasus per kasus.16,17
• Rekomendasikan salfingo-ooforektomi
untuk menurunkan risiko, idealnya antara
usia 35-40 tahun, atau individual berdasar
onset paling awal dalam keluarga.16
• Untuk pasien yang tidak memerlukan
salfingo-ooforektomi profilaksis, pertimbangkan pemeriksaan USG transvaginal (sebaiknya pada hari 1-10 siklus menstruasi pada
perempuan premenopausal tiap 6 bulan
mulai usia 30 tahun atau 5-10 tahun sebelum
usia paling awal diagnosis kanker ovarium
pada anggota keluarga.
• Pertimbangkan pilihan kemoprevensi
untuk kanker payudara dan kanker ovarium,
meliputi pembahasan risiko dan manfaat.
• Pertimbangkan penelitian pencitraan dan
skrining dalam konteks penelitian klinis.
2. Tatalaksana HBOC untuk laki-laki
• Pelatihan SADARI dan edukasi dimulai
pada usia 35 tahun.
• Pemeriksaan klinis payudara, tiap 6-12
bulan, mulai usia 35 tahun.
• Pertimbangkan baselink mammogram
pada usia 40 tahun, mammogram tahunan
jika mengalami ginekomastia atau kepadatan parenkim atau glanduler pada
pemeriksaan.
• Ikuti pedoman skrining kanker prostat.
3. Risiko untuk anggota keluarga
• Nasihat mengenai risiko kanker yang
mungkin
diturunkan
pada
anggota
keluarga, pilihan untuk penilaian risiko dan
tatalaksana.
• Rekomendasikan konseling genetika dan
pertimbangkan pemeriksaan genetika pada
anggota keluarga yang berisiko.
RINGKASAN
Salah satu bentuk kanker herediter yang
banyak ditemukan adalah Hereditary Breast
Ovarian Cancer (HBOC) syndrome yang
ditandai peningkatan risiko terutama untuk
kanker payudara, kanker ovarium, dan onset
usia lebih muda. HBOC juga meningkatkan
risiko kanker lain yang terkait yaitu kanker
prostat, kanker pankreas, dan melanoma.
HBOC berhubungan erat dengan mutasi
gen BRCA1 dan BRCA2. Kedua gen tersebut
termasuk dalam kelas gen tumor suppressor
yang berperan penting dalam patofisiologi
kanker payudara dan ovarium. Identifikasi
individu yang memiliki predisposisi HBOC
sangat penting untuk menentukan tatalaksana
berikutnya.
Penggalian
data
mengenai riwayat kanker pada keluarga
merupakan teknik yang cost-effective untuk
mengidentifikasi kanker herediter.
821
TINJAUAN PUSTAKA
DAFTAR PUSTAKA
1.
World Health Ranking. Available from: http:www.wordlifeexpectancy.com/indonesia-breast-cancer
2.
Azis, Farid. Gynecological cancer in Indonesia. J Gynecol Oncol. 2009: 20(1) p.8-10.
3.
NCCN Guidelines Version 1.2012 Genetic/Familial high-risk assessment: Breast and ovarian. [Internet]. 2012 Feb 02 [cited 2013 July 31]. Available from: www.nccn.org.
4.
Hall I, Middlebrooks A, Coughlin S. Population prevalence of first-degree family history of breast and ovarian cancer in the United States: Implications for genetic testing. The Open Health
Services and Policy Journal. 2008:1:34-7.
5.
Stewart K, Kirk J, Tucker K. Cancer, genes and inherrited predispotition overview. [Internet]. 2012 Nov [cited 2013 Aug 31]. Available from: http://www.genetics.edu.au
6.
Amir E, Freedman O, Seruga B, Evans G. Assessing women at high risk of breast cancer: A review of risk assessment models. J Natl Cancer Inst. 2010;102:680-91
7.
Pal T, Vadarapamil S. Genetic risk assessments in individuals at high risk for inherited breast cancer in the breast oncology care setting. Cancer Control. 2012;19:4
8.
Venkitaraman AR. Cancer susceptibility and the function of BRCA1 and BRCA2. Cell 2002;108:171-82.
9.
Petrucelli N, Daly M, Feldman G. BRCA1 and BRCA2 Hereditary Breast and Ovarian Cancer. [Internet]. 2013 Sept 26 [cited 2013 Nov 25]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
NBK1247
10. Whittemore AS. Risk of Breast Cancer in carriers of BRCA gene mutations. N Engl J Med. 1997;337:788-9.
11. NCBI. BRCA1. [Internet]. 2007 [cited 2013 Des 15]. Available from: http://ghr.nlm.nih.gov/gene/BRCA1.
12. Blackwood MA, Weber BL. BRCA1 and BRCA2: from molecular genetics to clinical medicine. J Clin Oncol. 1998;16:1969-77.
13. Simon R, Zhang X. On the dynamics of breast tumor development in women carrying germline BRCA1 and BRCA2 mutations. Int J Cancer. 2008;122:1916-7.
14. Evans G, Howell A. Breast cancer risk-assessment models. Breast Cancer Research. 2007;9:213
15. Gail M, Mai P. Comparing Breast Cancer Risk Assessment Models. . J Natl Cancer Inst. 2010;102(10).
16. Stahlbom A, Johansson H, Liljegren A, Wachenfeldt A. Evaluation of the BOADICEA risk assessment model in women with a family history of breast cancer. Familial Cancer. 2012;11:3340.
17. Antoniou A, Pharoah P, Smith P, Easton D. The BOADICEA model of genetic susceptibility to breast and ovarian cancer. British J Cancer. 2004:91;1580-90.
18. Gadzicki D, Evans D, Harris H, Reynier C, Nippert I, Schmidtke J, et al. Genetic testing for familial/hereditary breast cancer—comparison of guidelines and recommendations from the UK,
France, the Netherlands and Germany. J Community Genet. 2011;2:53-69.
19. Robson M, Offit K. Management of an Inherited Predisposition to Breast Cancer. N Engl J Med. 2007;357:154-62.
20. Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, Crotty TP, Myers JL, Arnold PG, et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med.
1999;340:77-84.
21. Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT, Neuhausen SL, van’t Veer L, et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study
Group. J Clin Oncol. 2004;22:1055-62.
22. Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM, Robson ME, Lee J, Garber JE, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic
cancer: a multicenter, prospective study. J Clin Oncol. 2008;26:1331-7.
822
CDK-222/ vol. 41 no. 11, th. 2014