BAB I - Universitas Sumatera Utara

BAB II
TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.1. Fibrinogen
Pada manusia terdiri dari 3 pasang rantai polipeptida, yaitu
Aα (BM 66.500 D) Bβ ( BM 52.000 D) dan γ (BM 46.500). Rantai α
mengandung 610 macam asam amino, rantai Bβ mengandung 461 asam
amino dan rantai γ mengandung 411 asam amino. Ketiga pasang rantai
ini dihubungkan oleh ikatan disulfida untuk membentuk molekul yang
simetris dan terbagi dua. Molekul fibrinogen ini terbagi atas 2 domain D
yang letaknya dibagian ujung dan domain E yang terletak di bagian
tengah atau diantara kedua domain D dari molekul fibrinogen tersebut
yang diikat oleh ikatan disulfida yang berbentuk helik. Fibrinogen juga
merupakan reaktan fase akut yang disintesa di liver dan sintesa rantainya
dikoordinasi oleh ketiga lokasi gen pada kromosom 4 pada bagian Q 28.(
1,2,3,4)
Fibrinogen
terutama
disintesa
dihati
dan
merupakan
suatu
glikoprotein yang larut dalam plasma dengan BM 340.000 kilo dalton.
Fibrinogen terdapat di dalam plasma dan trombosit α granul, dan
merupakan komponen yang sangat penting dalam proses pembekuan.
Konsentrasinya di sirkulasi 150 - 450 mg/dl. Fibrinogen disamping
Universitas Sumatera Utara
memegang peranan penting pada proses trombosis, juga berperan
dalam meningkatkan viskositas darah sehingga memacu proses
terbentuknya plak ateromatous dan selanjutnya trombosis. Terbentuknya
plak ini bersamaan dengan adanya pengendapan kolesterol LDL. Sintesa
fibrinogen dapat meningkat sampai 20 kali bila terjadi inflamasi yang
luas. Sitokin khususnya interleukin – 6 akan merangsang sel hati untuk
menaikkan produksi fibrinogen. Pada reaksi inflamasi fibrinogen
berfungsi sebagai jembatan molekul dalam interaksi sel –sel. Kadar
fibrinogen dapat meningkat 2 sampai 4 kali lipat kadar basal setelah 3 -5
hari, kemudian dapat menurun secara perlahan mencapai kadar basal
setelah
resolusi
peradangan.
Akibat
adanya
peningkatan
kadar
fibrinogen di dalam plasma ini maka viskositas plasma juga akan
meningkat, sehingga meningkatkan agregasi trombosit dan eritrosit.(2,3
4,5,6)
Trombin yang terdapat pada Domain E akan menghasilkan 2
Fibrinopeptida A (Aα 1-16) dan 2 Fibrinopeptida B ( Bβ 1-14) dari molekul
fibrinogen secara proteolitik. Hal ini akan mengakibatkan pelepasan dari
fibrinopeptida yang akan membuka ikatan pada Domain E untuk
melepaskan fibrin monomer, aktivasi semacam ini juga terjadi pada
Domain D yang akan melepaskan monomer yang lain selama proses
polimerase ini terjadi protein-protein lain pada plasma akan terlihat pada
permukaan fibrin monomer tersebut termasuk : sistem fibrinolitik dan
protein lain yaitu fibronektin, dan von willebrand faktor, sehingga
Universitas Sumatera Utara
permukaan dari fibrin monomer ini akan mempengaruhi generasi, crosslinking dan lisis dari fibrin.(2,3,4,5,7)
2.2. Fungsi Fibrinogen
Fungsi yang paling nyata adalah membentuk bekuan darah pada
proses koagulasi dan meningkatkan viskositas darah. Mekanisme
koagulasi dari jalur intrinsik dan jalur ekstrinsik hasil akhirnya akan
membentuk trombin dari protrombin. Trombin yang terbentuk akan
memecah fibrinogen menjadi fibrin dan setelah fase agregasi trombosit
akan terjadi proses pembekuan darah. Kemudian agar tidak terbentuk
trombus maka fibrin dipecah oleh plasmin menjadi fibrinogen degradation
product (FDP). Aktivasi plasmin dan plasminogen akan dirangsang oleh
aktivator fibrinolisis, diantaranya adalah tissue plasminogen aktivator (tPA). FDP akan menghambat polimerasi fibrin dan kerja trombin melalui
mekanisme umpan balik.( 2,3)
2.3.
Faktor –Faktor yang mempengaruhi Kadar Plasma Fibrinogen
Hipertensi
Menurut Framingham study dan beberapa penelitian yang dilakukan
dilaporkan bahwa pada penderita hipertensi selalu dijumpai adanya
peningkatan kadar fibrinogen dalam plasma dibandingkan dengan
normotensi. Pada penelitian ini definisi operasional menurut WHO untuk
Universitas Sumatera Utara
hipertensi jika tekanan darah sistole ≥ 140 mmHg dan Tekanan Darah
diastole ≥ 90 mmHg pada seseorang tanpa mengkonsumsi obat anti
hipertensi.(2,3,4,7)
Diabetes Melitus
Pada penderita Diabetes Melitus dilaporkan juga terjadi peningkatan
kadar fibrinogen baik pada laki-laki maupun perempuan dan sudah
banyak dilaporkan. Pada framingham study juga menunjukkan adanya
korelasi yang positif antara kadar fibrinogen plasma dengan kadar gula
darah. Adanya peningkatan kadar fibrinogen ini juga akan meningkatkan
resiko untuk terjadinya komplikasi vaskular pada penderita DM.(4,5,6)
Dislipidemia
Peningkatan kadar kolesterol LDL dan trigliserida yang tinggi diikuti
dengan
penurunan
kolesterol
HDL
mengakibatkan
terjadinya
peningkatan juga pada fibrinogen, hal ini telah cukup lama diketahui,
tetapi mekanismenya masih belum jelas sampai sekarang ini.(2,5)
Infeksi
Berhubungan dengan salah satu fungsi dari fibrinogen sebagai
protein fase akut dan mempunyai korelasi yang positif dengan marker
infeksi misalnya neutrofil, tetapi mekanismenya masih belum jelas.(2,5,6)
Genetik
Universitas Sumatera Utara
Variasi – variasi genetik pada gen fibrinogen memiliki pengertian
dalam prognosis pada pasien-pasien dengan gangguan kardiovaskular
Etnis
Dibandingkan dengan etnis lainnya etnis Asia memiliki kadar
fibrinogen yang lebih redah
Variasi Geografis
Di negara- negara yang memiliki empat musim ternyata dilaporkan
bahwa fibrinogen meningkat pada musim dingin
Merokok
Pada
salah
satu
penelitian
Framingham
dilaporkan
terjadi
peningkatan fibrinogen pada prokok dibandingkan yang bukan perokok.
ternyata bertambahnya setiap rokok yang dihisap maka/ hari maka akan
meningkatkan rata – rata plasma fiobrinogen 35 mg/dl. Dan penyakit
kardiovaskular yang merupakan efek dari merokok berperan dalam
peningkatan kadar plasma fibrinogen. (16,18)
Status Hormonal
Terdapat
peningkatan
kadar
fibrinogen
pada
wanita-wanita
menopause, kehamilan dan pemakaian pil-pil kontrasepsi. Beberapa
penelitian pernah melaporkan bahwa penggunaan pil kontrasepsi dapat
memberikan hasil adanya peningkatan yang signifikan pada kadar
Universitas Sumatera Utara
plasma fibrinogen. Peningkatan fibrinogen dan kolesterol pada wanita
menopause akan meningkatkan resiko dan kematian penyakit jantung
iskemik
dibandingkan
dengan
wanita
premenopause.
Secara
keseluruhan bukti dari pengaruh menopause pada plasma fibrinogen
sampai saat ini tidak begitu jelas. (2,3)
Usia
Secara umum peningkatan kadar plasma fibrinogen meningkat pada
usia tua kemungkinan disebabkan oleh sangat lambatnya rata-rata
pengeluaran dari fibrinogen sedangkan produksinya meningkat. (2,3,5,6)
Latihan Fisik
Pada individu yang sehat dan sakit yang melakukan latihan fisik
selama lebih dari 4 minggu dapat menurunkan kadar plasma fibrinogen
dan mencegah terjadinya resiko penyakit kardiovaskular. Pada pasien
dengan hipertensi yang dilakukan latihan fisik selama 12 minggu akan
menghasilkan penurunan kadar fibrinogen. (2,3)
Obat-obatan yang dapat menurunkan kadar fibrinogen
Beberapa
penelitian
melaporkan
pengobatan
terhadap
dislipidemia dapat menurunkan kadar fibrinogen disamping menurunkan
kadar lipid didalam darah sebanyak 17 – 45%. Pengobatan anti agregasi
trombosit seperti tiklopidin dapat menurunkan kadar fibrinogen plasma
sekitar 13%. Pada beberapa kasus dapat terjadi penurunan fibrinogen
Universitas Sumatera Utara
hingga 24 jam paska terapi trombolitik. Diet tinggi Omega 3 dan Omega 6
dapat menurunkan kadar fibrinogen, sementara pemakaian obat-obatan
seperti steroid, androgen, phenobarbital, streptokinase, urobinase dan
vaproic acid serta pemakaian estrogen dapat meningkatkan kadar
fibrinogen.(11,28)
2.4. HIPERTENSI
Hipertensi merupakan penyakit yang hampir mengenai 1 milyar
penduduk dunia dan menjadi suatu masalah tersendiri yang harus
dihadapi.
Di
Amerika
Serikat,
meskipun
kewaspadaan
terhadap
hipertensi telah mencapai 79%, akan tetapi tekanan darah yang telah
terkontrol baru mencapai 34%. Hipertensi merupakan faktor risiko yang
amat besar dalam menimbulkan berbagai penyakit jantung koroner
(PJK), gagal jantung, stroke dan gagal ginjal pada usia dewasa muda
maupun usia lanjut. Diketahui faktor genetik ternyata berperan sangat
besar dalam terjadinya hipertensi yaitu 40-50% sedangkan faktor
lingkungan 10-30%. ( 18,19,20)
Batasan hipertensi yang ditentukan oleh World Health Organization
(WHO) pada tahun 1999 adalah 160/95 mmHg, yang kemudian
diperketat menjadi 140/90 mmHg pada tahun 2003. Hal itu karena masih
banyak risiko terjadinya stroke, PJK dan gagal jantung. Kriteria hipertensi
tersebut sesuai dengan yang dikeluarkan oleh Joint National Commite on
Prevention, Detection, Evaluation and Treatment on High Blood Pressure
(JNC) VII.
Universitas Sumatera Utara
Menurut Prospective Studies Collaborative yang melakukan meta
analisis pada 61 penelitian menunjukkan pengaruh usia dan tekanan
darah terhadap peningkatan mortalitas akibat stroke dan penyakit jantung
sistemik. Data dari Framingham Study memperlihatkan peningkatan
resiko penyakit kardiovaskular pada kelompok tekanan darah
tinggi
menurut klasifikasi Joint National Commite. ( 18,19,20,25 )
2.5. Patofisiologi Hipertensi
Tekanan darah berfungsi mendorong darah melalui sistem
pembuluh untuk memenuhi kebutuhan perfusi organ. Pengaturan
tekanan darah dilakukan oleh suatu fungsi fisiologi kompleks yang
melibatkan integrasi sistem kardiovaskular, ginjal, syaraf dan endkorin.
Gangguan
terhadap
mengakibatkan
pengaturan
hipertensi.
rerata
Patofisiologi
tekanan
hipertensi
darah
akan
mempelajari
mekanisme regulasi tekanan darah normal dan mencari bukti gangguan
yang menyebabkan hipertensi atau mendahului terjadinya peningkatan
tekanan darah. Studi patofisiologik telah berhasil menguraikan berbagai
faktor penyebab yang mendasari perbedaan antara normotensi dan
hipertensi, akan tetapi gagal menelusuri akar penyebab hipertensi.
(
12,18,20)
Secara klinis peningkatan tekanan darah yang kronik dapat
menyebabkan kerusakan jantung, pembuluh darah dan ginjal, akan tetapi
pada stadium awal tidak menimbulkan gangguan fungsi. Batas tingkat
tekanan darah yang menyebabkan gangguan kardiovaskular tidak
Universitas Sumatera Utara
diketahui.
Gangguan
kardiovaskular
muncul
sebagai
mekanisme
kompensasi akibat peningkatan tekanan darah yang menyebabkan
kerusakan pembuluh darah dan hipertrofi ventrikel kiri atau pengaruh
akibat
kerusakan
nefroasklerosis.
pembuluh
darah
misalnya
aterosklerosis
atau
( 18,20,23 )
Mekanisme hipertensi jarang disebabkan faktor tunggal tetapi
merupakan bagian dan interaksi dari berbagai faktor. Faktor genetik dan
faktor
lingkungan
berperan
dalam
hipertensi.Terjadinya hipertensi dipengaruhi
mekanisme
terjadinya
oleh ekspresi gen mayor
individu yang berpengaruh terhadap tekanan darah. Faktor lain yang
berperan dalam peningkatan tekanan darah misalnya obesitas, resistensi
insulin, asupan alkohol atau garam yang tinggi, stres dan asupan kalium
atau kalsium rendah. Dalam klinik selain patofisiologi penting dipahami
patogenesis hipertensi yang mempelajari proses terjadinya dan faktor
penyebab yang dikaitkan dengan hipertensi. Dalam menjalankan
fungsinya tekanan darah dipengaruhi oleh curah jantung (Cardiac
Output) dan resistensi vaskular perifer ( Peripheral vascular resistence).
Tekanan darah digambarkan sebagai hasil perkalian antara curah
jantung dan resistensi vaskular perifer. ( 18,19,23, 25)
Setiap perubahan pada curah jantung atau resistensi vaskular
perifer akan mempengaruhi tekanan darah. Perubahan tekanan pre-load
dan kontraktilitas akan berpengaruh pada curah jantung sedangkan
resistensi vaskular perifer dipengaruhi oleh vasokonstriksi fungsional dan
hipertrofi struktural. Kelebihan asupan garam, penurunan jumlah nefron,
Universitas Sumatera Utara
faktor stres, perubahan genetik dapat menganggu keseimbangan curah
jantung dan resistensi vaskular perifer dan berpengaruh terhadap
tekanan darah. Faktor yang berasal dari endothelium dan renin
angiotensin aldosteron berpengaruh terhadap patogenesis hipertensi. (18 )
2.6. Klasifikasi Hipertensi
Klasifikasi hipetensi dibedakan bedasarkan faktor penyebab dan
klasifikasi klinik. Klasifikasi klinik lebih menekankan derajat tingginya
tekanan darah dan kaitannya dengan prevensi, deteksi, evaluasi maupun
pengobatan. Hipertensi dibedakan atas dua jenis yaitu Hipertensi primer
atau
hipertensi
esensial
adalah
hipertensi
yang
tidak
diketahui
penyebabnya. Hipertensi primer meliputi lebih dari 90% kasus sedangkan
selebihnya hipertensi yang penyebabnya dapat diidentifikasi atau disebut
hipertensi sekunder. Klasifikasi hipertensi menurut laporan terbaru dari
Joint National Commite (JNC) VII
hipertensi yang
merupakan pedoman pengobatan
tergolong baru. Klasifikasi ini berlaku bagi individu
dewasa usia 18 tahun atau lebih berdasarkan rerata pengukuran tekanan
darah minimal dua kali pada posisi duduk dan dalam dua kunjungan yang
berbeda.(32)
Klasifikasi Tekanan
Sistolik
Diastolik
Darah
mmHg
mmHg
Normal
< 120
< 80
Pre hipertensi
< 120 -139
80 - 89
Hipertensi std I
140 – 159
90 - 99
Universitas Sumatera Utara
Hipertensi std II
≥ 160
≥ 100
Pre hipertensi walaupun tidak dikatagorikan penyakit tetapi mempunyai
resiko tinggi untuk menjadi hipertensi. Hal ini penting bagi individu dan
dokter yang bersangkutan untuk berupaya mencegah terjadinya
hipertensi. ( 18,19 )
2.7. Dislipidemia
Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai
dengan peningkatan maupun penurunan fraksi lipid dalam plasma.
Kelainan fraksi lipid yang paling utama adalah peningkatan kadar
kolesterol total, kolesterol LDL terutama jenis LDL kecil padat (small
dense LDL), trigliserida serta penurunan kadar kolesterol HDL.
Dislipidemia berkaitan dengan sindroma metabolik dan merupakan faktor
resiko penyakit kardiovaskular.
( 21,22,24 )
2.8. Fisiologi Lipid
Lipid diangkut dalam plasma sebagai komponen dari lipoprotein
kompleks. Lipoprotein adalah partikel kompleks yang berbentuk spherical
yang terbuat dari ratusan molekul lipid dan protein. Protein yang dikenal
dengan sebutan apolipoprotein menempati permukaan lipoprotein. Ada
beberapa jenis lipoprotein berdasarkan densitas, komposisi, ukuran dan
mobilitas elektroforesisnya, lipoprotein diklasifikasikan menjadi:
Universitas Sumatera Utara
1. Kilomikron
: merupakan lipoprotein yang mengangkut trigliserida
yang berasal dari makanan serta akan menuju kedalam plasma
melalui pembuluh limfe.
2. VLDL (Very Low Density Lipoprotein)
:
Lipoprotein yang
mengangkut sintesis kolesterol dan trigliserida endogen.
3. LDL ( Low Density Lipoprotein)
: Lipoprotein yang mengangkut
kolesterol pada sel hepar dan jaringan perifer, sehingga
kolesterol
dapat digunakan untuk kepentingan sel-sel tersebut.
4. HDL : Lipoprotein yang mengangkut kolesterol dari jaringan perifer
kembali ke hepar.(31)
Terdapat 3 jalur utama yang bertanggung jawab dalam pembentukan dan
pengangkutan lipid dalam tubuh.
1. Jalur Eksogen
Lipid yang berasal dari makanan mengalami proses pencernaan dan
penyerapan, kemudian diangkut dalam bentuk kilomikron dalam selsel epitel usus halus. Kilomikron masuk ke dalam darah melalui
pembuluh limfa usus. Didalam pembuluh darah, trigiserida dalam
kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase
(LPL) yang berasal dari endothel menjadi asam lemak bebas. Asam
lemak bebas dapat disimpan sebagai trigliserid kembali di jaringan
lemak (adiposa), tetapi bila terdapat dalam jumlah yang banyak
sebagian akan diambil oleh hati menjadi bahan untuk pembentukan
trigliserid hati. Kilomikron yang sudah kehilangan sebagian besar
Universitas Sumatera Utara
trigliserid akan menjadi kilomikron remnant yang mengandung
kolesterol ester dan akan dibawa ke hepar. ( 22,24 )
2. Jalur Endogen
Trigliserid dan kolesterol yang disintesis di hepar akan diekskresikan
ke dalam sirkulasi sebagai VLDL. Dalam sirkulasi, VLDL akan
mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase ( LPL) menjadi
asam lemak dan gliserol, kemudian VLDL menjadi IDL ( Intermediate
Density Lipoprotein), suatu lipoprotein yang lebih kecil dan lebih
padat. Sebagian dari IDL akan kembali ke hepar ditangkap oleh
reseptor LDL, partikel IDL yang lainnya dihidrolisis menjadi LDL.
Sebagian dari kolesterol di LDL akan dibawa ke hepar dan jaringan
steroidogenik lainnya seperti kelenjar adrenal, testis, dan ovarium
yang mempunyai reseptor LDL juga. LDL merupakan pembawa
utama kolesterol dalam sirkulasi tubuh.
3. Jalur Reverse Cholesterol Transport
Suatu proses yang membawa kolesterol dari jaringan kembali ke
hepar. HDL merupakan lipoprotein yang berperan pada jalur ini. ( 22,24,)
2.9. Tipe Dislipidemia
1. Dislipidemia primer
Gangguan ini menyebabkan produksi lipoprotein berlebihan atau
penurunan klirens lipoprotein. Keadaan- keadaan inin antara lain:
Universitas Sumatera Utara
hiperkolesterol familial, hipertrigliseridemia familial, hiperlipidemia
kombinasi familial.
Karakteristik dari Hiperkolesterol familial adalah:
a. Peningkatan selektif kadar LDL plasma
b. Deposisi LDL dalam tendon (xantoma) dan arteri (aterom)
c. Diturunkan secara autosomal dominan
2. Dislipidemia Sekunder : berhubungan dengan kondisi tertentu.
Penyebab Dislipidemia Sekunder
1. Hiperkolesterolnemia
Hipotiroidisme, penyakit hepar obstruksi, sindrom nefrotik, anorexia
nervosa,
porfiria
intermitten
akut,
obat-obatan:
progesteron,
siklosporin, thiazide, beta bloker, isotretionin.
2. Hipertrigiseridemia
Obesitas, diabetes melitus, kehamilan, gagal ginjal kronik, lipodistropi,
glikogen storage disease, alkohol, stress, hepatitus akut, SLE,
monoklonal gammapati, obat-obatan: beta bloker, glukokortikoid,
resin, thiazid.
3. HDL rendah
Diabetes Melitus tipe 2, rhematoid artritis, malnutrisi, obesitas,
merokok, beta bloker, progesteron. ( 14,15,16,17,18,22,24)
3.0. Kadar Fibrinogen pada Dislipidemia
Pada penderita dislipidemia dimana terjadi hiperkolesterolemia,
hipertrigliserida dan penurunan kadar kolesterol HDL, terjadi juga
Universitas Sumatera Utara
peerubahan pada kadar fibrinogen. Halle mengatakan bahwa kadar
fibrinogen
meningkat
pada
pasien
dengan
peninggian
kadar
trigliserida dan kolesterol LDL. Demikian juga halnya pada penderita
dengan kadar kolesterol HDL yang menurun, dengan batas ambang
kadar fibrinogen > 2,90 g/dl. Hubungan antara kedua hal ini telah
lama diketahui, dan hampir selama 30 tahun terus dicari bagaimana
mekanisme sebenarnya yang terjadi. Penelitian secara in vitro dan
pada binatang percobaan memperlihatkan bahwa free fatty acid (
FFA) menekan kontrol biosintesa fibrinogen. Kecepatan sintesa
fibrinogen di hati ditingkatkan oleh glukosa dan FFA, terutama oleh
palmitat. Hipotesa lain mengatakan bahwa partikel LDL kolesterol
disintesa
dan
disekresi
secara
langsung
oleh
hati.
Pada
hiperfibrinogenemia dimana dijumpai peningkatan FFA dan trigliserida
mungkin menyebabkan stimulasi baik fibrinogen dan apolipoprotein
secara bersamaan. ( 24,25,26,27)
Universitas Sumatera Utara