3. KERJA DAN EFEK TOKSIK - Universitas Muhammadiyah

TOKSIKOKINETIKA &
TOKSIKODINAMIKA
Program Studi Analis Kesehatan
Fakultas llmu Kesehatan
Universitas Muhammadiyah Palangkaraya
Kerja & Efek Toksik
1. Fase Eksposisi

Terjadi kontak/paparan xenobiotika dengan
organisme
2. Fase Toksikokinetik
Perjalanan xenobiotik dalam tubuh organisme
3. Fase Toksikodinamik
Efek fisiopatologik dan biokimiawi akibat interaksi
xenobotik pada organ tubuh organisme
Paradigma Toksikologi
3
Fase Eksposisi
 Dalam fase ini terjadi kotak antara
xenobiotika dengan organisme atau dengan
lain kata, terjadi paparan xenobiotika pada
organisme.
Fase Eksposisi
Jalur Paparan :
1. Tertelan : Efek lokal pada saluran cerna atau
sistemik
2. Topikal (kulit atau mata) : efek iritasi lokal atau
sistemik,
3. Inhalasi : efek iritasi pada saluran pernafasan atas
dan bawah atau sistemik
4. Injeksi.: Efek sistemik atau lokal
6
TOKSIKOKINETIK
Studi tentang perjalanan xenobiotika setelah masuk ke
dalam tubuh untuk kemudan diabsorbsi, didistribusikan,
dimetabolisme dan atau diekskresikan (ADME)
ABSORBSI
Xenobotik masuk ke dalam tubuh
DISTRIBUSI
Xenobotik bergerak dari tempat asal
paparan ke bagian lain di tubuh
METABOLISME
Xenobiotik di dalam tubuh dirubah
(transformasi) menjadi senyawa baru
EKSKRESI
Xenobiotik atau metabolitnya dikeluarkan
dari tubuh
Toksikokinetik
1. Absorpsi
 4 ways:
1. Penghirupan (Inhalation)
2. Penyerapan melalui kulit
(Skin Absorption)
3. Oral (Ingestion) – ketika
makan dan merokok
4. Penyuntikan (Injection)
1. Absorpsi Con’t
 Proses masuknya xenobiotik ke dalam sistem
peredaran darah (sirkulasi sistemik) atau pembuluh
limfe
 Proses: transport pasif, transport aktif, endositosis
 Cara masuk racun berpengaruh terhadap kecepatan
absorpsi.
Faktor yang mempengaruhi kemudahan
absorpsi suatu bahan :
 Mekanisme paparan ke target sistem Organ
 Konsentrasi bahan
 Sifat fisik dan kimia bahan
Contoh :
 Benzena lebih mudah terabsorpsi dibandingkan
Alkohol (Liphofilitas)
 Serbuk DDT sulit diabsorbsi melalui kulit, namun jika
tertelan, persentase absorbsinya menjadi tinggi.
11
2. DISTRIBUSI
 Where it Goes ?
 Where it Accumulates ?
– Larut dalam lemak ?
– Larut dalam air ?
– Tulang ?
– Otot ?
12
Ingestion
Inhalation
Intravenous
Intraperitoneal
Subcutaneous
Gastrointestinal
tract
Intramuscular
Lung
Dermal
Liver
Blood and lymph
Bile
extracellular
fluid
Kidney
Bladder
feces
Urine
Lung
Secretory
Structures
Expired Air
body
organs
soft
tissue
Alveoli
Secretions
fat
bone
13
2. DISTRIBUSI

Proses penyebaran racun dari tempat absorpsi ke
seluruh tubuh,
 Terikat dalam albumin depot dan tidak aktif.
 Diedarkan  Perfusinya baik (ginjal, otak, hati,
jantung, paru paru, lambung)
 Senyawa lipofil  menembus sawar organ dengan
baik  deposit.
DDT dalam lemak
Cd dalam tulang
15
16
17
18
PENYIMPANAN
 Terutama bahan lipofilik dan yang tidak
dibiotransformasi
 Tempat : jar. Lemak, tulang, hemoglobin, gusi, hati,
ginjal, kuku, rambut, dll.
 Jar. Lemak : DDT , hati-2 pada kondisi kelaparan atau
trauma jaringan → redistribusi →efek toksik
 Penting dalam rantai trofik makanan → kasus penyakit
Minamata karena pajanan Merkuri organik
 Hati & ginjal : tempat penyimpanan sekaligus tempat
biotransformasi
20
Toksikokinetik dan Toksisitas
Toksisitas tergantung pada:
 Durasi dan konsentrasi paparan xenobiotik
 Jumlah (dosis) yang diserap; toksisitas akan rendah
pada tingkat penyerapan lambat. Atau xenobiotik yang
sangat beracun yang kurang diserap mungkin memiliki
bahaya yang sama dengan toksisitas rendah tetapi sangat
diserap.
 Distribusi dalam tubuh; di mana sebagian besar
xenobotik didistribusikan pada organ yang sangat perfusi
seperti otak, hati dan ginjal. Namun, dalam beberapa
kasus, organ di mana obat terkonsentrasi belum tentu
menderita kerusakan.
Contohnya adalah senyawa organoklorin terkonsentrasi di
21
jaringan adiposa sedangkan organ target adalah otak.
 Efisiensi biotransformasi dan sifat metabolit;
pada beberapa kasus, xenobiotik dapat diubah
menjadi metabolit yang lebih toksik atau metabolit
larut lebih larut dalam lemak atau air, yang
mempengaruhi penyerapan dan distribusi
 Kemampuan xenobiotik untuk melewati membran
sel dan berinteraksi dengan konstituen sel.
Sebagai contoh, beberapa organoklorin
mempengaruhi DNA
 Jumlah dan lama penyimpanan metabolitnya
dalam jaringan. Ini dapat menyebabkan keracunan
setelah waktu yang lama setelah paparan. Contoh
Timbal dalam tulang
 Kemampuan ekskresi; xenobotik yang lebih mudah
d ekskresikan akan memliki toksisitas yang kurang
22
TOKSIKODINAMIK
 Kerja dari xenobiotik terhadap organ sasaran
yang dapat menyebabkan efek
23
Mekanisme Efek Toksik
1. Berinteraksi secara langsung (intrasel) 
• Toksisitas yang diawali dengan interaksi langsung zat
kimia dengan reseptor.
• Menyebabkan gangguan sel
• Gangguan yang timbul akan direspon oleh sel untuk
mengurangi dampaknya.
• Bila tubuh tidak mampu mengeliminir perubahan  efek
toksik
• Contoh: Pestisida mempengaruhi enzim kolinesterase,
Sianida mempengaruhi pernafasan sel, toksin botulinum
menghambat pelepasan asetilkolin, dll
Mekanisme Efek Toksik
2. Berinteraksi secara tidak langsung ( ekstrasel) 
 secara tidak langsung mempengaruhi dengan
mempengaruhi lingkungan sel sasaran.
 Keberlangsungan hidup sel sangat tergantung pada
lingkungan (oksigen, elektrolit, nutrisi).
 Adanya zat di lingkungan sel akan mengganggu
aktivitas sel.
 Contoh: nitrit menyebabkan methemoglobinemia, CO
menyebabkan karboksihemoglobin,
Wujud Efek Toksik
Wujud efek toksik berupa perubahan atau gangguan
biokimiawi, fungsional atau struktur sel.
1. Perubahan biokimia sel
 Gangguan sistem hormonal
 Gangguan sintesis protein
 Gangguan sistem transport
Wujud Efek Toksik
2. Perubahan fungsional sel
Mempengaruhi fungsi organ:

Gangguan pernafasan

Mempengaruhi sistem syaraf
3. Perubahan struktur sel
degenerasi: atropi, nekrosis, proliferasi: meningkatkan
pertumbuhan sel Inflamasi: peradangan
Jenis Respon Toksik
a) Jangka masa pemaparan - akut/singkat (acute)
- kronik (chronic)
organic solvent: akut – kulit (dermatitis); kronik (kerusakan
otak & berjalan tak stabil (ataxia)
b) Tempat respon toksik : - setempat or dkt situ (local)
- sistemik or jauh (systemic)
lokal – klorin (pedih mata)
c) Waktu menimbulkan efek:
setelah mendapat pemaparan – segera -> alkohol, delay
(tertunda)  parasetamol; lambat i.e. asbestos
Jenis Respon Toksik
d) Keupayaan respon:
i) berbalik (reversible) sakit pasti sembuh
ii) tidak berbalik (irreversible)  lama atau tidak
sembuh  teratogen
e) Respon khusus:
i) asma
ii) kulit
iii) karsinogenesis
iv) mutagenesis – effect genetic
Jenis Respon Toksik
 Paparan akut (acute exposure)
– Dosis tinggi
- Mudah untuk ditentukan
- Kematian
 Paparan kronik (chronic exposure)
- Biasanya dosis rendah
- Sulit ditentukan
- Paparan jangka panjang → biomarker
contoh : toluena
- Gejala akut (pedih mata); Gejala kronik (toksisitas sistem
saraf)
TOXIN
RECEPTOR
Biochemical
effects
In vivo
effects
HORMONE
31
SINGLE mechanism -> SEVERAL effects =>
understanding to mechanisms may predict effects
1) female reproduction
disorders
Estrogen receptor
activation
2) male feminisation
3) tumor promotion
4) immunomodulations
5) developmental
toxicity
Pengaruh terhadap Organ
(i) Sistem Pernapasan
(ii) Hati
(iii) Ginjal
(iv) Sistem Syaraf
(v) Sistem Kardiovaskular
(vii) Sistem Reproduksi
(vii) Kulit
TERIMA KASIH
34
3. METABOLISME
 Proses biotransformasi  dimana racun dimodifikasi
melalui sistem enzim terutama dalam hati
 Fase I : Proses Oksidasi, Reduksi, Hidrolsis  Racun
dirubah menjadi lebih tidak toksik
 Fase II: Metabolit fase I berikatan dengan konjugat
endogen  mudah larut air.
 Metabolit yang diekskresikan  tidak aktif dan larut
air.
 Proses biotransformasi sangat berpengaruh terhadap
laju pengeluaran obat
 Organ penting dalam proses biotransformasi:
Hati (tinggi), Paru, ginjal, usus (sedang), Jaringan
lain (rendah)