peranan non genetik dalam keutuhan sistem

PERANAN NON GENETIK DALAM KEUTUHAN SISTEM
KARDIOVASKULAR
Sjarif Hidajat Effendi
Erta Priadi Wirawijaya
Februari 2011
BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARAN
RUMAH SAKIT UMUM PUSAT HASAN SADIKIN
BANDUNG
DAFTAR ISI
Halaman
PENDAHULUAN ………………………………………………………………
1
DEFINISI………………………………………………………..…………..…..
2
BATASAN……………………………………………………………………….
2
TINJAUAN PUSTAKA…………….…………………………………………...
2
KONDISI MATERNAL / GAYA HIDUP OBESITAS………………………....
3
DEFESIENSI ATAU EKSES NUTRISI MALNUTISI PADA IBU / FETUS …
4
KESAKITAN MATERNAL …………………………………………………….
6
PENGGUNAAN OBAT ………………………………………………………...
8
PAPARAN ZAT KIMIA ………………………………………………………..
9
PENGARUH NON-GENETIK LAIN …………………………………………..
10
MASA PERINATAL DAN SISTEM KARDIOVASKULAR ………………….
10
SIMPULAN ……………………………………………………………………………..
11
DAFTAR PUSTAKA …………………………………………………………………...
12
PERANAN NON GENETIK DALAM KEUTUHAN SISTEM
KARDIOVASKULAR
I. PENDAHULUAN
Terdapat banyak faktor non-genetik yang memiliki pengaruh terhadap
sistem kardiovaskular.1 Paparan terhadap obat zat kimia dan biologis, radiasi
teraputik, infeksi dan faktor-faktor lainnya sebelum dan setelah kelahiran dapat
mengarah pada kelainan kardiovaskular pada anak dan dewasa. 2 Kelainan ini
dapat mempengaruhi struktur jantung, sistem konduksi, miokardium, tekanan
darah, atau metabolisme kolesterol. Paparan pada masa perkembangan sebelum
dan setelah kelahiran dihubungkan dengan risiko yang berbeda. Periode
embrionik merupakan masa yang sangat rentan untuk terjadinya malformasi
kongenital. Periode fetus juga tampaknya memiliki efek terhadap timbulnya
penyakit jantung koroner dan prekursornya dikemudian hari. Paparan terhadap
kemoterapi atau radioterapi masa anak-anak juga diketahui meningkatkan risiko
jangka panjang timbunya gagalan jantung kiri dan kelainan kardiovaskular
lainnya. Pada anak dan remaja penggunaan obat terlarang seperti kokain dan
tembakau juga memberikan dampak kardiovaskular harus diwaspadai.
Prevalensi kelainan jantung kongenital (CHD) adalah sekitar 1% dari
seluruh kelahiran hidup.1,3 Mortalitas akibat CHD tetap merupakan penyebab
kematian utama pada bayi dan anak.4 Jantung dan sistem kardiovaskular hampir
sepenuhnya terbentuk pada pertengahan usia kehamilan, sehingga bulan-bulan
awal kehamilan merupakan masa kritis terhadap kemungkinan adanya paparan
terhadap CHD.5 Etiologi kebanyakan CHD masih belum diketahui, hanya sekitar
15%
yang
diketahui
sebabnya.
6
Sekitar
5-10%
dihubungkan
dengan
abnormalitas kromosom, 3-5% dihubungkan dengan adanya defek genetik, dan
sekitar 2% disebabkan oleh faktor lingkungan yang diketahui. 7 Sangat sulit
untuk menentukan satu penyebab yang dapat menjelaskan timbulnya suatu
CHD, pada kebanyakan kasus penyebabnya dipercaya multifaktorial.8,9 Kesakitan
maternal memiliki peran yang bermakna pada berkembangnya, defek jantung
pada fetus. Walau embrio tidak terkena sakit ibu, paparan berkelanjutan dari
1
metabolit yang timbul akibat sakitnya ibu dapat mengakibatkan malformasi
kongenital.9
II. DEFINISI
PERANAN NON-GENETIK
Peranan non genetik secara umum dikenal pula sebagai faktor lingkungan,
adalah faktor selain genetik yang dapat meningkatkan risiko terjadinya kelainan
kongenital, dalam bahasan ini sistem kardiovaskular, bagi individu yang
terpapar. Faktor yang dimaksud diantaranya adalah defesiensi atau ekses
nutrisi, kesakitan maternal atau infeksi, penggunaan obat saat kehamilan,
paparan zat kimia di tempat kerja atau rumah, dan radiasi.
SISTEM KARDIOVASKULAR
Sistem pada tubuh yang terdiri dari jantung, pembuluh darah, dan darah
yang berfungsi sebagai sistem transportasi, mengirimkan nutrisi ke jaringan
tubuh dan membuang zat sisa.2
III. BATASAN
Mengingat
luasnya
subjek
yang
harus
dibahas
maka
penyusun
memutuskan untuk membahas faktor-faktor non-genetik yang memiliki peranan
terhadap keutuhan sistem kardiovaskular dimasa pre- dan perinatal.
IV. TINJAUAN PUSTAKA
Secara umum faktor-foktor non genetik atau faktor lingkungan yang
diketahui dapat mengakibatkan terganggunya keutuhan sistem kardiovaskular
dapat dibagi menjadi
a.
Kondisi maternal / Gaya hidup orangtua
c.
Kesakitan atau infeksi maternal
b.
d.
e.
Defesiensi atau ekses nutrisi,
Penggunaan obat saat kehamilan,
Paparan zat kimia
Faktor non-genetik dapat bekerja mengakibatkan kelainan sistem
kardiovaskular pada beberapa tahapan yaitu : pre-konsepsi atau sebelum
pembuahan (maternal atau paternal) dan post-konsepsi atau setelah pembuahan
2
(maternal). Faktor yang berperan pre-konsepsi dapat melibatkan kelainan
kromosom dan sindroma sebagai hasil dari mutasi yang baru. Sementara Postkonsepsi yang merupakan bahasan utama referat ini dapat umumnya terjadi
pada
trisemester
pertama
kardiovaskular terjadi.
kehamilan
dimana
organogenesis
sistem
4.1. KONDISI MATERNAL / GAYA HIDUP
OBESITAS
Telah ada banyak penelitian, yang walau hasilnya inkonsisten karena variasi
dalam kategorisasi indeks massa tubuh dan metode, menemukan ada hubungan antara
obesitas sebelum kehamilan dengan insidensi CHD. Penelitian oleh Watkins et al
menemukan wanita dengan berat badan berlebih memiliki kecenderungan yang lebih
besar untuk mengandung anak dengan CHD.10 Cedergreen et al juga menemukan hal
serupa pada ibu obese dengan BMI>35 kg/m2. Jenis CHD yang timbul bervariasi
namun hanya ASD dan VSD yang secara statistik bermakna. 11 Botto et al dalam
penelitiannya mencatat bahwa obesitas adalah suatu kondisi kompleks yang harus
dipelajari secara hati-hati, penting untuk membedakan antara risiko yang timbul
akibat obesitas dan diabetes, karena sering ibu yang obese memiliki diabetes yang
belum diketahui.6,10
KONSUMSI ALKOHOL
Konsumsi alkohol saat kehamilan dihubungkan dengan defek saat anak
lahir.8, 12,13 Dampak buruk alkohol pada fetus yang sedang dapat berupa kelainan
struktural berspektrum luas, disabilitas perilaku,12 dan dapat meningkatkan
jumlah anak yang lahir dengan Fetal Alcohol Syndrome (FAS).8,13, Shillingford et
al melaporkan ASD merupakan kelainan jantung yang paling sering ditemukan
pada kelompok pasien ini.13 Martinez-Frias et al melaporkan bahwa temuan
anak dengan CHD ditemukan pada group dengan paparan alkohol prenatal
berkadar tinggi (lebih dari 92 gm/hari).14
MEROKOK
Pada Baltimore-Washington Infant Study, ibu yang merokok lebih dari 1
pak/hari dihubungkan dengan anak dengan CHD berupa TGA dan PS.47 Torfs dan
3
Christianson menemukan ibu yang merokok memiliki kecenderungan memiliki anak
dengan kelaianan kanal atrioventrikular dan ASD tanpa VSD atau TOF. 15 Studi di
lithuania menemukan merokok dihubungkan denga risiko hampir 2x lebih besar
memiliki anak dengan CHD. 16 Dalam studi kohort restrospektif, Woods dan Raju
menemukan bahwa hanya kelainan sistem kardiovaskular yang sangat berhubungan
dengan ibu yang merokok. 17 Hanya Kallen 18 dan Shcerbak et al 19 yang tidak
menemukan hubungan antara merokok dan melahirkan anak dengan CHD.
Faktor gaya hidup seperti konsumsi alkhol dan merokok dapat meningkatkan
stress oksidatif
20
dan dapat mengganggu proses normal dalam apoptosis dan
perubahan pada membran sel. 21 Paparan prenatal asap rokok dalam sebuah studi
ditemukan dapat menginhibisi sinteisis DNA dan menganggu fungsi otot polos
vaskular.22 Pada bayi yang baru lahir asap rokok dapat pula merusak miokard sebagai
akibat paparan berulang terhadap nikotin dan hipoksia.23
4.2. DEFESIENSI ATAU EKSES NUTRISI
MALNUTISI PADA IBU / FETUS
Ibu dengan asupan makanan yang buruk umumnya melahirkan anak dengan
berat badan lahir rendah (BBLR), didefinisikan sebagai berat<2500 gram. Anak yang
lahir dengan BBLR ditemukan memiliki risiko mendapat CHD yang lebih tinggi,
sesuai dengan penelitian oleh Ferentz et al.47 Sebelumnya terdapat juga 2 konsep yang
saling melengkapi, Barker memiliki teori yang menjadi dasar bahwa sakit saat dewasa
dapat meliki asal-muasal dimasa fetus atau dikenal dengan fetal origin of adult age
disease. Teori ini didasarkan pada data epidemiologis yang menemukan adanya
hubungan antara malnutrisi fetus karena beragam sebab yang timbul sebagai BBLR
dan morbiditas/mortalitas saat dewasa. Hubungan yang berhasil ditemukan antara lain
BBLR dengan timbulnya Arterial Hypertension (AHT), 24 kardiomiopati iskemik, 25
dan stroke. 26 diabetes melitus tipe 2, 27 chronic obstructive respiratory disease, 28
sindroma metabolik,29 dislipidemia, obesitas dan tingginya kadar kortikosteroid.30,31,32
Brenner et al kemudian berhasil mengaitkan antara BBLR dengan AHT dan kelainan
ginjal.
33
Jumlah nephron yang berkurang pada bayi dengan BBLR dapat
mengakibatkan timbulnya AHT atau membuat ginjal lebih rentan terhadap agen
eksternal yang menjadi predisposisi AHT, dan karenanya memfasilitasi inisiasi dan
progresi CKD.34,35
4
INTAKE VITAMIN&ASAM FOLAT
Saat ini sudah diketahui secara luas efek preventif suplementasi asam folat
dalam menurunkan risiko CHD. 36 Hiperhomosisteinemia meningkatkan risiko anak
dengan CHD 3 hingga 10x lebih tinggi dan dapat dicegah dengan suplementasi asam
folat. 37 , 38 , 39 Mekanisme yang mungkin terjadi dimana homosistein memiliki efek
terhadap embrio antara lain hipometilasi DNA, perubahan ekspresi gen dan stress
oksidatif. 40 Hal yang mengarah pada stress oksidatif memiliki peranan adalah
ditemukannya glultation oksidatif yang meningkat pada ibu dengan anak dengan
CHD.41
Vitamin E dan retinol adalah vitamin larut lemak esensial yang terlibat pada
beberapa proses biologis, termasuk mekanisme immunologis, pertumbuhan dan
differensiasi selular42 dan karenanya sangat penting pada embriogenesis. Vitamin A
dan derifat utamanya asam retinoat diketahui terlibat pada proses nephrogenesis dan
jika kurang dapat mempengaruhi jumlah nephron yang terbentuk. 43 Vitamin E dan
retinol diketahui merupakan antioksidan, sehingga bila dikonsumsi dalam jumlah
yang kurang dapat mengakibatkan timbulnya stress oksidatif akibat pertahanan
antioksidan yang berkurang. Walau demikian, retinol jika dikonsumsi dalam jumlah
yang berlebih dapat bertindak sebagai oksidan.44 Retinol yang merupakan bentuk aktif
vitamin A jika didapat dalam jumlah berlebih diketahui dihubungkan meningkatnya
kejadian CHD.45 Intake vitamin E yang berlebih juga ditemukan meningkatkan risiko
CHD, wanita yang sebelum konsepsi menggunakan suplementasi Vitamin E memiliki
risiko tertinggi.46
INTAKE LEMAK, RIBOFLAVIN DAN NICOTINAMIDE
Asam lemak memiliki peran sentral dalam perkembangan embrionik, sementara
Vitamin B riboflavin dan nicotinamide bertindak sebagai co-enzim dalam
metabolisme lemak, dan oksidasi asalm lemak sangat tergantung dari kecukupan
konsentrasi vitamin B riboflavin dan nicotinamide. Selaian peranannya dalam
metabolisme lemak, riboflavin juga berperan sebagai kofaktro dalam jalur folat. Diet
barat yang biasanya mengandung lemak bersaturasi tinggi dan intake vitamin B
sebelumnya telah diketahui meningkatkan risiko terjadinya orofacial cleft dan spina
bifida, Kerena patogenesis kelainan tersebut tidak jauh berbeda, dibuatlah HAVEN
5
study, kependekan dari Study of the Heart Anomalies and the role of genetic and
nutritional factors, berdasarkan studi tersebut didapatkan bahwa memang intake
lemak bersaturasi tinggi dan rendah riboflavin dan nicotinamide memberikan
kontribusi dalam meningkatkan risiko mendapatkan anak dengan CHD.
4.3. KESAKITAN MATERNAL
INFEKSI VIRUS
Infeksi rubella maternal pada trisemester pertama kehamilan biasanya
mengakibatkan banyak kelainan, salah satunya berupa defek jantung.1 Infeksi oleh
virus sitomegalo, herpes, dan coxsaekievirus B diduga dapat bersifat teratogenik jika
dialami awal dalam kehamilan. Infeksi virus ini pada akhir kehamilan dapat
menyebabkan miokarditis.1
DIABETES MELITUS
Pre-Gestasional Diabetes Mellituspada ibu meningkatkan risiko CHD 47,48,49,50
dengan spektrum yang luas seperti : defek lateral/loop, transposisi arteri besar (TGA),
defek septum atrial (ASD), double outet right ventricle (DORV), defek septum
ventrikel (VSD) membranous, tetralogi fallot (TOF), hipoplastik left heart syndrome
(HLHS), kardiomiopati.47
Mekanisme teratogenik diabetes maternal tidak sepenuhnya dapat dimengerti
dan kemungkinan besar multifaktorial.6, 51 , 52 Kelainan pada diabetes, termasuk
diantaranya osmolaritas dan tingkat keton, asam amino, dan asam lemak yang
abnormal dapat memberikan kontribusi pada patogenesis. Tingginya kadar gula darah
dapat mengakibatkan malformasi kongenital dengan menginhibisi glikolisis, proses
primer pembentukan energi saat embriogenesis.52 Hiperglikemia memiliki efek
lansung terhadap proliferasi dan migrasi sel neural crest, yang merupakan proses
penting pembentukan jantung.53
HIV+
Temuan abnormal pada EKG yang beragam seperti Ventricular Tachycardia
(VT) dan gangguan konduksi sering ditemukan pada anak penderita HIV, kelainan
irama ini seringkali resisten terhadap terapi konvensional. 54 Infeksi HIV pada ibu
diketahui dapat menyebabkan kardiomiopati infantil.1lebih dari 90% anak ydengan
6
HIV memiliki abnormalitas pada echocardiography terutama disfungsi ventrikel kiri,
10% akan mengalami gagal jantung kongestif, 10% akan mengalami gagal jantung
transien, dan 10% akan mengalami serangan jantung atau sudden cardiac death.54
Sepertiga dari anak dengan HIV yang mati akibat gagal jantung berat, prognosisnya
sangat berat dengan 5 year mortalityhingga 80%.
SYSTEMIC LUPUS ERYHTROMATOSUS
Ibu dengan Systemic Lupus Erythromatosus (SLE) sering ditemukan dengan
fetus meninggal dalam kandungan akibat kelainan jantung.1,2jika berhasil hamil dan
melahirkan anaknya sering ditemukan mengalami kelainan pada jaringan nodus
atrioventrikular (AV) yang diperkirakan timbul akibat lewatnya autoantibodi maternal
melalui plasenta. 55 , 56 Kerusakan ini tamapak jelas pada minggu ke 16 hingga 30,
biasanya pada 22- 24 minggu, dimana intrauterine miokarditis telah merusak AV
node, mengakibatkan kerusakan AV-node dan menggantinya dengan jaringan
fibrosis. AV-blok yang kemudian timbul dapat mengakibatkan bradiaritmia, gagal
jantung, hydrops fetalis dan perikarditis.55,56 Bayi yang lahir dari ibu yang diketahui
SLE harus diobservasi secara ketat untuk kemungkinan gangguan irama jantung
dimasa perinatal.1,2
FENILKETONURIA
Fenilketonuria adalah sebenarnya adalah suatu kelainan genetis yang ditandai
dengan kurangnya enzimfenilalanin hidroksilase (PAH). Enzim ini sangat penting
dalam mengubah asam aminoFenilalanine menjadi asam amino Tirosin. Jika tubuh
kekurangan PAH, fenilalanina akan mengumpul dan berubah menjadi fenilketon,
yang bisa dideteksi dari urin.
Jika dibiarkan, kondisi ini dapat menimbulkan masalah dalam perkembangan
otak, menyebabkan fungsi mental menurun drastis dan serangan-serangan. Meski
demikian, PKU merupakan salah satu dari sedikit penyakit genetis yang bisa
dikendalikan melalui diet. Pasien yang diet rendah fenilalanina dan tinggi tirosina
hampir dapat sembuh total.
Sindroma fenilketonuria maternal timbul akibat efek teratogenik kadar
phenylalanine saat kehamilan, dapat mengakibatkan aborsi, retardasi pertumbuhan,
dan defek kongenital. 57 , 58 , 59 , 60 Anak yang lahir dengan sindroma fenilketonuria
7
biasanya memiliki perkembangan pysicomotor yang terganggu, ganggauan perilaku
dan perkembangan mental yang buruk.Error!
Bookmark not defined., 61
Wanita dengan
sindroma fenilketonuria yang tidak mendapatkan terapi memiliki risiko memiliki
anak dengan CHD.Error! Bookmark not defined.,Error! Bookmark not defined.,62
Menurut penelitian terbaru, monitoring diet yang ketat sebelum konsepsi dan
selama kehamilan dapat mengurangi risiko CHD secara signifikan.Error!
defined.-Error! Bookmark not defined.
Bookmark not
Pada studi kohort wanita dengan fenilketonuria oleh
Rouse et al, nilai mean fenilalanine yang tinggi pada 4 hingga 8 minggu kehamilan
merupakan prediktor kuat memiliki anak dengan CHD,Error!
Bookmark not defined.
studi
lain menemukan bahwa nilai maternal fenilalanin sekitar 900 μM dapat menjadi batas
risiko timbulnya CHD,Error!
Bookmark not defined.
sementara penelitian oleh Malaton
melaporkan group ibu dengan nilai fenilalanine > 600 μmol/L pada kehamilan 8
minggu memiliki risiko yang lebih besar melahirkan anak dengan CHD. Error! Bookmark
not defined.
4.4. PENGGUNAAN OBAT
Obat yang diketahui teratogenik terhadap sistem kardiovaskular jika dikonsumsi
oleh ibu antara lain busulfan, lithium, retinoids, thalidomide, dan trimethadione. 63
Beragam
simpatomimetik
amine
seperti
isoproterenol,
epinephrine,
dan
norephinephrine telah ditemukan menyebabkan kelainan kongenital pada embrio
ayam.64
Kardiomiosit merupakan sel yang sangat terdifferensiasi yang jarang bereplikasi
setelah kelahiran, karenanya semua agen yang dapat merusak miokard saat kehamilan
dapat secara permanen menimbulkan kelainan jantung. Hilangnya miosit sebelum
kelahiran dapat secara permanen mengakibatkan hilangnya unit fungsional pada
jantung, mengakibatkan jantung tidak mampu beradaptasi secara normal sehingga
gagal jantung lebih mudah terjadi. Kokain diketahui memiliki efek sitotoksik, memicu
timbulnya apoptosis miokard.65
Obat-obat yang diberikan sebelum kelahiran dapat mempengaruhi miokardium
dengan memicu hipertrofi, untuk neonatus, kortikosteroid antenatal dapat bermanfaat,
menurunkan morbiditas dan mortalitas yang timbul akibat distress pernafasan dan
pendarahan interventrikular. Walau demikian paparan fetus terhadap kortikosteroid
maternal dapat pula mengakibatkan merubahan hipertrofik pada miokardium. 66
Penggunaan obat anti inflamasi nonsteroid (OAINS) saat kehamilan dapat pula
8
menjadi ancaman bagi miokardium, obat-obat seperti naproxen, ibuprofen, dan
aspirin dihubungkan dengan hipertensi pulmonal pada neonatus.67
Pada studi prospektif yang melibatkan 49 kehamilan, ibu yang mengkonsumsi
phenytoin atau phenobarbital ditemukan keluaran abnormal sebesar 10 (20.4%)
termasuk 4 aborsi (8.2%), dan 6(12.2%), kelainan kongenital yang terjadi diantaranya
VSD, hypertrophic cardiomiopathy (HCM) dengan fibroelostosis endokardial dan
defek konduksi.68
4.5. PAPARAN ZAT KIMIA
Paparan di Tempat Kerja
Paparan terhadap zat kimia tertentu (pewarna pakaian, leker, dan cat) pada
trisemester pertama kehamilan dihubungkan dengan meningkatnya insidensi CHD.69
Risiko untuk mendapat anak dengan VSD juga meningkat jika ibu menggunakan
pelarut organik di trisemester pertama.
Kontaminan
lingkungan
yang
berpotensi
proses
pembentukan
sistem
kardiovaskular adalah herbisida nitrofen (2,4-dichloro-4’-nitrodiphenyl ether).70 Pada
penelitian binatang zat ini ditemukan meningkatkan insidensi CHD berupa VSD,
DORV, dan TGA, dan timbulnya kelainan kongenital lain pada diafragma dan
ginjal.71
Paparan Insektisida Organochlorine Mirex ditemukan juga mengakibatkan
tingginya kematian fetus pada penelitian terhadap tikus. Jantung ditemukan
mengalami berbagai kelainan konduksi seperti blok, bradikardia, takikardia,
ventricular ekstrasystole, dan atrial fibrillasi. Aritmia ini tampaknya spesifik terjadi
terhadap fetus dan tidak dialami oleh ibunya, beberapa timbul secara transien dan bisa
timbul setelah kelahiran.72
Paparan Air Minum
Kontaminan pada air minum Halogenated hydrocarbon dapat menjadi
kontaminan air minum yang meningkatkan risiko timbulnya CHD. 73 Beberapa
penelitian yang dikerjakan oleh Center for Disease Controland Prevention
menemukan bahwa kontaminan
Trichoroethylene (TCE) pada air minum patut
menjadi perhatian.74 Goldberg dan rekan menemukan adanya hubungan antara TCE
pada air minum dan meningkatnya insidensi malformasi jantung pada anak yang
9
ibunya tinggal di daerah yang mengandung kontaminan ini di air minumnya. 73 Hal ini
dibuktikan melalui studi eksperimental yang menemukan bahwa TCE dan
dichloroethylene (DCE) menyebabkan efek teratogenik pada embrio ayam yang
sedang tumbuh.75
4.6. PENGARUH NON-GENETIK LAIN
Terdapat penelitian yang dikerjakan di Vellore India yang berusaha menemukan
faktor risiko CHD pada populasi. Mereka menemukan bahwa tempat tinggal orang
tua, usia orang tua, riwayat keluarga, dan urutan lahir anak menjadi faktor risiko
memiliki anak dengan CHD. Tempat tinggal di daerah pedesaan memiliki risiko yang
lebih besar memiliki anak dengan CHD, hal ini kemungkinan besar karena
kebanyakan orangtua di daerah pedesaan Vellore bekerja sebagai buruh pabrik dan
terpapar oleh pelarut organik yang sering digunakan dalam industri di Vellore.
Laporan serupa ditemukan oleh Tikkanenen dan Heinonen 76 , Zhu 77 , Hook 78 , dan
Belleti et al79. Usia bapak yang semakin tua ditemukan meningkat risiko CHD secara
bermakna, hal ini dapat dijelaskan dengan semakin banyaknya mutasi yang terjadi. 80
Usia ibu yang semakin muda (<20 tahun) atau semakin tua (>35 tahun) saat
kehamilan juga ditemukan meningkatkan risiko anak dengan CHD, hal ini sesuai
dengan beberapa penelitian lainnya.76,81,82 Urutan lahir bayi lebih dari anak kedua
ditemukan secara konsisten meningkatkan risiko timbulnya CHD, temuan ini juga
sesuai dengan beberapa penelitian.83,84,85
4.7. MASA PERINATAL DAN SISTEM KARDIOVASKULAR
Diantara semua periode tumbuh kembang anak, masa neonatus
dihubungkan dengan risiko jejas miokard tertinggi, hal ini dibuktikan dengan
ditemukannya elevasi serum jantung troponin-T.86 Beratnya kerusakan miokard
berhubungan erat dengan paparan lingkungan perinatal. 86 Kardiomiopati
persisten postnatal berhubungan dengan timbulnya jejas miokard perinatal
ini.87Anak dengan lahir dari ibu dengan HIV, walau tidak mendapatkan sakit
ibunya, banyak ditemukan memiliki jantung yang tidak dapat memompa sebaik
jantung anak yang sehat, karenanya mereka membutuhkan monitoring yang
ketat.
10
V.
KESIMPULAN
Terdapat banyak faktor non-genetik yang dapat mempengaruhi keutuhan
sistem kardiovaskular. Dengan identifikasi dan pemahaman yang baik mengenai
faktor risiko non-genetik ini upaya pencegahan dapat dilakukan sedini mungkin
bahkan sebelum adanya konsepsi. Dengan intervensi dini yang baik, diharapkan
angka kejadian CHD dapat diturunkan dan kualitas hidup anak dapat lebih baik.
11
DAFTAR PUSTAKA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Park MK. Pediatric Cardiology for Practitioners, 5th ed. Mosby Elsevier, 2008.
Keane JH, Lock JE, Flyer DC, Nadas Pediatric Cardiology 2nd ed. Saunders
Elsevier, 2006.
Meberg A, Lindberg H, Thaulow E. Congenital heart defects: the patients who
die. Acta Pediatr 2005;94:1060-5.
Boneva RS, Botto LD, Moore CA, Yang Q, Correa A, Erickson JD. Mortality
associated with congenital heart defects in the United States: trends and racial
disparities, 1979–1997. Circulation 2001;103:2376-81.
Mone SM, Gillman MW, Miller TL, Herman EH, Lipshultz SE. Effects of
environmental exposures on the cardiovascular system: prenatal period through
adolescence. Pediatrics 2004; 113:1058-69.
Botto LD, Correa A. Decreasing the burden of congenital heart anomalies: an
epidemiologic evaluation of risk factors and survival. Prog Ped Cardiol
2003;18:111-21.
Clark EB. Etiology of congenital cardiovascular malformation: epidemiology
and genetics. In: Allen H, Cark E, Gutgesell H, Driscoll D, editors. Moss and
Adams’ Heart Disease in Infants, Children and Adolescents. 6th ed.
Philadelphia, PA: Lippincott Williams &Wilkins; 2001. p 64-79.
Brent L. Environmental causes of human congenital malformations: the
pediatrician’s role in dealing with these complex clinical problems caused by a
multiplicity of environmental and genetic factors. Pediatrics 2004;113:957-68.
Patel TH. Basic pathophysiology. In: Hijazi ZM, Koenig P, Zimmerman F.
Essential Pediatric Cardiology. New York: McGraw-Hill Medical Publishing
Division; 2004. p. 111-4.
Watkins ML, Rasmussen SA, Honein MA, Botto LD, Moore CA. Maternal
obesity and risk for birth defects. Pediatrics 2003;111:1152-8.
Cedergren MI, Kallen BA. Maternal obesity and infant heart defects. Obes Res
2003;11:1065-71.
Polifka JE, Friedman JM. Medical genetics: 1. Clinical teratology in the age of
genomics. CMAJ 2002;167:265-73.
Autti–Ramo I, Fagerlund A, Ervalahti N, Loimu L, Korkman M, Hoyme HE.
Fetal alcohol spectrum disorders in Finland: clinical delineation of 77 older
children and adolescents. Am J Med Genet A 2006;140:137-43.
Martinez-Frias ML, Bermejo E, Rodriguez-Pinilla E, Frias JL. Risk for
congenital anomalies associated with different sporadic and daily doses of
alcohol consumption during pregnancy: a case-control study. Birth Defects Res
A Clin Mol Teratol 2004;70:194-200.
12
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Torfs CP, Christianson RE. Maternal risk factors and major associated defects
in infants with Down syndrome. Epidemiology 1999;10:264-70.
Dulskienė V, Gražulevičienė R. Kenksmingi aplinkos veiksniai bei oro
užterštumas formaldehidu ir įgimtos širdies anomalijos. (Environmental risk
factors and outdoor formaldehyde and risk of congenital heart malformations.)
Medicina (Kaunas) 2005;41:787-95.
Woods SE, Raju U. Maternal smoking and the risk of congenital birth defects: a
cohort study. J Am Board Fam Pract 2001;14:330-4.
Kallen K. Maternal smoking and congenital heart defects. Eur J Epidemiol
1999;15:731-7.
Scherbak Y, Tymchenko O, Galagan, Lynchak O, Omelchenko E, Polka O.
Smoking influence on birth of child with birth defects in big city (Kyiv,
Ukraine). In: Jedrychowski WA, Perera FP, Maugeri U. Vulnerability of fetus
and infant to ambient pollutants and reduced food intake in pregnancy. Krakow:
Jagiellonian University Press; 2007. p. 242.
Moller P, Wallin H, Knudsen LE. Oxidative stress associated with exercise,
psychological stress and life-style factors. Chem Biol Interact 1996;102:17-36.
Manahan SE. Toxicological chemistry and biochemistry. 3rd ed. Lewis
Publishers/CRC Press, Boca Raton, FL; 2003.
Tolson CM, Seideler FJ, McCook EC, Stokin TA. Does concurrent or prior
nicotine exposure interact with neonatal hypoxia to produce cardiac cell
damage? Teratology. 1995;52:298–305.
Simko F, Braunova Z, Kucharska J, Bada V, Kyselovic J, Gvozdjakova A.
Passive smoking induced hypertrophy of the left ventricle: effect of captopril.
Pharmamazie. 1999;54:314.
Wadsworth MEJ, Cripps HA, Midwinter HE, et al. Blood pressure in a national
birth cohort at the age of 36 related to social and familial factors, smoking, and
body mass. BMJ 291:1534–1538, 1985.
Barker DJP, Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemic
heart disease in England andWales. Lancet 1:1077–1081, 1986.
Barker DPJ, Osmond C. Deaths rates from stroke in England and Wales
predicted from post-maternal mortality.BMJ 295:83–86, 1987.
Hales CN, Barker DPJ, Clark PMS, et al. Fetal and infant growth and impaired
glucose tolerance at age 64 years.BMJ 303:1019–1022, 1991.
Barker DPJ, Godfrey KM, Fall C, et al.]Relation of birth weight and childhood
respiratory infection to adult lung function and death from chronic obstructive
airway disease. BMJ 303:671–675, 1991.
Barker DPJ, Hales CN, Fal CHD, et al. Type 2 (non–insulindependent) diabetes
mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (Syndrome X): Relation to reduced
fetal growth. Diabetologia 36:62–67, 1993.
Benediktsson R, Lindsay RC, Noble J, et al. Glucocorticoid exposure in utero:
New model for adult hypertension. Lancet 341:339–341, 1993.
Johannes CB, Stellato RK, Feldman HA, et al. Relation of
dehydroepiandrosterone
and
dehydroepiandrosterone
sulphate
with
13
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
cardiovascular disease risk factors in women: Longitudinal results from the
Massachusetts Women’s Health Study. J Clin Epidemiol 52:95–103, 1999.
Phillips DI, Walker BL, Reynolds RM, et al. LBW predicts elevated plasma
cortisol concentrations in adults from 3 populations. Hypertension 35:1301–
1306, 2000.
Brenner BM, Chertow GM. Congenital oligonephropathy and the etiology of
adult hypertension and progressive renal injury. Am J Kidney Dis 23:171–175,
1994.
Hoy WE, Ress M, Kile E, et al. A new dimension to the Barker hypothesis:
Lowbirthweight and susceptibility to renal disease. Kidney Int 56:1072–1077,
1999.
Lackland DT, Bendall HE, Osmond HE, et al. LBWs contribute to high rates of
early-onset chronic renal failure in the Southeastern United States. Arch Intern
Med 160:1472–1476.
Shaw GM, O’Malley CD, Wasserman CR, Tolarova MM, Lammer EJ.
Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for
conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. Am J Med
Genet 1995;59:536–45.
Kapusta L, Haagmans ML, Steegers EA, Cuypers MH, Blom HJ, Eskes TK.
Congenital heart defects and maternal derangement of homocysteine
metabolism. J Pediatr 1999;135:773–4.
Verkleij-Hagoort AC, Verlinde M, Ursem NT et al. Maternal
hyperhomocysteinemia is a risk factor for congenital heart disease. BJOG 2006;
113:1412–18.
Hobbs CA, Cleves MA, Melnyk S, Zhao W, James SJ. Congenital heart defects
and abnormal maternal biomarkers of methionine and homocysteine
metabolism. Am J Clin Nutr 2005;81:147–53.
Brauer PR, Tierney BJ. Consequences of elevated homocysteine during
embryonic development and possible modes of action. Curr Pharm Des
2004;10:2719–32.
Hobbs CA, Cleves MA, Zhao W, Melnyk S, James SJ. Congenital heart defects
and maternal biomarkers of oxidative stress. Am J Clin Nutr 2005;82:598–604.
Debier C, Larondelle Y. Vitamins A and E: metabolism, roles and transfer to
offspring. Br J Nutr 2005;93:153–74.
Merlet-Benichou C. Influence of fetal environment on kidney development. Int
J Dev Biol 43:453–456, 1999.
Gimeno A, Zaragoza R, Vivo-Sese I, Vina JR, Miralles VJ. Retinol, at
concentrations greater than the physiological limit, induces oxidative stress and
apoptosis in human dermal fibroblasts. Exp Dermatol 2004; 13:45–54.
Botto LD, Loffredo C, Scanlon KS et al. Vitamin A and cardiac outflow tract
defects. Epidemiology 2001;12:491–6
Smedts H, de Vries J, Rakhshandehroo M,Wildhagen M, Verkleij-Hagoort A,
Steegers E, Steegers-Theunissen R. High maternal vitamin E intake by diet or
supplements is associated with congenital heart defects in the offspring. BJOG
14
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
2009;116:416–423.
Ferencz C, Loffredo CA, Correa-Villasenor A, Wilson PD. Genetic and
environmental risk factors of major congenital heart disease: the Baltimore –
Washington Infant Study 1981– 1989. Armonk (NY): Futura Publishing
Company; 1997.
Nielsen GL, Norgard B, Puho E, Rothman KJ, Sorensen HT, Czeizel AE. Risk
of specific congenital abnormalities in offspring of women with diabetes.
Diabet Med 2005;22:693-6.
Wren C, Birrell G, Hawthorne G. Cardiovascular malformations in infants of
diabetic mothers. Heart 2003;89:1217-20.
Abu-Sulaiman RM, Subaih B. Congenital heart disease in infants of diabetic
mothers: echocardiographic study. Pediatr Cardiol 2004;25:137-40.
Hornberger LK. Maternal diabetes and the fetal heart. Heart 2006;92:1019-21.
Nold JL, Georgieff MK. Infants of diabetic mothers. Pediatr Clin North Am
2004;51:619-37.
Suzuki N, Svensson K, Eriksson UJ. High glucose concentration inhibits
migration of rat cranial neural crest cells in vitro. Diabetologia 1996;39:401-11.
Lipshultz SE, Chanock S, Sanders SP, Colan SD, McIntosh K. Cardiovascular
manifestations of human immunodeficiency infection in infants and children.
Am J Cardiol. 1989;63:1489–1497
Chameides L, Truex RC, Vetter V, Rashkind WJ, Galioto FM Jr, Noonan JA.
Association of maternal systemic lupus erythematosus with congenital complete
heart block. N Engl J Med. 1977;297: 1204–1207
Kalush F, Rimon E, Keller A, Mozes E. Neonatal lupus erythematosus with
cardiac involvement in offspring of mothers with experimental systemic lupus
erythematosus. J Clin Immunol. 1994;14:314–322
Matalon KM, Platt LD, Acosta PP, Azen C, Walla CA. Nutrient intake and
congenital heart defects in maternal phenylketonuria. Am J Obstet Gynecol
2002;187:441-4.
Rouse B, Matalon R, Koch R, Azen C. Levy H, Hanley W, et al. Maternal
phenylketonuria syndrome: congenital heart defects, microcephaly, and
development outcomes. J Pediatr 2000;136:57-61.
Koch R, Hanley W, Levy H, Matalon K, Matalon R, Rouse B, et al. The
Maternal Phenylketonuria International Study: 1984–2002. Pediatrics
2003;112:1523-9.
Kostyk E, Kruczek A, Didycz B, Pietrzyk JJ. Maternal PKU syndrome – the
teratogenic effect of the poor – controlled diet in PKU mothers. In:
Jedrychowski WA, Perera FP, Maugeri U. Vulnerability of fetus and infant to
ambient pollutants and reduced food intake in pregnancy. Krakow: Jagiellonian
University Press; 2007. p. 251-2.
Levy HL, Guldberg P, Guttler F, Hanley WB, Matalon R. Rouse BM.
Congenital heart disease in maternal phenylketonuria: report from the Maternal
PKU Collaborative Study. Pediatr Res 2001;49:636-42.
Matalon KM, Acosta PB, Azen C. Role of nutrition in pregnancy with
15
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
phenylketonuria and birth defects. Pediatrics 2003;112:1534-6.
DeSantis M, Carducci B, Cavaliere AF, DeSantis L, Straface G, Caruso A.
Drug-induced congenital defects. Strategies to reduce the incidence. Drug Saf.
2001;24:889–901
Hodach RJ, Hodach AE, Fallon JF, Folts JD, Bruyere HJ Jr, Gilbert FE. The
role of B adrenergic activity in the production of cardiac and aortic arch
anomalies in chick embryos. Teratology. 1975;12:33–46
Xiao Y-H, He J, Gilbert RD, Zhang L. Cocaine induces apoptosis in fetal
myocardial cells through a mitochondria-dependent pathway. J Pharmacol Exp
Ther. 2000;292:8–14
Yunis KA, Bitar FF, Hayek P, Mroueh SM, Mikati M. Transient hypertrophic
cardiomyopathy in the newborn following multiple doses of antenatal
corticosteroids. Am J Perinatol. 1999;16:17–21
Van Marter LJ, Leviton A, Allred E, et al. Persistent pulmonary hypertension of
the newborn and smoking and aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drug
consumption during pregnancy. Pediatrics.1996;97:658–663
Dansky LV, Andermann E, Rosenblatt D, Sherwin AL, Andermann F.
Anticonvulsants, folate levels, and pregnancy outcome: a prospective study.
Ann Neurol. 1987;21:176–182
Tikkanen J, Heinonen OP. Occupational risk factors for congenital heart
disease. Int Arch Occup Environ Health. 1992;64:59–64
Manson JM. Mechanism of nitrofen teratogenesis. Environ Health Perspect.
1986;70:137–147
Costlow RD, Manson JM. The heart and diaphragm: target organs in the
neonatal death induced by nitrofen (2,4-dichloro phenyl-pnitrophenyl ether).
Toxicology. 1981;20:209–227
Grabowski CT, Payne DB. The causes of perinatal death induced by prenatal
exposure of rats to the pesticide mirex. Part II: post-natal observations. J
Toxicol Environ Health. 1983;11:301–308
Goldberg SJ, Lebowitz MD, Graver EJ. An association of human congenital
cardiac malformations and drinking water contaminants. J Am Coll Cardiol.
1990;16:155–164
Bove F, Shim Y, Zeitz P. Drinking water contaminants and adverse pregnancy
outcomes: a review. Environ Health Perspect. 2002;110(suppl 1):61–74
Loeber CP, Hendrix MJC, Diez de Pinos S, Goldberg SJ. Trichloroethylene:
cardiac teratogen in developing chick embryos. Pediatr Res. 1988;74:740–744
Tikkanen, J. and O.P. Heinonen, 1990. Risk factors for cardiovascular
malformations in Finland. Eur. J. Epidemiol., 6: 348-356.
Zhu, S., 1993. Survey and analysis on correlative factors with CHD in 12,468
pupils in Yimeng mountain area. Chung-Hua-Liu-Hsing-Ping-Hsueh-Tsa-Chih.,
14(3): 163-165.
Hook, E.B., 1992. Cardiovascular birth defects and prenatal exposure to female
sex hormones: A revaluation of data reanalysis from a large prospective study.
Teratology, 46: 261-266.
16
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
Belletti, I., L. Troscel, P. Pisani and F. Berrino, 1993. Retrospective assessment
of exposure by experts: The example of formaldehyde, solvents and mineral oils
among textile and metal workers. Int. J. Epidemiol., 22(6): S127-S133.
Olshan, A.F., P.G. Schnitzer and P.A. Baird, 1994. Paternal age and the risk of
congenital heart defects. Teratology, 50: 80-84.
Zheng, X.Y., X.M. Song, G. Chen, J.P. Chen, Y. Ji, J.L. Wu, J.F. Liu, L. Zhang
and X.H. Fan, 2007. Epidemiology of birth defects in high – prevalence areas of
China. Zhongua Liu Xing Bing Xue Za Zhi.,28(1): 5-9.
Kiryluk et al., 2008. Parental age as risk factor for congenital malformations in
a polish population. Paediatr. Perinat. Ep., 22(1): 29-40.
Nora, J.J. and A.H. Nora, 1976. Genetic and Environmental factors in the
etiology of congenital heart diseases. Southern Med. J., 69(7): 919-926.
Rothman, K.J. and D .C. Fyler, 1976. Sex, birth order and maternal age
characteristics of infants with CHD. Am. J. Epidemiol., 104: 527-534.
Tay, S.H., W.C.L. Yip and R. Joseph, 1982. Parental age and birth order in
Chinese children with CHD. J. Med. Genet., 19: 441-443.
Simbre VC II, Sinkin R, Hart S, et al. Unsuspected myocardial injury in
otherwise healthy newborns. Pediatr Res. 2002;51:37A
Lipshultz SE, Easley KA, Orav EJ, et al. The P2C2 HIV Study Group.
Cardiovascular status of infants and children of women infected with HIV-1
(P2C2 HIV): a cohort study. Lancet. 2002;360:368–373
17
1.
2.
3.
Park MK. Pediatric Cardiology for Practitioners, 5th ed. Mosby Elsevier,
2008.
2 Keane JH, Lock JE, Flyer DC, Nadas Pediatric Cardiology 2nd ed. Saunders
Elsevier, 2006.
3
Meberg A, Lindberg H, Thaulow E. Congenital heart defects: the patients who
1
die. Acta Pediatr 2005;94:1060-5.
4.
4
Boneva RS, Botto LD, Moore CA, Yang Q, Correa A, Erickson JD. Mortality
associated with congenital heart defects in the United States: trends and racial
disparities, 1979–1997. Circulation 2001;103:2376-81.
5.
5
Mone SM, Gillman MW, Miller TL, Herman EH, Lipshultz SE. Effects of
environmental exposures on the cardiovascular system: prenatal period through
adolescence. Pediatrics 2004; 113:1058-69.
6.
6
Botto LD, Correa A. Decreasing the burden of congenital heart anomalies: an
epidemiologic evaluation of risk factors and survival. Prog Ped Cardiol
2003;18:111-21.
7.
7
Clark EB. Etiology of congenital cardiovascular malformation: epidemiology
and genetics. In: Allen H, Cark E, Gutgesell H, Driscoll D, editors. Moss and
Adams’ Heart Disease in Infants, Children and Adolescents. 6th ed.
Philadelphia, PA: Lippincott Williams &Wilkins; 2001. p 64-79.
8.
8
Brent L. Environmental causes of human congenital malformations: the
pediatrician’s role in dealing with these complex clinical problems caused by a
multiplicity of environmental and genetic factors. Pediatrics 2004;113:957-68.
9.
9
Patel TH. Basic pathophysiology. In: Hijazi ZM, Koenig P, Zimmerman F.
Essential Pediatric Cardiology. New York: McGraw-Hill Medical Publishing
Division; 2004. p. 111-4.
10.
10
Watkins ML, Rasmussen SA, Honein MA, Botto LD, Moore CA. Maternal
obesity and risk for birth defects. Pediatrics 2003;111:1152-8.
11.
11
Cedergren MI, Kallen BA. Maternal obesity and infant heart defects. Obes
Res 2003;11:1065-71.
12.
12
Polifka JE, Friedman JM. Medical genetics: 1. Clinical teratology in the age
of genomics. CMAJ 2002;167:265-73.
13.
13
Autti–Ramo I, Fagerlund A, Ervalahti N, Loimu L, Korkman M, Hoyme HE.
Fetal alcohol spectrum disorders in Finland: clinical delineation of 77 older
18
children and adolescents. Am J Med Genet A 2006;140:137-43.
14.
14
Martinez-Frias ML, Bermejo E, Rodriguez-Pinilla E, Frias JL. Risk for
congenital anomalies associated with different sporadic and daily doses of
alcohol consumption during pregnancy: a case-control study. Birth Defects Res
A Clin Mol Teratol 2004;70:194-200.
15.
15
Torfs CP, Christianson RE. Maternal risk factors and major associated defects
in infants with Down syndrome. Epidemiology 1999;10:264-70.
16.
16
Dulskienė V, Gražulevičienė R. Kenksmingi aplinkos veiksniai bei oro
užterštumas formaldehidu ir įgimtos širdies anomalijos. (Environmental risk
factors and outdoor formaldehyde and risk of congenital heart malformations.)
Medicina (Kaunas) 2005;41:787-95.
17.
17
Woods SE, Raju U. Maternal smoking and the risk of congenital birth
defects: a cohort study. J Am Board Fam Pract 2001;14:330-4.
18.
18
Kallen K. Maternal smoking and congenital heart defects. Eur J Epidemiol
1999;15:731-7.
19.
19
Scherbak Y, Tymchenko O, Galagan, Lynchak O, Omelchenko E, Polka O.
Smoking influence on birth of child with birth defects in big city (Kyiv,
Ukraine). In: Jedrychowski WA, Perera FP, Maugeri U. Vulnerability of fetus
and infant to ambient pollutants and reduced food intake in pregnancy. Krakow:
Jagiellonian University Press; 2007. p. 242.
20.
20
Moller P, Wallin H, Knudsen LE. Oxidative stress associated with exercise,
psychological stress and life-style factors. Chem Biol Interact 1996;102:17-36.
21.
21
Manahan SE. Toxicological chemistry and biochemistry. 3rd ed. Lewis
Publishers/CRC Press, Boca Raton, FL; 2003.
22.
22
Tolson CM, Seideler FJ, McCook EC, Stokin TA. Does concurrent or prior
nicotine exposure interact with neonatal hypoxia to produce cardiac cell
damage? Teratology. 1995;52:298–305.
23.
23
Simko F, Braunova Z, Kucharska J, Bada V, Kyselovic J, Gvozdjakova A.
Passive smoking induced hypertrophy of the left ventricle: effect of captopril.
Pharmamazie. 1999;54:314.
24.
24
Wadsworth MEJ, Cripps HA, Midwinter HE, et al. Blood pressure in a
national birth cohort at the age of 36 related to social and familial factors,
smoking, and body mass. BMJ 291:1534–1538, 1985.
19
25.
25
Barker DJP, Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemic
heart disease in England andWales. Lancet 1:1077–1081, 1986.
26.
26
Barker DPJ, Osmond C. Deaths rates from stroke in England and Wales
predicted from post-maternal mortality.BMJ 295:83–86, 1987.
27.
27
Hales CN, Barker DPJ, Clark PMS, et al. Fetal and infant growth and
impaired glucose tolerance at age 64 years.BMJ 303:1019–1022, 1991.
28.
28
Barker DPJ, Godfrey KM, Fall C, et al.]Relation of birth weight and
childhood respiratory infection to adult lung function and death from chronic
obstructive airway disease. BMJ 303:671–675, 1991.
29.
29
Barker DPJ, Hales CN, Fal CHD, et al. Type 2 (non–insulindependent)
diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (Syndrome X): Relation to
reduced fetal growth. Diabetologia 36:62–67, 1993.
30.
30
Benediktsson R, Lindsay RC, Noble J, et al. Glucocorticoid exposure in
utero: New model for adult hypertension. Lancet 341:339–341, 1993.
31.
31
Johannes
CB,
Stellato
dehydroepiandrosterone
and
RK,
Feldman
HA,
et
dehydroepiandrosterone
al.
Relation
sulphate
of
with
cardiovascular disease risk factors in women: Longitudinal results from the
Massachusetts Women’s Health Study. J Clin Epidemiol 52:95–103, 1999.
32.
32
Phillips DI, Walker BL, Reynolds RM, et al. LBW predicts elevated plasma
cortisol concentrations in adults from 3 populations. Hypertension 35:1301–
1306, 2000.
33.
33
Brenner BM, Chertow GM. Congenital oligonephropathy and the etiology of
adult hypertension and progressive renal injury. Am J Kidney Dis 23:171–175,
1994.
34.
34
Hoy WE, Ress M, Kile E, et al. A new dimension to the Barker hypothesis:
Lowbirthweight and susceptibility to renal disease. Kidney Int 56:1072–1077,
1999.
35.
35
Lackland DT, Bendall HE, Osmond HE, et al. LBWs contribute to high rates
of early-onset chronic renal failure in the Southeastern United States. Arch
Intern Med 160:1472–1476.
36.
36
Shaw GM, O’Malley CD, Wasserman CR, Tolarova MM, Lammer EJ.
Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for
conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. Am J Med
20
Genet 1995;59:536–45.
37.
37
Kapusta L, Haagmans ML, Steegers EA, Cuypers MH, Blom HJ, Eskes TK.
Congenital heart defects and maternal derangement of homocysteine
metabolism. J Pediatr 1999;135:773–4.
38.
38
Verkleij-Hagoort
AC,
Verlinde
M,
Ursem
NT
et
al.
Maternal
hyperhomocysteinemia is a risk factor for congenital heart disease. BJOG 2006;
113:1412–18.
39.
39
Hobbs CA, Cleves MA, Melnyk S, Zhao W, James SJ. Congenital heart
defects and abnormal maternal biomarkers of methionine and homocysteine
metabolism. Am J Clin Nutr 2005;81:147–53.
40.
40
Brauer PR, Tierney BJ. Consequences of elevated homocysteine during
embryonic development and possible modes of action. Curr Pharm Des
2004;10:2719–32.
41.
41
Hobbs CA, Cleves MA, Zhao W, Melnyk S, James SJ. Congenital heart
defects and maternal biomarkers of oxidative stress. Am J Clin Nutr
2005;82:598–604.
42.
42
Debier C, Larondelle Y. Vitamins A and E: metabolism, roles and transfer to
offspring. Br J Nutr 2005;93:153–74.
43.
43
Merlet-Benichou C. Influence of fetal environment on kidney development.
Int J Dev Biol 43:453–456, 1999.
44.
44
Gimeno A, Zaragoza R, Vivo-Sese I, Vina JR, Miralles VJ. Retinol, at
concentrations greater than the physiological limit, induces oxidative stress and
apoptosis in human dermal fibroblasts. Exp Dermatol 2004; 13:45–54.
45.
45
Botto LD, Loffredo C, Scanlon KS et al. Vitamin A and cardiac outflow tract
defects. Epidemiology 2001;12:491–6
46.
46
Smedts H, de Vries J, Rakhshandehroo M,Wildhagen M, Verkleij-Hagoort A,
Steegers E, Steegers-Theunissen R. High maternal vitamin E intake by diet or
supplements is associated with congenital heart defects in the offspring. BJOG
2009;116:416–423.
47.
47
Ferencz C, Loffredo CA, Correa-Villasenor A, Wilson PD. Genetic and
environmental risk factors of major congenital heart disease: the Baltimore –
Washington Infant Study 1981– 1989. Armonk (NY): Futura Publishing
Company; 1997.
21
48.
48
Nielsen GL, Norgard B, Puho E, Rothman KJ, Sorensen HT, Czeizel AE.
Risk of specific congenital abnormalities in offspring of women with diabetes.
Diabet Med 2005;22:693-6.
49.
49
Wren C, Birrell G, Hawthorne G. Cardiovascular malformations in infants of
diabetic mothers. Heart 2003;89:1217-20.
50.
50
Abu-Sulaiman RM, Subaih B. Congenital heart disease in infants of diabetic
mothers: echocardiographic study. Pediatr Cardiol 2004;25:137-40.
51.
51
Hornberger LK. Maternal diabetes and the fetal heart. Heart 2006;92:1019-
21.
52.
52
Nold JL, Georgieff MK. Infants of diabetic mothers. Pediatr Clin North Am
2004;51:619-37.
53.
53
Suzuki N, Svensson K, Eriksson UJ. High glucose concentration inhibits
migration of rat cranial neural crest cells in vitro. Diabetologia 1996;39:401-11.
54.
54
Lipshultz SE, Chanock S, Sanders SP, Colan SD, McIntosh K.
Cardiovascular manifestations of human immunodeficiency infection in infants
and children. Am J Cardiol. 1989;63:1489–1497
55.
55
Chameides L, Truex RC, Vetter V, Rashkind WJ, Galioto FM Jr, Noonan JA.
Association of maternal systemic lupus erythematosus with congenital complete
heart block. N Engl J Med. 1977;297: 1204–1207
56.
56
Kalush F, Rimon E, Keller A, Mozes E. Neonatal lupus erythematosus with
cardiac involvement in offspring of mothers with experimental systemic lupus
erythematosus. J Clin Immunol. 1994;14:314–322
57.
57
Matalon KM, Platt LD, Acosta PP, Azen C, Walla CA. Nutrient intake and
congenital heart defects in maternal phenylketonuria. Am J Obstet Gynecol
2002;187:441-4.
58.
58
Rouse B, Matalon R, Koch R, Azen C. Levy H, Hanley W, et al. Maternal
phenylketonuria syndrome: congenital heart defects, microcephaly, and
development outcomes. J Pediatr 2000;136:57-61.
59.
59
Koch R, Hanley W, Levy H, Matalon K, Matalon R, Rouse B, et al. The
Maternal
Phenylketonuria
International
Study:
1984–2002.
Pediatrics
2003;112:1523-9.
60.
60
Kostyk E, Kruczek A, Didycz B, Pietrzyk JJ. Maternal PKU syndrome – the
teratogenic effect of the poor – controlled diet in PKU mothers. In:
22
Jedrychowski WA, Perera FP, Maugeri U. Vulnerability of fetus and infant to
ambient pollutants and reduced food intake in pregnancy. Krakow: Jagiellonian
University Press; 2007. p. 251-2.
61.
61
Levy HL, Guldberg P, Guttler F, Hanley WB, Matalon R. Rouse BM.
Congenital heart disease in maternal phenylketonuria: report from the Maternal
PKU Collaborative Study. Pediatr Res 2001;49:636-42.
62.
62
Matalon KM, Acosta PB, Azen C. Role of nutrition in pregnancy with
phenylketonuria and birth defects. Pediatrics 2003;112:1534-6.
63.
63
DeSantis M, Carducci B, Cavaliere AF, DeSantis L, Straface G, Caruso A.
Drug-induced congenital defects. Strategies to reduce the incidence. Drug Saf.
2001;24:889–901
64.
64
Hodach RJ, Hodach AE, Fallon JF, Folts JD, Bruyere HJ Jr, Gilbert FE. The
role of B adrenergic activity in the production of cardiac and aortic arch
anomalies in chick embryos. Teratology. 1975;12:33–46
65.
65
Xiao Y-H, He J, Gilbert RD, Zhang L. Cocaine induces apoptosis in fetal
myocardial cells through a mitochondria-dependent pathway. J Pharmacol Exp
Ther. 2000;292:8–14
66.
66
Yunis KA, Bitar FF, Hayek P, Mroueh SM, Mikati M. Transient hypertrophic
cardiomyopathy in the newborn following multiple doses of antenatal
corticosteroids. Am J Perinatol. 1999;16:17–21
67.
67
Van Marter LJ, Leviton A, Allred E, et al. Persistent pulmonary hypertension
of the newborn and smoking and aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory
drug consumption during pregnancy. Pediatrics.1996;97:658–663
68.
68
Dansky LV, Andermann E, Rosenblatt D, Sherwin AL, Andermann F.
Anticonvulsants, folate levels, and pregnancy outcome: a prospective study.
Ann Neurol. 1987;21:176–182
69.
69
Tikkanen J, Heinonen OP. Occupational risk factors for congenital heart
disease. Int Arch Occup Environ Health. 1992;64:59–64
70.
70
Manson JM. Mechanism of nitrofen teratogenesis. Environ Health Perspect.
1986;70:137–147
71.
71
Costlow RD, Manson JM. The heart and diaphragm: target organs in the
neonatal death induced by nitrofen (2,4-dichloro phenyl-pnitrophenyl ether).
Toxicology. 1981;20:209–227
23
72.
72
Grabowski CT, Payne DB. The causes of perinatal death induced by prenatal
exposure of rats to the pesticide mirex. Part II: post-natal observations. J
Toxicol Environ Health. 1983;11:301–308
73.
73
Goldberg SJ, Lebowitz MD, Graver EJ. An association of human congenital
cardiac malformations and drinking water contaminants. J Am Coll Cardiol.
1990;16:155–164
74.
74
Bove F, Shim Y, Zeitz P. Drinking water contaminants and adverse
pregnancy outcomes: a review. Environ Health Perspect. 2002;110(suppl 1):61–
74
75.
75
Loeber CP, Hendrix MJC, Diez de Pinos S, Goldberg SJ. Trichloroethylene:
cardiac teratogen in developing chick embryos. Pediatr Res. 1988;74:740–744
76.
76
Tikkanen, J. and O.P. Heinonen, 1990. Risk factors for cardiovascular
malformations in Finland. Eur. J. Epidemiol., 6: 348-356.
77.
77
Zhu, S., 1993. Survey and analysis on correlative factors with CHD in 12,468
pupils in Yimeng mountain area. Chung-Hua-Liu-Hsing-Ping-Hsueh-Tsa-Chih.,
14(3): 163-165.
78.
78
Hook, E.B., 1992. Cardiovascular birth defects and prenatal exposure to
female sex hormones: A revaluation of data reanalysis from a large prospective
study. Teratology, 46: 261-266.
79.
79
Belletti, I., L. Troscel, P. Pisani and F. Berrino, 1993. Retrospective
assessment of exposure by experts: The example of formaldehyde, solvents and
mineral oils among textile and metal workers. Int. J. Epidemiol., 22(6): S127S133.
80.
80
Olshan, A.F., P.G. Schnitzer and P.A. Baird, 1994. Paternal age and the risk
of congenital heart defects. Teratology, 50: 80-84.
81.
81
Zheng, X.Y., X.M. Song, G. Chen, J.P. Chen, Y. Ji, J.L. Wu, J.F. Liu, L.
Zhang and X.H. Fan, 2007. Epidemiology of birth defects in high – prevalence
areas of China. Zhongua Liu Xing Bing Xue Za Zhi.,28(1): 5-9.
82.
82
Kiryluk et al., 2008. Parental age as risk factor for congenital malformations
in a polish population.Paediatr. Perinat. Ep., 22(1): 29-40.
83.
83
Nora, J.J. and A.H. Nora, 1976. Genetic and Environmental factors in the
etiology of congenitalheart diseases. Southern Med. J., 69(7): 919-926.
84.
84
Rothman, K.J. and D .C. Fyler, 1976. Sex, birth order and maternal age
24
characteristics of infants with CHD. Am. J. Epidemiol., 104: 527-534.
85.
85
Tay, S.H., W.C.L. Yip and R. Joseph, 1982. Parental age and birth order in
Chinese children with CHD. J.Med. Genet., 19: 441-443.
86.
86
Simbre VC II, Sinkin R, Hart S, et al. Unsuspected myocardial injury in
otherwise healthy newborns. Pediatr Res. 2002;51:37A
87.
87
Lipshultz SE, Easley KA, Orav EJ, et al. The P2C2 HIV Study Group.
Cardiovascular status of infants and children of women infected with HIV-1
(P2C2 HIV): a cohort study. Lancet. 2002;360:368–373
25