BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Proliferasi Sel Proliferasi sel

BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Proliferasi Sel
Proliferasi sel menghasilkan dua sel yang berasal dari satu sel. Keadaan ini
membutuhkan pertumbuhan sel yang kemudian diikuti oleh pembelahan (divisi)
sel. pertumbuhan sel yang tidak terkendali merupakan ciri khas kanker. Sel kanker
secara umum berisi biomolekul yang diperlukan untuk bertahan, proliferasi,
diferensiasi, kematian sel dan ekspresi tipe sel dengan fungsi khusus (cell-typespesifics functions). Kegagalan regulasi fungsi inilah yang menghasilkan
perubahan fenotip dan kanker.2,15
Pada jaringan normal, proliferasi sel mengarah kepada penambahan
jaringan. Dimana jumlah sel tidak hanya tergantung kepada proliferasi sel tetapi
juga oleh kematian sel. kematian sel terprogram (apoptosis) adalah proses
dikeluarkannya sel-sel yang rusak. Keseimbangan antara produksi sel baru dan
kematian sel itulah yang mempertahankan sel yang tepat pada jaringan
(homeostasis).2
2.1.1. Siklus Sel
Divisi sel terdiri dari dua proses yang berurutan, terutama ditandai dengan
repikasi DNA dan segregasi kromosom yang berreplikasi menjadi dua sel yang
terpisah. Secara umum sel divisi terbagi dua tahap, yaitu : mitosis (M) adalah
proses divisi inti dan interfase yaitu fase selingan diantara dua fase M. tahap
7
Universitas Sumatera Utara
mitosis dibagi atas profase, metaphase, anaphase dan telofase. Tahap interfase
terdiri dari G1, S dan G2. Replikasi DNA terjadi pada fase S. Fase S didahului
oleh suatu gap disebut G1, masa ini sel bersiap-siap untuk sintesis DNA dan
diikuti dengan gap yang disebut G2, yaitu sel siap untuk mitosis. Sel pada G1,
sebelum berkomitmen repllikasi DNA, akan memasuki fase istirahat disebut G0.
Sel pada G0 berada pada keadaan tidak tumbuh atau sel tidak berproliferasi.16
Gambar 2.1 Siklus sel
(Sumber: Pathologic Basis of Disease 7th ed, 2005. Kumar, Abbas, Fausto)
2.1.2. Pengaturan Siklus Sel
Perpindahan dari satu fase siklus sel ke fase berikutnya mengikuti pola yang
teratur dan diregulasi oleh protein sel yang berbeda. Protein famili siklin
merupakan kunci regulator siklus sel. Siklin berikatan dan mengaktifkan anggota
8
Universitas Sumatera Utara
cyclin-dependent kinase (Cdk) family yang menyebabkan progresi siklus sel.
Progresi siklus sel diatur oleh level family siklin tertentu. Siklin dibagi atas
beberapa kelas yang berhubungan dengan fase siklus sel yang diaturnya. Anggota
cyclin D family adalah siklin fase G1 yang mengatur sel dari G0 memasuki G1.
Siklin D di up-regulasi oleh faktor pertumbuhan dan signal eksternal melalui ras
GTP-ase signaling pathway. Siklin D berikatan dengan Cdk4 dan Cdk6. Cyclin Ddependent kinases mendorong untuk memasuki fase S. Cyclin D-Cdk4 membuat
hipofosforilasi protein Retinoblastoma (pRB) dan memfasilitasi ekspresi siklin E.
Siklin E dan Siklin A mampu berikatan dengan Cdk2 dan mempromosikan
progresi siklus sel melalui transisi G1/S. Siklin E-Cdk2 dan Siklin A-Cdk2
membuat hiperfosforilasi dan inaktifasi pRB. Inaktifasi pRB menyebabkan
aktifasi faktor transkripsi E2F. Siklin E menstimulasi gabungan kompleks
replikasi melalui interaksi dengan Cdc6. Siklin A mengaktifasi sintesis DNA
melalui kompleks replikasi yang baru bergabung dan menghambat gabungan
kompleks replikasi yang baru. Siklin E menginisiasi kembali kompleks replikasi
yang diblok oleh siklin A. Siklin B1, B2 dan partner katalitiknya, Cdk1 (cdc2, p34
kinase) adalah komponen fase M/maturing factor (MPF) factors yang meregulasi
proses yang mengarahkan gabungan mitotic spindle dan sister-chromatid pair.17
Kegagalan pemantauan secara memadai terhadap keakuratan replikasi
DNA akan menyebabkannakumulasi mutasi dan transformasi ganas yang
mungkin terjadi. Oleh karena itu, sebagai contoh, pada saat DNA dirusak
(misalnya, oleh radiasi ultraviolet), protein tumor supresor gen TP53 akan
distabilkan dan menginduksi transkripsi CDKN1A (dulu p21), suatu inhibitor
CDK. Inhibitor ini menahan sel dalam fase G1 dan G2 sampai DNA dapat
9
Universitas Sumatera Utara
diperbaiki. Pada tahap tersebut kadar TP53 menurun, CDKN1A berkurang, sel
dapat melanjutkan tahapan. Jika kerusakan DNA terlalu luas, TP53 akan memulai
suatu kaskade peristiwa untuk meyakinkan sel agar melakukan bunuh diri
(apoptosis).1
Gambar 2.2. Regulasi siklus sel1
2.1.3. Apoptosis
Apoptosis (berasal dari kata yang berarti “meninggalkan jauh dari”) menyebabkan
kematian sel terprogram. Kegagalan sel untuk mengalami apoptosis fisiologik
dapat menyebabkan perkembangan aberan, proliferasi tumor yang tidak
terkontrol, atau penyakit autoimun.1
Proses apoptosis dikendalikan oleh berbagai tingkat sinyal sel, yang dapat
berasal dari pencetus ekstrinsik dan intrinsik. Yang termasuk pada sinyal
ekstrinsik adalah faktor hormon, faktor pertumbuhan, nitric oxide, dan sitokin.
10
Universitas Sumatera Utara
Semua sinyal tersebut harus dapat menembus membran plasma ataupun
transduksi untuk dapat menimbulkan respon. Sinyal intrinsik adalah respon yang
diinisiasi oleh sel sebagai respon terhadap stress dan akhirnya dapat mengkibatkan
kematian sel. Pengikatan reseptor nukleus oleh glukokortikoid, panas, radiasi,
kekurangan nutrisi, infeksi virus dan hipoksia merupakan keadaan yang dapat
menimbulkan pelepasan sinyal apoptosis intrinsic melalui kerusakan sel.1
Homeostasis antara proliferasi sel dan kematian sel yang terprogram
(apoptosis) secara normal dipertahankan untuk menyediakan integritas jaringan
dan organ.1
2.2. Kanker Payudara
Kanker payudara merupakan keadaan malignansi yang berasal dari sel-sel yang
terdapat pada payudara. Payudara wanita terdiri dari lobulus, duktus, lemak dan
jaringan konektif, pembuluh darah serta limfe. Pada umumnya karsinoma berasal
dari sel-sel yang terdapat di duktus, beberapa diantaranya berasal dari lobulus dan
jaringan lainnya.13
2.2.1. Epidemiologi Kanker Payudara
Umur merupakan faktor penting yang ikut menentukan insiden atau frekuensi
kanker payudara. American Cancer Society melaporkan selama tahun 2000-2004,
insiden kanker payudara paling tinggi pada wanita yang berumur 75-79 tahun
yaitu 464,8 per 100.000 perempuan. di Indonesia sebanyak 30,35% kanker
payudara ditemukan pada umur 40-49 tahun, demikian juga di jepang sebanyak
40,6% kanker payudara ditemukan pada umur 40-49 tahun.
11
Universitas Sumatera Utara
Semua perempuan memiliki risiko terkena kanker payudara, penyakit ini
juga bisa terjadi pada laki-laki dengan perbandingan 1 : 100 antara laki-laki dan
perempuan. American Cancer Society melaporkan pada tahun 2005 di Amerika
perempuan yang didiagnosis menderita kanker payudara sebanyak 269.730.
Menurut Tjindarbumi yang dikutip oleh Wahyuni (2001), insiden kanker
payudara bervariasi pada setiap negara. Di Amerika insidennya 71,7 per 100.000
penduduk, di Australia insidennya 55,6 per 100.000 penduduk. Sedangkan untuk
Negara Asia misalnya di Indonesia insidennya 22,2 per 100.000 penduduk dan di
Jepang 16 per 100.000 penduduk.18
2.2.2. Faktor Risiko

Umur
Meningkatnya resiko kanker payudara sejalan dengan bertambahnya umur.
Wanita yang paling sering terkena kanker payudara adalah di atas 40 tahun,
meskipun demikian tidak berarti wanita dibawah usia tersebut tidak mungkin
terkena kanker payudara, hanya kejadiannya lebih rendah dibandingkan
dengan wanita diatas 40 tahun.18,19,20

Riwayat Perkawinan
Riwayat perkawinan dihubungkan dengan paritas, umur melahirkan anak
pertama dan riwayat menyusui anak. Tidak kawin mempunyai risiko 2-4 kali
lebih tinggi daripada wanita yang kawin dan tidak punya anak.18
Wanita yang melahirkan anak pertama setelah usia 35 tahun risikonya 2-4
kali lebih tinggi daripada wanita yang melahirkan anak pertama di bawah usia
35 tahun. Menurut penelitian Lapau, dkk di Jakarta menunjukan wanita yang
12
Universitas Sumatera Utara
tidak kawin risikonya 2,7 kali lenih tinggi daripada wanita yang kawin dan
mempunyai anak.Wanita yang tidak menyusui anaknya mempunyai risiko
kanker payudara dibandingkan wanita yang menyusui anaknya.19,20

Usia menarche dini
Bila haid pertama datang sebelum usia 12 tahun, maka wanita akan
mengalami sirkulasi hormon estrogen sepanjang hidupnya lebih lama.
Hormon estrogen dapat merangsang pertumbuhan duktus dalam kelenjar
payudara. Keterpajanan lebih lama dari hormon estrogen dapat menimbulkan
perubahan sel-sel duktus dari kelenjar payudara. Menarche kurang dari 12
tahun mempunyai risiko 1,7-3,4 kali lebih tinggi daripada wanita dengan
menarche datang pada usia normal yaitu lebih dari 12 tahun.

Menopause Terlambat
Wanita yang mengalami masa menopausenya terlambat lebih dari 55 tahun,
risikonya 2,5 hingga 5 kali lebih tinggi dari pada wanita yang masa
menopausenya kurang dari 55 tahun.

Menderita Tumor Jinak Payudara
Wanita yang pernah operasi tumor jinak payudara risikonya 2,5 kali lebih
tinggi daripada wanita yang tidak pernah memiliki tumor jinak payudara.
Wanita dengan karsinoma satu payudara mempunyai peningkatan risiko
menderita karsinoma pada payudara sisi yang lain.

Riwayat Keluarga

Gaya hidup (obesitas, konsumsi makanan tinggi lemak, alkohol dan
rokok.18,19,20
13
Universitas Sumatera Utara

Lingkungan, paparan terhadap senyawa polisiklik aromatik hidrokarbon
(PAH) sebagai bahan polutan yang dibentuk selama pembakaran (batubara,
minyak, kayu, gas, sampah, rokok, pabrik dinyatakan pada hewan percobaan
dapat beresiko menjadi kanker payudara, begitupun pada manusia masih
belum jelas dan menjadi bahan penelitian yang terus dilakukan.3,4,21
2.2.3. Etiologi dan Patogenesis
Berkembangnya kanker payudara umumnya berhubungan dengan faktor hormonal
dan genetik (riwayat keluarga). Secara sporadik, kanker payudara berhubungan
dengan paparan hormonal dan secara herediter berhubungan dengan mutasi germline.
Herediter
Ditemukan 13% kanker payudara terjadi secara herediter pada garis pertama
keturunan, hanya sekitar 15% yang diakibatkan oleh multifaktorial dan mutasi
germ-line. Sekitar 23% kanker payudara terjadi secara familial. Hal ini dikaitkan
dengan BRCA1 dan BCRA2. Probabilitas terjadinya kanker payudara
berhubungan dengan mutasi gen ini meningkat jika terjadi pada garis pertama
keturunan, penderita terkena sebelum menopause dan atau dengan kanker
multiple, atau pada pria dengan kanker payudara dan jika ada anggota keluarga
menderita kanker ovarium.
Secara herediter penyebab terjadinya mutasi multifaktorial dan pada umumnya
antar faktor ini saling mempengaruhi. Perubahan terjadi pada salah satu gen dari
14
Universitas Sumatera Utara
sekian banyak gen yang dapat mencetuskan suatu transformasi maligna didukung
oleh faktor lain.22
Gen BRCA1 dan BCRA2
Pada kanker payudara ditemukan dua gen yang bertanggung jawab pada 2/3 kasus
familial atau 5% secara keseluruhan, yaitu gen BRCA1 yang berlokasi pada
kromosom 17(17q21) dan gen BCRA2 yang berlokasi pada kromosom 13q-12-13.
Adanya mutasi dan delesi BCRA1 yang bersifat herediter pada 85% menyebbkan
terjadinya peningkatan resiko terkena kanker payudara, 10% secara nonherediter
dan kanker ovarium. Mutasi dari BCRA1 menunjukkan perubahan ke arah
karsinoma tipe medular, cenderung high grade, mitotik sangat aktif, pola
pertumbuhan sinsitial dan status reseptor estrogen negatif dan mempunyai
Prognosis yang buruk. Gen BCRA2 yang berlokasi pada kromosom 13q
melibatkan 70% untuk terjadinya kanker payudara secara herediter dan bukan
merupakan mutasi sekunder dari BCRA1. Seperti halnya BCRA1 dan BCRA2
juga dapat menyebabkan kanker ovarium dan pada pria dapat meningkatkan
resiko terjadinya kanker payudara.22
Mutasi Germline
Faktor genetik ditunjukkan dengan kecenderungan familial yang kuat. Tidak
adanya pola pewarisan menunjukkan bahwa insiden familial dapat disebabkan
oleh kerja banyak gen atau oleh faktor lingkungan serupa yang bekerja pada
anggota keluarga yang sama. Pada penderita sindroma Li-Fraumeni terjadi mutasi
dari tumor supressor gen p53. Keadaan ini dapat menyebabkan keganasan pada
15
Universitas Sumatera Utara
otak dan kelenjar adrenal pada anak-anak dan kanker payudara pada orang
dewasa. Ditemukan sekitar 1% mutasi p53 pada penderita kanker payudara yang
dideteksi pada usia sebelum 40 tahun.22
Mutasi Sporadik
Secara mayoritas keadaan mutasi sporadik berhubungan dengan paparan hormon,
jenis kelamin, usia menarche dan menopause, usia reproduktif, riwayat menyusui
dan estrogen eksogen. Keadaan kanker seperti ini dijumpai pada wanita
postmenopause dan overekspresi estrogen reseptor. Estrogen sendiri mempunyai
dua kemampuan untuk berkembangnya kanker payudara. Metabolit estrogen
dapat menyebabkan mutasi dan menyebabkan perusakan DNA-radikal bebas.
Melalui aktivitas hormonal, estrogen dapat menyebabkan proliferasi lesi
premaligna menjadi suatu maligna. Sifat bergantung hormon ini berkaitan dengan
estrogen, progesteron dan reseptor hormon steroid lain di inti sel payudara. Pada
neoplasma yang memiliki resptor ini terapi hormon (antiestrogen) dapat
memperlambat pertumbuhannya dan menyebabkan regresi tumor.22
2.2.4. Penatalaksanaan
Penatalaksanaan kanker payudara dilakukan dengan serangkaian pengobatan
meliputi pembedahan, kemoterapi, terapi hormon, terapi radiasi dan yang terbaru
adalah terapi imunologi (antibodi). Pengobatan ini ditujukan untuk memusnahkan
kanker atau membatasi perkembangan penyakit serta menghilangkan gejalagejalanya. Keberagaman jenis terapi ini mengharuskan terapi dilakukan secara
individual.23
16
Universitas Sumatera Utara
2.3. Ki-67 Sebagai Petanda Proliferasi
Pertumbuhan tumor ganas sangat bervariasi dan ini mencerminkan keadaaan
klinisnya, begitupun, proliferasi adalah gambaran kunci progresifitas tumor.24
Ki-67 dikenali pertama kali oleh Gerdeset et al tahun 1991 sebagai protein
non histon.
Ki-67 adalah antigen inti berhubungan dengan proliferasi yang
diekspresikan pada semua tahap siklus sel, yang diekspresikan pada sel yang
berproliferasi selama pertengahan fase G1, meningkat pada saat memasuki fase S
dan G2, dan mencapai puncak pada fase M pada silus sel, dan dikatabolisme
dengan cepat pada akhir fase M dan tidak terdeteksi pada fase G0 dan awal
G1.24,25,26,27
Pengukuran proliferasi tumor menjadi sangat penting pada penelitian
bidang kanker payudara. Hal ini tidak hanya disebabkan oleh karena peran
indikator prognostik dari aktivitas proliferasi, tetapi juga pengukuran aktivitas
proliferasi yang berperan dalam angka pertumbuhan tumor dan penilaian respon
terhadap pengobatan. Marker proliferasi tumor dan angka pertumbuhan tumor
dipercaya sebagai parameter prognostik baru dalam kanker payudara. Kanker
payudara mengekspresikan ki67 level tinggi, suatu marker inti proliferasi sel yang
berhubungan dengan outcome yang buruk.28
2.4. Tanaman Sirsak (Anonna muricata)
Sirsak (Anona muricata Linn) berasal dari Amerika Selatan. Tanaman sirsak
dalam sistematika tumbuhan (taksonomi) diklasifikasikan sebagai berikut :
17
Universitas Sumatera Utara
Kingdom
: Plantae
Divisi
: Spermatophyta
Class
: Dicotyledoneae
Ordo
: Ranales
Family
: Annonaceae
Genus
: Annona
Spesies
: Annona muricata L.
Nama daerah : Sirsak 29
2.4.1. Morfologi Tumbuhan Sirsak
Sirsak (Annona muricata L) berupa tumbuhan atau potion yang berbatang utama
berukuran kecil dan rendah. Daunnya berbentuk bulat telur agak tebal dan pada
permukaan bagian atas yang halus berwarna hijau tua sedang pada bagian
bawahnya mempunyai warna lebih muda. Tumbuhan ini dapat tumbuh di
sembarang tempat. Tetapi untuk memperoleh hasil buah yang banyak dan besarbesar, maka yang paling balk ditanam di daerah yang tanahnya cukup
mengandung air.30,31,32 Di Indonesia, sirsak tumbuh dengan baik pada daerah
yang mempuyai ketinggian kurang dari 1000 meter di atas permukaan laut. Nama
Sirsak itu sendiri sebenarnya berasal dari bahasa Belanda Zuurzak yang kurang
lebih berarti kantung yang asam. Buah Sirsak yang sudah masak lebih berasa
asam daripada manis. Pengembangbiakan sirsak yang paling baik adalah melalui
okulasi dan akan menghasilkan buah pada usia 4 tahunan setelah ditanam.30,31,32,33
18
Universitas Sumatera Utara
Tanaman sirsak tumbuh tersebar di daerah tropis, dan ditemui juga di India
barat, Amerika utara dan selatan, dataran rendah Afrika, pulau Pasifik dan Asia
tenggara.31,32,33,34,35
Gambar 2.3. Pohon sirsak dan buahnya
19
Universitas Sumatera Utara
Tabel 2.1. Nama-nama sirsak pada berbagai negara
Sumber: Badrie N, Schauss AG in. Soursop (Anonna muricata L.): composition,
Nutritional vakue, medicinal uses and toxicology dalam Bioactive foods in
promoting health: fruit and vegetables. Elsevier;2010:621-42.
2.4.2. Manfaat Tanaman Sirsak
Sirsak mengandung berbagai zat dan senyawa yang dibutuhkan oleh tubuh
manusia, misalnya kalori, protein, lemak, hidrat arang, kalsium, fosfor dan besi.
Sirsak juga mengandung beberapa vitamin, yaitu vitamin A,B dan C. Sedangakan
batangnya mengandung senyawa tannin, ca-oksalat dan fitosterol. Dengan
20
Universitas Sumatera Utara
berbagai kandungan senyawa dan zat itulah sirsak bisa dimanfaatkan untuk
mengobati berbagai jenis penyakit oleh masyarakat.
Berbagai bagian tanaman sirsak (bunga, daun, buah, biji, kulit dan akar)
dapat dimanfaatkan sebagai obat tradisional. Bagian sirsak yang bermanfaat untuk
obat kanker misalnya batang, daun dan buahnya.18
2.4.2.1 Annonaneous acetogenins (ACGs)
Annonaneous acetogenins (ACGs) adalah famili metabolit sekunder yang diisolasi
dari tumbuhan famili annonaceous yang ditandai dengan terminal γ-lactone
subunit, dengan satu sampai tiga cincin tetrahydrofuran (THF) dan regio aliphatic
panjang dengan fungsi yang lain.9,10 Annonaneous acetogenins (ACGs) yang
ditemukan pada tanaman sirsak adalah annocatalin, annohexocin, annomonicin,
annomontacin, annomuricatin A & B, annomuricin A thru E, annomutacin,
annonacin, annonacinone, annopentocin A thru C, cis-annonacin, ciscorossolone, cohibin A thru D, corepoxylone, coronin, corossolin, corossolone,
donhexocin, epomuricenin A & B, gigantetrocin, gigantetrocin A & B,
gigantetrocinone, gigantetronenin, goniothalamicin, iso-annonacin, javoricin,
montanacin, montecristin, muracin A thru G, muricapentocin, muricatalicin,
muricatalin, muri-catenol, muricatetrocin A & B muricatin D, muricatocin A thru
C muricin H, muricin I, muricoreacin, murihexocin 3, murihexocin A thru C,
murihexol, murisolin, robustocin, rolliniastatin 1 & 2, saba-delin, solamin,
uvariamicin I & IV, xylomaticin.10
21
Universitas Sumatera Utara
ACGs merupakan zat sitotoksik poten dengan aktivitas antitumor,
insecticidal, antifungi, antiparasit dan antibakteri.9 Target kerja senyawa ini
adalah transport elektron mitokondria dengan kerja spesifik pada NADHubiqiunone oxidireductase (NADH-dehydrogenase atau complex I). Efek inhibisi
ACGs lebih poten dibandingkan dengan inhibitor respiratori klasik seperti
rotenone atau piericidin A.12
ACGs
Gambar 2.4. Tempat kerja ACGs pada chemiosmosis di mitokondria (tanda panah
merah).12
ACGs dilaporkan bertanggung jawab terhadap konversi NADH menjadi
NAD+ dan membentuk adanya proton gradient pada bagian atas membrane dalam
mitokondria. Hal ini memgakibatkan ketidakmampuan untuk menghasilkan ATP
22
Universitas Sumatera Utara
melalui jalur oksidatif, yang akan mendorong sel memasuki apoptosis atau
nekrosis (gambar 2.3.).12
2.4.2.2. Bukti Penelitian Manfaat Daun Sirsak
Didapati banyak penelitian daun sirsak yang telah dilakukan, beberapa
diantaranya adalah :
Efek Antikanker dan Antitumor
1. Kojima, N. “Systematic synthesis of antitumor Annonaceous acetogenins”
Yakugaku Zasshi. 2004; 124(10): 673-81.
2. Tormo, J. R., et al. “In vitro antitumor structure-activity relationships of
threo/trans/threo mono-tetrahydro-furanic acetogenins: Correlations with their
inhibition of mitochondrial complex I.” Oncol. Res. 2003; 14(3): 147-54.
3. Yuan, S. S., et al. “Annonacin, a mono-tetrahydrofuran acetogenin, arrests
cancer cells at the G1 phase and causes cytotoxicity in a Bax- and caspase-3related pathway.” Life Sci. 2003 May: 72(25): 2853-61.
4. Liaw, C. C., et al. “New cytotoxic monotetrahydrofuran Annonaceous
acetogenins from Annona muricata.” J. Nat. Prod. 2002; 65(4): 470-75
Gonzalez-Coloma, A., et al. “Selective action of acetogenin mitochondrial
complex I inhibitors.” Z. Naturforsch. 2002; 57(11-12): 1028-34.
5. Chang, F. R., et al. “Novel cytotoxic Annonaceous acetogenins from Annona
muricata.” J. Nat. Prod. 2001; 64(7): 925-31.8
23
Universitas Sumatera Utara
Aktifitas Antimikroba
1. Takahashi, J.A., et al. “Antibacterial activity of eight Brazilian Annonaceae
plants.” Nat. Prod. Res. 2006; 20(1): 21-6.
2. Betancur-Galvis, L., et al. “Antitumor and antiviral activity of Colombian
medicinal plant extracts.” Mem. Inst. Oswaldo Cruz 1999; 94(4): 531-35.
Antoun, M. D., et al. "Evaluation of the flora of Puerto Rico for in vitro
cytotoxic and anti-HIV activities." Pharmaceutical Biol. 1999; 37(4): 277280.8
Aktifitas Antidepresan dan Antistres
1. Padma, P., et al. “Effect of Annona muricata and Polyalthia cerasoides on
brain neurotransmitters and enzyme monoamine oxidase following cold
immobilization stress.” J. Natural Remedies 2001; 1(2): 144–46.
2. Hasrat, J. A., et al. “Screening of medicinal plants from Suriname for 5-HT 1A
ligands: Bioactive isoquinoline alkaloids from the fruit of Annona muricata.”
Phytomedicine. 1997; 4(20: 133-140.8
Aktifitas Antiparasit, Antimalaria dan Antiinsektisida
1. Luna, J. S., et al. “Acetogenins in Annona muricata L. (Annonaceae) leaves
are potent molluscicides.” Nat. Prod. Res. 2006; 20(3): 253-7.
2. Jaramillo, M. C., et al. “Cytotoxicity and antileishmanial activity of Annona
muricata pericarp.” Fitoterapia. 2000; 71(2): 183–6.
24
Universitas Sumatera Utara
3. Alali, F. Q., et al. “Annonaceous acetogenins as natural pesticides; potent
toxicity against insecticide-susceptible and resistant German cockroaches
(Dictyoptera: Blattellidae).” J. Econ. Entomol. 1998; 91(3): 641-9.8
Aktifitas Antikejang, Antispasme dan Smooth Muscle Relaxant :
1. N’gouemo, P., et al. “Effects of ethanol extract of Annona muricata on
pentylenetetrazol-induced convulsive seizures in mice.” Phytother. Res. 1997;
11(3): 243–45.
2. Feng, P. C., et al. “Pharmacological screening of some West Indian medicinal
plants.” J. Pharm. Pharmacol. 1962; 14: 556–61. 8
Aktifitas kardiodepresan dan Hipotensi
1. Carbajal, D., et al. “Pharmacological screening of plant decoctions commonly
used in Cuban folk medicine.” J. Ethnopharmacol. 1991; 33(1/2): 21–4.
2. Feng, P. C., et al. “Pharmacological screening of some West Indian medicinal
plants.” J. Pharm. Pharmacol. 1962; 14: 556–61.
3. Meyer, T. M. “The alkaloids of Annona muricata.” Ing. Ned. Indie. 1941; 8(6):
64.8
25
Universitas Sumatera Utara
2.5. Kerangka Teori
Benzoalphapyrene
Tikus Wistar
Reaksi detoksikasi, epoksidasi &
hidroksilasi DNA, RNA &
protein sel tubuh
Mutasi DNA
Anonna muricata
Inisiasi
Promosi
Progresi
Keterangan :
Pengaruh karsinogen
Pengaruh Anonna muricata
Aktifitas proliferasi sel
Gambaran histopatologik
( IHC)
(pewarnaan HE)
Gambar 2.5. Skema kerangka teori penelitian
26
Universitas Sumatera Utara