farmakologi molekuler

FARMAKOLOGI
MOLEKULER
Sutanti Siti Namtini
Farmasi-UHAMKA
Reseptor Kolinergik





Ligan dari reseptor kolinergik adl neurotransmitter
asetilkolin (ACh)
Asetilkolin : molekul ester-kolin (choline ester) yg
pertama diidentifikasi sbg neurotansmitter.
Dibuat di dlm susunan saraf pusat o/ saraf yg bdn
selnya tdpt pd btng otak dan forebrain, disintesis jg
dlm saraf lain di otak.
Beraksi pd sistem saraf otonom di perifer dan di
pusat.
Merupakan transmitter utama pd saraf motorik di
neuromuscular junction pd vertebrata.
Jalur Biosintesis ACh
Kolin + Asetil Koenzim A
Kolin asetil transferase
Asetilkolin
Koenzim A
Presinaptik
kolinesterase
Celah sinaptik
Kolin
Asetat
Sintesis dan degradasi ACh




ACh yg dilepas dr ujung presinaptik mengalami:
1. Beraksi pd reseptornya, pd pascasinaptik dan
presinaptik
2. ACh diambil kembali (re-uptake) ke ujung
presinaptik dlm bentuk hsl metabolismenya, yaitu
kolin, digunakan lg sbg prekursor sintesis ACh.
Proses ini dpt dihambat o/ hemikolinium yg
menghambat transporter kolin shg menghalangi
masuknya kembali kolin ke presinaptik.
3. ACh mengalami degradasi menjadi kolin dan
asetat o/ enzim kolinesterase
Transmisi Kolinergik






Enzim2 yg berperan dlm sintesis dan degradasi ACh.
1. Choline Acetyltransferase (kolin asetiltransferase)
Menkatalisa asetilasi kolin dengan asetil koenzim A
Merupakan protein konstituen dr saraf, disintesis
diantara perikarion kmdn ditransport sepanjang akson
sampai ujungnya.
Transport Kolin :Dari plasma ke saraf2 dipengaruhi o/
perbedaan tinggi dan rendahnya afinitas sistem transport
Sistem afinitas tinggi bersifat unique thd saraf kolinergik
dan tergantung pd Na+ ekstraseluler, dan bisa dihambat
o/ hemikolinium.
Transmisi Kolinergik (lanj)






2. Acetylcholinesterase (Asetilkolin esterase)
Tdpt pd saraf kolinergik (dendrites, prikarya dan akson)
Ach sbg neurotransmitter dlm sistem motorik dan sistem
saraf ttt hrs dihilangkan dan diaktivasi dlm waktu ttt.
Hidrolisis ACh mjd kolin dan asetat memerlukan waktu
kurang dr satu milisecond pd neuromuscular junction.
Obat2 gol inhibitor kolinesterase : neostigmin, fisostigmin,
takrin, donepezil, rivastigmin dan galantamin.
Obat ini digunakan u/ meningkatkan kadar ACh di
tempat aksinya pd penyakit2 yg disebabkab kurangnya
aksi ACh spt glaucoma, myasthenia gravis dan
gangguan otot polos.



Donepezil beraksi sentral, digunakan u/
meningkatkan Ach pd otak/sentral pd peny
Alzheimer
Stlh asetilasi, ACh ke vesikel sinaptik,
tergantung dr gradien proton untuk pengambilan
gugus amino.
Transport ini dpt diblock o/ vesamikol yg bekerja
pd pembawa Ach (Ach carrier)
Penyimpanan dan Pelepasan ACh





ACh dilepaskan dr ujung saraf motor dlm jumlah yg
konstan, yg disebut quanta (atau vesikel)
Perkiraan jmlh Ach dlm vesikel sinaptik berkisar
antara 1000-50.000 molekul setiap vesikel. Dan
satu ujung saraf motor terdpt 300.000 atau lebih
vesikel.
Pelepasan ACh neurotransmitter lain scr eksositosis
melalui membran prejunctional dpt diinhibisi o/
toksin botulinum dan tetanus dari
Clostridium.Toksin2 ini mengandung iktn disulfida yg
menghubungkan heavy dan light chains, berikatan
pd reseptor di membran dr ujung saraf kolinergik.
Botulinum beraksi proteolise protein di membran
plasma dan vesikel sinaptik
Tetanus beraksi pd saraf sentral.
Karakteristik transmisi kolinergik pd
beberapa tempat aksi


Skeletal muscle (Otot Skelet)
Kombinasi ACh dan reseptor ACh nikotinik di
permukaan eksternal dr membran postjunctional
memicu peningkatan permeability kation. Aktivasi
reseptor o/ ACh intrinsik kanal terbuka selama 1
milisecond dan kl 50.000 Na+ melewati kanal.
depolirasi  potensial aksi otot  kontraksi otot
Effektor Otonom
Stimulasi atau inhibisi dr sel efektor otonom timbul
krn aktivasi reseptor ACh muskarinik. Reseptor
terhubung pd protein G
Karakteristik transmisi kolinergik pd
beberapa tempat aksi

Ganglia otonom
Transmisi kolinergik pd ganglia otonom
serupa dg yg tjd pd otot skelet. Sel ganglion
mengalami discharge dg adanya sdkt Ach.
Depolarisasi awal tjd krn aktivasi reseptor
ACh nikorinik, yaitu ligand gated cation
channel yg fungsinya mirip dg yg tdpt pd
neuromuscular junction
RESEPTOR KOLINERGIK
Reseptor kolinergik terbagi 2 type :
 Reseptor ACh Nikotinik
 Reseptor ACh Muskarinik
Banyak dijumpai sistem saraf otonom di perifer
maupun di pusat.
Keduanya berbeda dlm hal transduksi
sinyalnya.
Reseptor ACh Nikotinik






Reseptor terkait dengan kanal ion.
Dpt berikatan dg nikotin, tetapi jg memiliki beberapa iktn dg
senyawa lain.
Suatu protein pentamer yg tdr dr lima subunit yaitu: α2βγδyg
msng2 berkontribusi membentuk kanal ion, dengan dua tempat
iktn u/ molekul Ach. Ion K+ dan Na+ dpt keluar msk melintasi
membran.
Berlokasi di neuromuscular junction, ganglia otonom, medula
adrenal, dan susunan saraf pusat. Paling banyak di
neuromuscular junction
neuromuscular junction adlh sinaps yg tjd antara saraf
moyorik dg serabut otot.
Memperantarai tjdnya kontraksi otot polos.
Aktivasi reseptor nikotinik pd neuromuscular
junction

Potensial aksi pd ujung presinaptik saraf motorik 
pembukaan kanal ion Ca++ yg teraktivasi o/ voltase
 Ca++ masuk  memicu pelepasan ACh pd ujung
saraf ACh berikatan dg reseptor nikotinik 
menyebabkan pembukaan kanal ion Na+  Na+
masuk  depolarisasi lokal  membuka kanal ion
Na+ yg teraktivasi voltase  Na+ berikutnya
mskpotensial aksi lbh lnjt sampai mencapai T
tubule dan membuka kanal Ca++ teraktivasi voltase
pd membran retikulum sarkoplasma (RS).
Pelepasan Ca++ dr RS ke sitosol menyebabkan
tjdnya kontraksi otot
Obat yg beraksi pd Reseptor Asetilkolin
Nikotinik



Gol Penyekat neuromuskular
Banyak digunakan pd pelaksanaan operasi
/pembedahan atau pd kondisi dimana
kontraksi otot hrs dihindari.
Ada 2 Golongan :
Non depolarizing blocking agent
Depolarizing blocking agent
Non Depolarizing blocking agent
Suatu antagonis yang bekerja dg cara berkompetisi
dg Ach utk berikatan dg reseptor yg berada di sel
otot aksi Ach mjd terhambat terjadi relaksasi
otot.
Cth. Tubokurarin
Tubokurarin awalnya digunakan o/ orang
pedalaman Amerika selatan utk racun anak panah
utk berburu.
Kurang selektif krn jg mengikat reseptor Ach
nikotinik di ganglion shg menyebabkan efek
samping tidak terkontrolnya tekanan darah
Obat baru : pankuronium, vekuronium, rokuronium,
atrakurium dan mivakurium
Depolarizing blocking agent




Merupakan agonis partial reseptor Ach nikotinik
Suksametonium atau suksinilkolin
Jika obat berikatan pd reseptor Ach nikotinik, kanal
ion Na+ terbuka yg menyebabkan depolarisasi. Utk
menghasilkan potensi aksi, kanal ion harus
diaktivasi dan kmd diinaktivasi. Kanal ion yg
terinaktivasi hrs repolarisasi utk kembali ke kondisi
istirahat dan kemudian dpt diaktivasi lagi
Ikt suksinilkolin dg reseptor nikotinik menyebabkan
perpanjangan lama depolarisasi shg justru akan
menghambat penghantaran potensil aksi lebih
lanjut relaksasi otot
Reseptor ACh Muskarinik





Mampu mengikat muskarin, suatu senyawa yg berasal
dr jamur Amanita muscaria
Terdistribusi luas di slrh tubuh dan mendukung berbagai
fungsi vital, di otak, sistim saraf otonom, terutama saraf
parasimpatis.
Aktivasi reseptor pd perifer : berkurangnya frekuensi
denyut jantung, relaksasi pembuluh darah, konstriksi sal
pernafasan, peningkatan sekresi dr kelenj keringat dan
lakrimasi, konstriksi pd otot spinkter bola mata dan otot
siliar mata.
Di otak : dijumpai pd cerebral kortex, striatum,
hippocampus, thalamus dan brainstem.
Berpartisipasi dlm banyak fungsi penting, belajar,
ingatan dan kontrol postur tubuh.
Reseptor ACh Muskarinik





Reseptor tergandeng protein G
Tdr dr 5 subtype : M1, M2, M3, M4, M5
Reseptor M1, M3, dan M5 tergandeng dg
protein Gq
Reseptor M2 dan M4 tergandeng dg protein Gi
dan dg suatu kanal ion.
Respons yg timbul dr aktivasi reseptor
muskarinik o/ ACh dpt berbeda, tgt pd subtipe
reseptor dan lokasinya.
Distribusi, Transduksi Sinyal dan Respon
Seluler Reseptor Muskarinik
Ｍ１
Ｒｅｓｅｐｔｏｒ ＡＣｈＭｕｓｋａｒｉｎｉｋ
Ｍ２
Ｍ３
Ｍ４
Ｍ５