TINJAUAN PUSTAKA Hiperkolesterolemia: Bagaimana Peran Hesperidin? Audrey Haryanto, Savitri Sayogo Departemen Ilmu Gizi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta,Indonesia ABSTRAK Penyakit jantung koroner (PJK) merupakan penyebab kematian pertama di dunia (WHO,2011) dan di Indonesia PJK merupakan penyebab kematian ke-8 (Riskesdas,2007). Penyakit jantung koroner merupakan salah satu penyakit aterosklerotik yang terutama disebabkan oleh hiperkolesterolemia. Penurunan kadar kol-LDL dan kol-HDL merupakan sasaran utama penatalaksanaan hiperkolesterolemia. Beberapa zat gizi dapat bersifat hiperkolesterolemik maupun hipokolesterolemik. Hesperidin yang banyak terdapat pada jeruk bersifat hipokolesterolemik. Hesperidin bekerja melalui mekanisme inhibisi aktivitas enzim 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reduktase (HMGCoA reduktase) dan enzim acyl CoA:cholesterol acyl transferase (ACAT) serta sekresi apoprotein B oleh hepatosit, selain itu hesperidin juga menstimulasi ekspresi dan transkripsi gen reseptor LDL. Peran hespiridin terhadap kadar kolesterol total,kol-LDL dan kol-HDL belum menunjukkan hasil yang konsisten, maka perlu dilakukan penelitian lebih lanjut di masa yang akan datang. Kata kunci: hiperkolesterolemia, penyakit jantung koroner, hesperidin ABSTRACT Coronary heart disease (CHD) is the leading cause of death in the world (WHO,2011) and the number 8 cause of death in Indonesia (Riskesdas,2007). Coronary heart disease is one of the atherosclerotic disease mainly caused by hypercholesterolemia. The main target of hypercholesterolemia management is to decrease the level of LDL-C and increase the level of HDL-C. Some nutrient already known as hypercholesterolemic or hypocholesterolemic. Hesperidin which is rich in orange fruit, are hypocholesterolemic. Hesperidin inhibit the 3-hydroxy-3-methylglutarylCoA reduktase enzyme (HMGCoA reduktase), acyl CoA:cholesterol acyl transferase (ACAT) enzyme and apoprotein B secretion by hepatosit. Hesperidin also stimulated LDL receptor gene transcription and expression. Role of hesperidin on level of total cholesterol, LDL-C and HDL-C are not consistent, so it is necessary todo further research in the future. Audrey Haryanto, Savitri Sayogo. Hypercholesterolemia: How is the Role of Hesperidin? Key words: hypercholesterolemia, coronary heart disease, hesperidin PENDAHULUAN Data World Health Organization (WHO) tahun 2011 memperlihatkan penyakit jantung koroner (PJK) merupakan penyebab kematian pertama di dunia, sedangkan di Indonesia data Riskesdas (2007) menunjukkannya sebagai penyebab kematian ke 8.1,2 Penyakit jantung koroner merupakan salah satu penyakit aterosklerotik yang terutama disebabkan oleh dislipidemia, suatu kelainan metabolisme lipid.3,4 Salah satu jenis dislipidemia adalah hiperkolesterolemia yang ditandai dengan peningkatan kadar kolesterol low-density lipoprotein (LDL) dan kadar kolesterol total.5,6 Data survai kesehatan rumah tangga (SKRT) penduduk Indonesia tahun 2004 menunjukkan prevalensi hiperkolesterolemia pada kelompok usia 25Alamat korespondensi 12 34 tahun sebesar 9,3% dan pada kelompok usia 55-64 tahun sebesar 15,5%.7 Partikel LDL merupakan lipoprotein yang berperan dalam transport kolesterol ke hepar dan jaringan perifer yang membutuhkan. Jika terdapat kelebihan partikel LDL dalam darah, LDL tersebut akan masuk ke lapisan sub-endotel pembuluh darah dan memicu pembentukan sel busa yang selanjutnya dapat berkembang menjadi fatty streak (alur lemak).8 Penurunan kadar kol-LDL merupakan sasaran utama penatalaksanaan hiperkolesterolemia, namun kadar high density lipoprotein cholesterol (kol-HDL) juga penting diperhatikan, karena kadarnya yang rendah juga berhubungan dengan peningkatan risiko PJK.5,9 Perkumpulan endokrinologi Indonesia (PERKENI) menyarankan untuk mempertahankan kadar kol-LDL <100mg/dL dan kadar kol-HDL ≥60 mg/dL.5 Penatalaksanaan hiperkolesterolemia terdiri atas terapi non-farmakologis dan farmakologis. Terapi non-farmakologis meliputi terapi nutrisi medis, aktifitas fisik, menghindari rokok, menjaga berat badan dalam batas normal dan membatasi konsumsi alkohol.9 Hesperidin merupakan flavonoid spesifik pada buah jeruk yang memiliki sifat hipokolesterolemik.10-14 Penelitian Kurowska10 et al. membuktikan pemberian jus jeruk sebanyak 750 ml/hari selama 4 minggu, dapat meningkatkan kadar kolHDL subjek hiperkolesterolemia, namun email: [email protected] CDK-200/ vol. 40 no. 1, th. 2013 TINJAUAN PUSTAKA tidak mengubah kadar kol-LDL. Penelitian ini menyimpulkan hesperidin diduga bekerja pada metabolisme lipoprotein di hepar. Sedangkan penelitian Cesar11 et al. memperlihatkan pemberian jus jeruk dengan jumlah yang sama dalam waktu 60 hari dapat menurunkan kadar kol-LDL tanpa mempengaruhi kadar kol-HDL. Namun Demonty15 et al. yang memberikan hesperidin sintetis, tidak mendapatkan efek hipokolesterolemik dari hesperidin. Makalah ini bertujuan membahas efek hesperidin yang terdapat pada buah jeruk terhadap kadar kol-LDL, kol-HDL dan kolesterol total pada penderita hiperkolesterolemia. PATOGENESIS HIPERKOLESTEROLEMIA Hiperkolesterolemia adalah keadaan peningkatan kadar kolesterol total (>240 mg/dL) dan kadar kol-LDL saat puasa.5,6 Hiperkolesterolemia dibagi menjadi 3 derajat yaitu hiperkolesterolemia ringan ( kadar kolLDL 130-159 mg/dL), sedang (160-219 mg/ dL) dan berat (>220 mg/dL).16 Beberapa hal yang dapat menyebabkan hiperkolesterolemia yaitu: 1. Asupan lemak jenuh dan kolesterol yang tinggi Terdapat 3 jenis asam lemak jenuh yang bersifat hiperkolesterolemik yaitu asam laurat (C12:0) yang banyak terdapat pada makanan hewani, asam miristat (C14:0) terutama pada lemak mentega, minyak kelapa, minyak kelapa sawit dan asam palmitat (C16:0) yang juga terdapat pada minyak kelapa dan minyak kelapa sawit.17,18 Asupan tinggi kolesterol memiliki korelasi positif dengan meningkatnya kadar kolesterol total dan kadar kol-LDL.19 Konsumsi tinggi kolesterol bersama dengan asam lemak jenuh memiliki potensi meningkatkan kadar kol-LDL yang sangat besar.18 2. Penuaan Seiring dengan bertambahnya usia, terjadi penurunan ambilan partikel LDL dari sirkulasi akibat penurunan efisiensi kerja reseptor LDL.16 3. Obesitas Obesitas dapat menyebabkan hiperkolesterolemia, diduga karena adanya peningkatan sintesis very low density lipoprotein (VLDL) di hepar.16 CDK-200/ vol. 40 no. 1, th. 2013 4. Faktor genetik Faktor genetik dapat mempengaruhi kadar kol-LDL plasma melalui pengaturan sintesis apo B-100, partikel LDL, reseptor LDL dan ambilan partikel LDL oleh hepar.16 dipengaruhi oleh kadar kolesterol di dalam sel.17 Proses ini melibatkan sterol regulatory element binding protein (SREBP) yaitu protein yang berperan dalam transkripsi gen reseptor LDL. 5. Hormon estrogen Hormon estrogen berperan dalam menstimulasi sintesis reseptor LDL, penurunan kadar estrogen seringkali menyebabkan peningkatan kadar kol-LDL pada masa pascamenopause.16 Saat kadar sterol di dalam sel rendah, SREBP akan ditransfer dan menyebabkan peningkatan transkripsi gen reseptor LDL. Sebaliknya, apabila kadar sterol tinggi, terjadi hambatan transfer SREBP sehingga transkripsi gen reseptor LDL menurun yang kemudian diikuti dengan penurunan ambilan partikel LDL oleh sel.8,21 Enzim ACAT bekerja mengurangi kadar kolesterol melalui proses re-esterifikasi kolesterol bebas menjadi kolesterol ester.17 LDL Partikel LDL merupakan lipoprotein yang memiliki kandungan kolesterol dan kolesterol ester (pada bagian inti) tertinggi, namun memiliki kandungan protein (pada permukaan) yang paling sedikit.17 Apo B100 merupakan apoprotein partikel LDL yang berperan untuk membentuk ikatan dengan reseptor spesifik Apo B100 (reseptor LDL) di jaringan hepatik dan non-hepatik.8 Proses pembentukannya berasal dari partikel VLDL yang telah kehilangan kandungan trigliseridanya.17 Sebanyak 60 % LDL ditranspor ke hepar untuk membentuk ikatan dengan reseptor LDL yang selanjutnya mengalami endositosis.8 Sedangkan 40 % lainnya, ditranspor ke jaringan ekstrahepatik seperti adrenokortikal dan sel gonad yang juga memiliki reseptor spesifik Apo B100. Adanya reseptor spesifik Apo B100, menyebabkan jaringan dapat menangkap LDL dan menggunakan kolesterol yang terdapat didalamnya.8 RESEPTOR LDL Reseptor LDL merupakan protein transmembran di permukaan sel, yang berbentuk celah dan dilapisi oleh membran sel dan protein yang disebut clathrin.20,21 Sintesis reseptor LDL dipengaruhi oleh kadar kolesterol bebas di dalam sel, dan setelah berikatan dengan reseptor, seluruh partikel LDL mengalami endositosis.8,20,21 Komponen kolesterol bebas dari LDL akan dipindahkan ke dalam sel dan menyebabkan hambatan aktifitas enzim 3-hydroxy-3-methylglutarylCoA reduktase (HMG-CoA reduktase) dan peningkatan enzim acyl CoA:cholesterol acyl transferase (ACAT).20 Enzim HMG-CoA reduktase berperan dalam menurunkan sintesis kolesterol, aktivitas dan sintesisnya diatur melalui mekanisme umpan balik yang KOLESTEROL Kolesterol merupakan senyawa alisiklik dengan struktur dasar meliputi inti perhydrocyclopentanophenanthrene yang tersusun atas 4 cincin karbon.8 Kolesterol di dalam tubuh sebagian besar berasal dari biosintesis sedangkan sisanya berasal dari bahan makanan hewani seperti kuning telur, daging, hati dan otak.18,20 Kolesterol yang dihasilkan hepar didistribusikan ke seluruh tubuh dengan bantuan lipoprotein terutama VLDL, IDL dan LDL, yang mengangkut kolesterol ester ke jaringan yang membutuhkan kolesterol untuk sintesis membran sel, hormon steroid dan vitamin D.8 Pengaruh nutrisi terhadap kadar kolesterol total dan kadar kol-LDL: 1. Asam lemak jenuh Asam lemak jenuh (ALJ) dapat meningkatkan kadar total kolesterol 2 kali lebih banyak dibandingkan kemampuan asam lemak tak jenuh ganda (ALTJG) menurunkannya, dapat dilihat pada persamaan berikut: 22 ΔC = 1,35 (2S – D) + 1,5 Z ΔC = perubahan serum kolesterol total S = perubahan dalam persen asupan energi dari ALJ D = perubahan dalam persen asupan energi dari ALTJG Z = perbedaan dalam akar kuadrat dari asupan kolesterol yang lama dan baru 2. Kolesterol dari makanan Terdapat hubungan yang positif antara asupan tinggi kolesterol dengan kadar kolesterol total dan kadar kol-LDL.19 13 TINJAUAN PUSTAKA 3. Asam lemak lainnya Asupan asam lemak lainnya juga memiliki pengaruh terhadap kadar kolesterol yaitu asam lemak trans (terdapat pada bahan makanan yang mengalami proses hidrogenisasi seperti margarin) yang bersifat hiperkolesterolemik. Asam lemak tak jenuh ganda dan asam lemak tak jenuh tunggal bersifat hipokolesterolemik.22 4. Serat larut air Serat larut air seperti pektin, gum, mucilago, polisakarida alga dan hemiselulosa dapat menurunkan kadar kol-LDL melalui mekanisme pengikatan asam empedu dan hasil fermentasi serat oleh bakteri pada kolon (asetat, propionat dan butirat) yang dapat menghambat sintesis kolesterol.18,22 Serat larut air dapat ditemukan pada bahan makanan seperti oat,gandum,biji-bijian dan psilium.22 5. Protein kedelai Penelitian membuktikan penggantian asupan protein hewani dengan protein kedelai, dapat menurunkan kadar kolesterol total dan kadar kol-LDL sebanyak 10-12%.22 Efek tersebut diperkirakan karena kandungan asam amino dan adanya fitokimia (isoflavon dan saponin) pada kedelai.22 6. Fitokimia Fitokimia merupakan komponen aktif yang terdapat pada bahan makanan nabati, beberapa fitokimia telah terbukti memiliki potensi hipokolesterolemik yaitu fitosterol, tokotrienol dan flavonoid.13 HESPERIDIN Definisi, sifat kimia, dan sifat fisika Hesperidin merupakan flavonoid utama yang terdapat pada jeruk manis dan lemon; pada jeruk muda, kandungan hesperidin mencapai > 14 % berat bersihnya.23 Hesperidin murni berbentuk seperti jarum tipis panjang berwarna kuning pucat dengan susunan molekular C18H34O15.23 Tidak memiliki bau dan rasa, selain itu juga bersifat mudah larut dalam cairan alkali.23 Hesperidin merupakan suatu glikosida flavon yang terdiri dari hesperetin suatu aglycone flavon dan rutinosa yang merupakan disakarida.23 Absorpsi, metabolisme, dan ekskresi Proses absorpsinya diperkirakan terjadi pada bagian distal usus halus dan usus 14 besar. Hesperidin dalam bentuk glikosida mengalami proses hidrolisis oleh bakteri usus besar menjadi bentuk aglycone yaitu hesperitin, yang kemudian masuk ke dalam sirkulasi darah dalam bentuk glukuronida dan sulphoglukuronida.24,25 Beberapa penelitian telah membuktikan bahwa hesperidin memiliki bioavailabilitas rendah yaitu < 25 %.23 Penelitian Manach dkk memperlihatkan metabolit hesperidin dapat ditemukan dalam plasma 3 jam setelah mengkonsumsi jus jeruk dan mencapai puncaknya setelah 5 – 7 jam.23 Penelitian Kanaze dkk, membuktikan bahwa hesperetin dapat ditemukan di dalam plasma setelah 20 menit dan mencapai puncaknya setelah 3,5 – 4 jam kemudian.24 Fungsi Hesperidin memiliki berbagai efek dalam tubuh antara lain: Setelah diabsorpsi, hesperidin mengalami siklus entero-hepatik di dalam tubuh manusia dan diekskresikan melalui urin dan feses dalam waktu 24 jam pertama. 23 2. Antiinflamasi Hesperidin diketahui memiliki potensi tinggi sebagai antiinflamasi melalui beberapa mekanisme23: Tingkat keamanan dan toksisitas Secara umum, hesperidin dapat dikatakan sangat aman untuk dikonsumsi dan tidak menimbulkan efek samping apapun meskipun dikonsumsi oleh ibu hamil.23 Berbagai penelitian membuktikan bahwa hesperidin aman untuk organ dan jaringan, tidak berakumulasi di jaringan dan tidak menimbulkan reaksi alergi.23 • Inhibisi pelepasan histamin dari sel basofil. • Inhibisi sintesis eikosanoid yang bersifat proinflamasi. • Berperan sebagai antioksidan yang menangkap radikal bebas. • Mengurangi sintesis prostaglansin E2 dan prostaglandin F2α. Hesperidin juga terbukti tidak berinteraksi bila diberikan bersama dengan makanan, obat, vitamin, maupun preparat hormon, namun apabila dikonsumsi bersama makanan dapat menurunkan absorpsi hesperidin, diduga karena matriks makanan dapat mengganggu proses absropsinya.23 Kandungan hesperidin dalam jeruk Hesperidin paling banyak ditemukan pada jeruk yang masih muda dan berwarna hijau, konsentrasinya meningkat selama penyimpanan.23,26 Distribusi hesperidin dalam buah jeruk tersebar pada setiap lapisannya, dan dalam jumlah besar dapat diisolasi dari kulitnya.23 Pada jeruk yang sudah matang, hesperidin dalam konsentrasi tinggi dapat ditemukan pada lapisan dalam kulit jeruk dan membran segmen, sedangkan dalam konsentrasi yang lebih rendah dapat ditemukan pada vesikel jus dan biji.23 1. Efek pada pembuluh darah Hesperidin terbukti dapat menurunkan permeabilitas kapiler dan fragilitas dinding kapiler sehingga sering dipakai sebagai terapi untuk menurunkan edema, perdarahan, scurvy, hemoroid, hipertensi dan berbagai tukak.23 Mekanisme kerjanya melalui efek inhibisi pada enzim hialuronidase yang berpengaruh pada permeabilitas dan fragilitas kapiler.23 Sediaan hesperidin dan diosmin terbukti dapat mencegah iskemia melalui induksi proses adesi sel lekosit pada jaringan otot disekitar lokasi iskemia.23 3. Antihipertensif dan diuretik Penelitian pada tikus membuktikan, pemberian hesperidin sebanyak 200 mg/kg berat badan dapat menurunkan hipertensi melalui mekanisme diuresis yang melibatkan enzimenzim seperti protein kinase, lipooksigenase dan siklogenase.23 4. Antibakterial dan antiviral Hesperidin bersifat antibakterial dengan menghambat aktifitas dan pertumbuhan bakteri Helicobacter pylori dan sebagai antiviral, dapat melawan virus influenza, herpes simpleks, rotavirus, dan sebagainya.23 5. Antioksidan Hesperidin berperan sebagai scavenger yang menangkap radikal bebas dan mencegah kerusakan akibat proses oksidasi. Berbagai penelitian telah membuktikan pemberian jus jeruk dapat meningkatkan kadar antioksidan dalam tubuh.23 6. Antihiperkolesterolemia Hesperidin memiliki efek signifikan dalam menurunkan kadar kolesterol total, kadar kolLDL dan meningkatkan kadar kol-HDL.10,21,23 CDK-200/ vol. 40 no. 1, th. 2013 TINJAUAN PUSTAKA Tabel 1 Matriks rujukan penelitian No Ref Nama penulis Subjek penelitian 10 Kurowska E, et al 16 ♂dan 9 ♀ kadar kol-total: 5,5 – 8,4 mmol/L kadar kol-LDL: 3,3 – 5,1 mmol/L 11 Cesar TB, et al 15 Desain penelitian Lama penelitian Dosis Parameter Efek 4 minggu 250 mL, 500 mL, 750 mL jus jeruk → 34,7 mg hesperidin Diet: AHA step 1 Kadar kol-HDL Rasio LDL-HDL Kadar kol-LDL ↓ 21 % ↓16 % Tdk bermakna 31 orang normokolesterolemia 14 orang RCT hiperkolesterolemia (kol-LDL >130 mg/dL) 60 hari 750 mL jus jeruk (konsentrat beku) → 42 mg hesperidin Diet: tidak diatur Kadar kol-LDL Kadar kol-HDL Transfer kolesterol bebas ↓12% Tdk bermakna ↑22% Demonty I, et al. 204 orang RCT 4 minggu Plasebo, hesperidin murni 800 mg dan naringin 400 mg Diet : tidak diatur Kadar kol-LDL, kol-HDL Tetap 14. Bok SH, et al 30 tikus jantan RCT 6 minggu 0,05 g hesperidin + 0,05 g naringin/100 g makanan Diet : tinggi kolesterol Kadar kol plasma Kadar kol hepar Kadar HMG-CoA reduktase ACAT ↓ ↓ ↓ ↓ 12 Morin B, et al Sel kultur HepG2 Hesperidin konsentrasi 5 – 200 μmol/L mRNA reseptor Transkripsi reseptor LDL ↑3,6-4,7x ↑3 x 13 Miwa Y, et al. Sel kultur HepG2 G-Hesperidin konsentrasi 0,1-1,2 mM Apo B Kolesterol ester sel ↓ ↓ Peran hesperidin dalam menurunkan kadar kolesterol total dan LDL Hesperidin merupakan flavonoid yang paling banyak ditemukan pada jeruk dan dalam beberapa penelitian telah terbukti bersifat hipokolesterolemik. Mekanisme kerja hesperidin diperkirakan melalui 3 jalur yaitu : 1. Penghambatan aktifitas enzim HMGCoA reduktase dan ACAT.23 2. Stimulasi ekspresi dan transkripsi gen reseptor LDL.12 3. Penghambatan sekresi apoprotein B oleh sel hepatosit.13 Penelitian Kurowska10 et al. dengan intervensi 750 ml jus jeruk per hari, terbukti dapat menurunkan kadar kol-HDL. Penelitian dengan intervensi yang sama dilakukan RCT oleh Cesar11 et al. selama 60 hari, hasilnya adalah penurunan kadar kol-LDL sebanyak 12%. Penurunan kadar kolesterol plasma ditunjukkan pada penelitian Bok14 et al. yang memberikan hesperidin pada 30 tikus jantan. Namun, pada penelitian Demonty15 et al. yang memberikan hesperidin sintesis, tidak didapatkan efek hipokolesterolemik dari hesperidin. Hal tersebut diperkirakan karena kurangnya konsentrasi hesperidin dalam sirkulasi darah, sehingga tidak cukup untuk mempengaruhi kerja enzim hati maupun proses transkripsi dan ekspresi gen. Selain itu, diduga terdapat respons homeostatik tubuh yang mengkompensasi penurunan kolesterol akibat hesperidin. Peran hesperidin terhadap kadar kolesterol total dan kol-LDL belum menunjukkan hasil yang konsisten (tabel 1). RINGKASAN Beberapa zat gizi dapat bersifat hiperkolesterolemik seperti asam lemak jenuh dan kolesterol, namun juga dapat bersifat hipokolesterolemik, seperti buah dan sayur. Hesperidin merupakan flavonoid utama pada jeruk telah terbukti dapat bersifat hipokolesterolemik. Hesperidin bekerja melalui mekanisme inhibisi aktivitas enzim HMGCoA reduktase dan ACAT serta sekresi apoprotein B oleh hepatosit, selain itu hesperidin juga menstimulasi ekspresi dan transkripsi gen reseptor LDL. Beberapa penelitian tentang intervensi jus jeruk pada manusia menunjukkan hasil yang positif, namun intervensi dengan hesperidin sintetik masih kontroversial, sehingga dibutuhkan penelitian lebih lanjut. DAFTAR PUSTAKA 1. Top 10 causes of death. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index.html. Diunduh tanggal 7 agustus 2011. 2. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Riset Kesehatan Dasar Nasional 2007. Diunduh dari http://www.kesehatan.kebumenkab. 3. Kusumoto FM. Cardiovascular Disorders : Heart Disease. Dalam: McPhee SJ, Hammer GD. Pathophysiology of Disease An Introduction to Clinical Medicine. Edisi ke 6. China: McGraw Hill, 2010. 4. Sayogo S. Menuju Perempuan Sehat dan Aktif Melalui Gizi Seimbang. Jakarta : Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 2008. hal 54–6. go.id/data/lapriskesdas.pdf. Diunduh tanggal 7 agustus 2011. hal.247–84. 5. Adam JMF, Soegondo S, Semiardji G, Adriansyah H. Petunjuk praktis penatalaksanaan dislipidemia. Cetakan pertama. PERKENI, 2004. 6. Rader DJ, Hobbs HH. Disorders of lipoprotein metabolism. Dalam: Longo, Fauci, Kasper, Hauser, Jameson, Loscalzo. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Edisi ke 18. McGraw Hill, 2012. hal.3145–61 7. Soemantri S, Budiarso LR, Sandjaja. Survey Kesehatan Rumah Tangga, Status kesehatan masyarakat Indonesia. Jakarta : Badan Penelitian dan Pengembangan Departemen Kesehatan Replubik Indonesia, 2004. hal 34– 36. 8. Lieberman M, Marks AD. Basic Medical Biochemistry A Clinical Approach. Edisi ke 3. China: Lippincot Williams and Wilkins, 2009. hal 591–699. CDK-200/ vol. 40 no. 1, th. 2013 15 TINJAUAN PUSTAKA 9. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adult (Adult treatment panel III),2002. 10. Kurowska E, Spence JD, Jordan J, Wetmore S, freeman DJ, Piche LA, et al. HDL-cholesterol-raising effect of orange juice in subject with hypercholesterolemia. Am J Clin Nutr 2000;72:1095– 100. 11. Cesar TB, Aptekmann NP, Araujo MP, Vinafre C, Maranhao RC. Orange juice decreases low-density lipoprotein cholesterol in hypercholesterolemia subject and improves lipid transfer to high-density lipoprotein in normal and hypercholesterolemic subjects. Elsevier 2010; 30:689–94 12. Morin B, Nichols LA, Zalasky KM, Davis JW, manthey JA, Holland LJ. The citrus flavonoids hesperetin and nobiletin differentially regulate low density lipoprotein receptor gene transcription in hepg2 liver cells. J Nutr. 2008;138(7):1274–81 13. Miwa Y, Mitsuzumi H, Yamada M, Arai N, Tanabe F, Okada K, et al. Suppresion of apolipoprotein B secretion from HepG2 cells by glucosyl hesperidin. J Nutr Sci Vitaminol.2006;52:223-31 14. Bok S H, et al. Plasma and hepatic cholesterol and hepatic activities of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase and Acyl CoA : Cholesterol Transferase are lower in rats fed citrus peel extract or a mixture of citrus bioflavonoids. J. Nutr. 1999;129:1182–5. 15. Demonty I, Lin Y, Zebregs YEMP, Vermeer Ma, Van der knaap HCM, Jakel M, et al. The citrus flavonoids hesperidin and naringin do not affect serum cholesterol in moderately hypercholesterolemic men and women. J. Nutr. 2010;140:1615–20. 16. Grundy SM. Nutrition in The Management of Disorders of Serum Lipids and Lipoproteins. Dalam : Shils ME, Shike M, Ross AC, Caballeo B, Cousins RJ. Modern Nutrition in Health and Disease. Edisi ke 10. USA: Lippincott Williams & Wilkins, 2006. hal.1076–94 17. Gropper SS, Smith JL, Groff JL. Advanced Nutrition and Human Metabolism. Edisi ke 5. Canada: Wadsworth,2009. hal 131–77. 18. Krummel DA. Medical Nutrition Therapy For Cardiovascular Disease. Dalam : Mahan LK, Escott-stump S. Krause’s Food and Nutrition therapy. Edisi ke 12. Canada: Saunders Elsevier, 2008. hal.833–64. 19. Ricardi G, Rivellese, Williams C. The Cardiovascular System. Dalam : Gibney MJ, Macdonald IA, Roche HM. Nutrition and Metabolism. Edisi ke 1. Great Britain: Blackwell Science, 2003. hal. 225–46. 22 20. Botham KM, Mayes PA. Lipid transport and storage. Dalam : Murray RK, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Rodwell VW, Weil PA. Harper’s illustrated biochemistry. Edisi ke 28. China: McGraw-Hill companies,2009. hal 212–33 21. Lagor WR, Millar JS. Overview of the LDL receptor: relevance to cholesterol metrabolism and future approaches for the treatment of coronary heart disease. Journal of Receptor, Ligand and Channel Research. 2010;3:1–14. 22. Ard JD, Franklin Jr FA. Cardiovascular Disease. Dalam : Heimburger DC, Ard JD. Handbook of Clinical Nutrition. Edisi ke 4. USA: Mosby Elsevier, 2006. hal.422–47. 23. Garg A, Garg S, Zaneveld J D, Singla A K. Chemistry and pharmacology of the citrus bioflavonoid hesperidin. Phytother. Res. 2001;15:655–69. 24. Manach C, Morand C, Gil-Izquierdo A, Bouteloup-Demange C, Remesy C. Bioavailability in humans of the flavanones hesperidin and narirutin after the ingestion of two doses of orange juice. Eur J Clin Nutr. 2003;57:235-42. 25. Kanaze FI,Bounartzi MI,Georgarakis M, Niopas I. Pharmacokinetics of the citrus flavanone aglycones hesperetin and naringenin after single oral administration in human subjects. Eur J Clin Nutr. 2007;61:472–7 26. Jourdan P S, Meintosen C A, Mansel R L. Naringin level in citrus tissue II. Quantitative distribution of naringin in citrus paradisi macf. Plant Physiol. 1985;77:903–8. 16 CDK-200/ vol. 40 no. 1, th. 2013