Hubungan dosis- respon, dosis-kerja, dan waktu

review
• respons biologis ditentukan
Hubungan dosisrespon, dosis-kerja,
dan waktu-kerja
– afinitas xenobiotika terhadap reseptor
– jumlah xenobiotika yang menduduki reseptor
• Kemampuan suatu xenobiotika untuk
mencapai reseptor dan faktor yang
berpengaruh, telah dibahas pada sub bahasan
fase toksikenetik, ditentukan oleh beberapa
faktor seperti:
–
–
–
–
oleh
I M. A. Gelgel Wirasuta
Vision
Vision
• toksikolog dalam menentukan
Hubungan Dosis-Respon
– no observed effect level
– ED50
– LD50
• seorang dokter dalam memilih
– obat dan memberi dosis yang tepat, guna
mendapatkan suatu keputusan terapeutik
yang rasional
• menggambarkan suatu distribusi
frekuensi individu yang memberikan
respons pada rentang dosis tertentu
respon-dosis
dosis - kerja
waktu - kerja
Sistem
Vision
Vision
Hubungan Dosis-Respon
Hubungan Dosis-Respon
Konsep statistika dan besaran aktivitas 50%
50
100
% respons
40
30
100
% Respons
% respon
sifat fisikokimia,
bentuk farmaseutika,
tempat kontak dan
faktor psiologik organisme
50
20
10
0
0
0
2
4
0
1
2
3
ED50
LD50
50
D o s i s4
TD50
Dos is
plot frekuensi-respon hipotesis
plot % komulatif-respon hipotesis
D 50
0
Kurva dosis-respons, artinya hubungan antara % individu yg
diperiksa, yg memberikan suatu efek pada dosis tertentu.
0 ,1
1
10
D o s is
1
Vision
Vision
Hubungan Dosis-Respon
Hubungan Dosis-Respon
Konsep statistika dan besaran aktivitas 50%
Konsep statistika dan besaran aktivitas 50%
LD50 (mg/kg)
1
Luar biasa toksik
1 atau kurang
2
Sangat toksik
1 – 50
3
Cukup toksik
50 – 500
4
Sedikit toksik
500 – 5000
5
Praktis tidak toksik
5000 – 15000
6
Relatif Kurang berbahaya
Respon
100
KRITERIA
Indeks terapi (IT)=
ED50/LD50
Yang ideal: menimbulkan efek
terapi pada semua pasien tanpa
menimbulkan efek toksik pada
seseorang pun
50
ED 50
IT
LD 50
Lebih dari 15000
0
2
4
6
lebih tepat
=
TD1/ED99
0
8
Dosis
Vision
Vision
Hubungan Dosis-Kerja
Hubungan Dosis-Kerja
• Teori reseptor occupancy
– intensitas efek berbanding lurus dengan
fraksi reseptor yang diduduki atau diikat
– intensitas efek mencapai maksimum bila
seluruh resptor diduduki
D
+
(obat)
E=
Mempermudah dlm membandingkan
Kurva
dosis-intensitas
efek (DEC)
beberapa
DEC
E = intensitas efek obat
E max = efek maksimum
[D] = kadar obat bebas
KD = konstanta disosiasi kompleks obat-reseptor
Hubungan Dosis-Kerja
100
E (% Emax)
E (% Emax)
100
Log (DEC) lebih sering digunakan
karena:
KD
0
-mencakup
dosis yang luas
0
200
400
600
800
-mempunyai bagian linier
D o si s
(besar efek = 16 -84%)
E
(efek)
Vision
Hubungan Dosis-Kerja
50
DR
E max [D ]
K D + [D ]
•
•
•
•
Vision
R
(reseptor)
• 1/KD menunjukkan afinitas obat terhadap
reseptor = kemampuan obat untuk berikatan
dengan reseptor
84
50
– sehingga semakin besar KD (dosis menimbulkan ½ efek
maks) makin kecil afinitas obat tsb terhadap reseptor
16
lo g K D
0
10
100
1000
l o g [D o si s]
Kurva log dosis-intensitas efek (logDEC)
• Emak menunjukkan aktivitas intrinsik atau
efektivitas obat
– Yaitu kemampuan intrinsik kompleks obatreseptor untuk menimbulkan aktivitas/ efek
2
Vision
Vision
Hubungan Dosis-Kerja
Hubungan Dosis-Kerja
Variabel hubungan dosis-intensitas efek obat
Variabel hubungan dosis-intensitas efek obat
• Potensi
100
Potensi
Kecuraman
Efek maksimal
Variasi biologi
E (% Emax)
•
•
•
•
84
Em ax
– Retang dosis obat yang menimbulkan obat besarnya
ditentukan oleh
• Kadar obat yang mencapai reseptor (tergantung pada farktor
farmakokinetik)
• Afinitas obat terhadap reseptor
V a r ia b ilit a s
50
• Kecuraman
sl o p
– Menunjukkan batas keamanan obat, lereng yang curam
artinya dosis untuk menimbulkan efek toksik hanya lebih
sedikit dibandingkan dosis terapi
p o te n si
16
0
10
100
1000
l o g [D o si s]
• Efek maksimal
– Efek maksimal yang diberikan obat pada dosis yang tinggi
(aktivitas intrinsik obat). Dalam klinik dibatasi oleh munculnya
efek samping
• Variasi biologi
– Variasi individu
Vision
HUBUNGAN WAKTU – KERJA
• Kekerabatan ini memegang peranan
penting dalam toksikologi, yaitu:
– mengetahui:
• waktu awal efek toksik mulai
• tingkat toksisitas
• waktu efek berakhir
Hubungan Waktu-Kerja
45
konsentrasi-plasma (µg/ml)
Vision
M a x i m u m E fe c t C o n c e n tr a ti o n
40
35
30
25
20
15
d u ra s i e fe k
5
0
– melakukan tindakan penanganan
pertolongan dalam keracunan
ons et
0
100
200
300
400
500
600
700
w a k tu (m i n )
Kontak / Penggunaan
Fase eksposisi
Vision
Hubungan Waktu-Kerja
Bentuk farmaseutik hancur
Zat aktif melarut
zat aktif tersedia untuk di absorpsi
(ketersidaan farmeseutika)
1,6
Konsentrasi Plasma (mg/l)
M i n i m u m E fe c t C o n c e n tr a ti o n
10
Daerah toksik
Fase toksokinetik
1,2
Absorpsi
Biotransformasi
Daerah efek farmakologis
0,8
Deposisi
Distribusi
Eskresi
0,4
zat aktif tersedia untuk memberikan efek
(ketersidaan biologik)
0
terjadi interaksi
0
120
240
360
480
600
720
Waktu (menit)
Kurva konsentrasi toksikan dalam plasma setelah terpapar melalui oral
tokson - reseptoroleh:
dalam organ
Fase toksodinamik
Bentuk
kurva-konsentrasi-waktu suatu xenobiotika ditentukan
efektor
Efek Farmakologis
-Faktor-faktor farmaseutika
-Faktor sifat molekul xenobiotika (fisikokimia, ukuran molekul, ikatan protein)
-Faktor biologis
Efek Klinis
Efek Toksik
3
Tiga cara untuk mencegah atau menekan
efek toksik
1.
•
•
•
2.
•
•
3.
Memperkecil absorbsi atau laju absorbsi
sehingga konsentrasi plasma tetap dibawah
daerah toksik
penggunaan absorben,
pembilasan lambung
mempercepat pengosongan lambung-usus
Meningkatkan eliminasi zat toksik dan / atau
pembentukan suatu kompleks yang tidak aktif
perubahan pH urin
diuresis paksa
Memperkecil kepekaan obyek biologik terhadap
efek.
•
pemakaian antidot
4