oral renal renin inhibition

advertisement
ORAL RENAL RENIN INHIBITION
Prof.DR.Dr. Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP(K), FIHA, FACC, FAPSC
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS BRAWIJAYA
MALANG
2008
Ringkasan
Penggunaan obat untuk menghambat system renin-angiotensin
merupakan cara efektif untuk mengintervensi patogenesis penyakit
kardiovaskuler dan ginjal. Ide untuk mengeblok system renin sudah berlangsung
30 tahun. Penghambatan renin akan mensupresi pembentukan angiotensin II.
Generasi pertama oral aktif renin inhibitor tidak pernah digunakan secara klinis
karena bioavaibilitas yang rendah dan aktifitas penurun tekanan darah yang
rendah. Sekarang, aliskiren merupakan oral renin inhibitor non-peptide dalam
perkembangan menuju trial klinik fase III. Ini mungkin menjadi renin inhibitor
pertama yang diindikasikan untuk pengobatan hipertensi, penyakit kardiovaskuler
dan ginjal. Bahan-bahan baru dengan bioavaibilitas, spesifisitas dan efikasi oral
sekarang dalam perkembangan pre-klinik. Tulisan ini merangkum
pengkembangan renin inhibitor oral dan farmakokinetik, farmakodinamik, dan
berfokus pada aliskiren.
Summary
Use of drugs that inhibit the renin-angiotensin system is an effective way to
intervene in the pathogenesis of cardiovascular and renal disorders. The idea of
blocking the renin system at its origin by inhibition of renin has existed for more
than 30 years. Renin inhibition suppresses the generation of the active peptide
angiotensin II. The first generation of orally active renin inhibitors were never used
clinically because of low bioavailability and weak blood-pressure-lowering activity.
At present, aliskiren is the first non-peptide orally active renin inhibitor to progress
to phase-III clinical trials. It might become the first renin inhibitor with indications
for the treatment of hypertension and cardiovascular and renal disorders. Novel
compounds with improved oral bioavailability, specificity, and efficacy are now in
preclinical development. This Review summarises the development of oral renin
inhibitors and their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties, with a
focus on aliskiren.
1
I. Pendahuluan
Penghambatan sistem renin angiotensin merupakan cara efektif untuk
mengintervensi
mengkontrol
patogenesis
langkah
penyakit
pertama
dalam
kardiovaskuler
limitasi
dan
system
ginjal.
dan
Renin
memecah
angiotensinogen menjadi dekapeptide angiotensin I inaktif. Oktapeptide
angiotesin II aktif dibentuk dari angiotensin I oleh enzim converting angiotensin.
Angiotensin II bekerja melalui reseptor angiotensin II tipe 1 (AT1) untuk
meningkatkan tonus arteri, sekresi aldosteron adrenal, reabsorpsi sodium,
neurotransmitter simpatis dan pertumbuhan sel.
Sistem renin dapat dihambat melalui beberapa titik (Gambar 1). Buhler
dan kolega yang pertama kali menunjukkan hahwa β bloker menurunkan
pelepasan renin dari apparatus juxtaglomerular dan menurunkan tekamm darah.
ACE inhibitor menujukkan konversi angiotensin I melalui angiotensin II. ACE
inhibitor juga menghambat inaktivasi bradikinin dan substansi Peptida ini
menyebabkan beberapa efek samping dari ACE inhibitor seperti batuk dan
angioedema. Angiotensin reseptor bloker menginterfensi interaksi angiotensin II
dengan reseptor AT1, tetapi tidak meneng-oposisi stimulasi reseptor angiotensin
II tipe 2. Penghambatan system renin akan menghambat sistem renin pada
tempat asalnya.
ACE
inhibitor,
angiotensin
reseptor
bloker
dan
renin
inhibitor
menginterupsi feedback supresi yang normal sekresi renin dari ginjal (Gambar 1).
Peningkatan renin aktif dalam sirkulasi menyebabkan peningkatan angiotensin I
2
yang juga akan meningkatkan angiotensin II melalui jalur dependen maupun
independen. ACE (Gambar 1) Renin inhibitor tidak menghambat renin-like enzim
seperti cathepsin D atau tonins, yang terdapat dalam dinding pembuluh darah
dan yang mengeluarkan angiotensin I dari angiotensinogen (Gambar 1). Renin
mempunyai spesifisitas yang unik dimana hanya mengenali substrat fisiologis,
angiotensinogen. Tahun 1957, Skeggs telah menggaris-bawahi keuntungan
potensial dari penghambatan yang spesifik dengan mengurangi aktivitas renin
tanpa mengintervensi jalur metabolik lain.
II. Perkembangan renin inhibitor oral
Akibat dari renin berbeda pada setiap spesies, sehingga studi preklinik
tentang renin inhibitor harus dilakukan pada primata, seperti marmut atau tikus
untuk renin dan angiotensinogen manusia. Percobaan pertama untuk mengeblok
sistem renin dipercaya bahwa peningkatan antibodi akan menghambat renin.
Penghambatan renin secara imunologik akan menurunkan tekanan darah
marmut yang normotensi dan menyediakan bukti tentang konsep renin inhibitor.
3
Gambar 1. Sistem renin-angiotensin-aldosteron (Steanson, JA, Lancet, 368,
2006)
4
Tabel 1. Efek sistem renin inhibitor terhadap enzim, substrat dan end-product
(Steanson, JA, Lancet, 368, 2006)
Enzymes
PRA
Substrates
PRC Angiotensinogen Angiotensin I
β blockers
End-products
Bradikinin Angiotensin II Aldosterone
NA
NA
NA
NA
NA
Renin inhibitors
↓
↑
NA
↓
NA
↓
↓
ACE inhibitors
↑
↑
↓
↑
↑
↓
↓
ARB
↑
↑
↓
↑
NA
↑
↓
ACE inhibitors plus ARB
↑↑
↑↑
↓↓
↑↑
↑
NA
↓
Renin inhibitors plus ARB
↓
↑↑
NA
NA
NA
NA
↓↓
PRA-enzymatic activity of plasma rennin- ie. the rate of generation of angiotensin I PRC-the plasma concentration of
rennin, not including prorenin, PRC is also referred to as circulating active rennin. NA=data available.
Renin inhibitor sintesis pertama adalah pepstatin. Generasi pertama renin
merupakan analog peptida dari prosegmen renin atau analog substrat dari amino
terminal sisa dari angiotensinogen yang berisi potongan renin. Mereka harus
diberikan secara parenteral, tetapi mereka efektif dalam menghambat aktivitas
renin dan menurunkan tekanan darah binatang dan manusia. Modifikasi kimia
terkini mulai meningkatkan bahan-bahan seperti CGP29287 yang memiliki
stabilitas besar dan durasi aksi yang lama. CGP29287 merupakan inhibitor renin
pertama. untuk menunjukkan aktivitas yang diberikan secara oral, yang aktif
secara oral pada marmut jika diberikan dalam dosis tinggi. Pada pertengahan
1980, beberapa perusahaan obat mengembangkan renin inhibitor yang memiliki
berat molekul yang tetrapeptide. Molekul ini (Gambar 2) termasuk enalkiren (A
64662; Abbott, Abbott Park, II, USA), CGP38560A (CibiaGeigy,Brusseel,
Switzerland), remikiren (Ro 425892; Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland),
dan aliskiren (A 72517; Abbott). Ketika diberikan per oral, mereka mempunyai
5
bioavaibilitas kurang dari 2%, 11/2 pendek dan aktifitas penurun tekanan darah
yang rendah (tabel 2).
Kristalografi dan model komputerisasi molekular dimulai dari kerjasama
komponen- komponen perpustakaan, Hoffman-La Roche mengembangkan dan
optimis
mengganti
renin
inhibitor
piperidin,
yang
kemudian
dilarang
penggunaannya setelah studi preklinik. Pada waktu bersamaan, CibaGeigy
(sekarang Novartis, Basel, Switzerland) menemukan bahan yang aktif secara oral
yaitu aliskiren (CGP 60536B, gambar 2). Meskipun demikian, jalur untuk sintesis
ini dipatenkan pada tahun 1995, mempunyai banyak langkah dan tidak cocok
untuk industri. Tahun 1999, aliskiren dikelurkan oleh Speedel AG (Basel,
Switzerland), yang sukses dalam mendesain suatu metode produktif yang
cost-efektif. Setelah kesuksesan test secara preklinik maupun klinik aliskiren
(SPP 100) oleh Speedel, Novartis melatih kembali beberapa option untuk
perkembangan lebih lanjut dari aliskiren dalam trial klinik fase III.
Tahun 2001, Hoffman-La Roche meniru strategi yang dikeluarkan olah
Speedel. Sebuah subklas renin inhibitor baru yang dikenal sebagai SPP 600 dan
sekarang masih dalam penelitian. April 2003, Speedel bergabung dengan Locus
Phermaceuticals (Blue Bell, PA, USA) yang menggunakan hak milik mereka atas
teknologi komputerisasi untuk mengidentifikasi pemimpin baru. Juni 2005,
Speedel mengumumkan penemuan tentang komposisi baru (seri SSP 800), yang
sudah masuk dalam penelitian farmakologi pada model binatang, dengan tujuan
menyeleksi kandidat preklinik tahun 2006.
6
III. Penelitian generasi pertama renin inhibitor oral
Hemodinamik dan efek endokrin
Pada normotensi primata dan manusia, renin inhibitor yang diberikan
secara perenteral atau oral menyebabkan secara akut dan dosis dependen
penurunan aktivitas plasma renin, konsentrasi plasma angiotensin I dan
angiotensin II, (tabel 1) dan tekanan darah tanpa menginduksi reflek takikardi.
Tabel 3 merangkum efek dari remikiren oral dan zankiren pada tekanan darah
dan
aktivitas
renin
plasma
dalam
randomised
clinical
trials,
dengan
menyingkirkan penelitian dengan open desain. Secara umum, aktivitas
penurunan tekanan darah lemah karena penghambatan feed-back normal
dicampuri oleh angiotensin II (tabel 1), penghambatan renin secara konsisten
menghilangkan peningkatan renin aktif yang bersirkulasi.
Gambar 2. Struktur kimia renin inhibitor oral (Steanson, JA. Lancet, 368, 2006)
7
Proses pelarian ini, yang juga terjadi selama pengobatan dengan ACE inhibitor
dan angiotensin reseptor bloker, menjelaskan kenapa ketiga kelas obat ini
termasuk penghambat sistem renin yang inkomplet. Meskipun renin inhibitor juga
meningkatkan sensitivitas insulin, seperti ACE inhibitor dan angiotensin reseptor
bloker, masih perlu diteliti lagi.
Pada kebanyakan penelitian (tabel 3), penurunan tekanan darah paralel
dengan penghambatan aktivitas renin dan penurunan angioensin I dan
angiotensin II plasma. Meski demikian, beberapa penelitian menunjukkan
disinkronisasi antara efek hemodinamik dan endokrin secara in vitro pada
penelitian aktivitas renin plasma menimbulkan overestimasi dari renin inhibitor.
Klinert dan asisten menginfus enalkiren dosis 0,1mg/BB, 1mg/BB dan
10mg/BB pada monyet anephric, human-renin diinfuskan pada monyet anephric
dan kontrol monyet normal. Dosis terendah enalkiren inaktif pada monyet
anephric, tetapi tekanan darah turun selama pemberian human-renin. Pada dosis
tinggi secara konsisten menurunkan tekanan darah pada ketiga model. Dari hasil
ini dapat disimpulkan bahwa aktivitas penurun tekanan darah oleh renin inhibitor
pasti disebabkan oleh penghambatan renin plasma. Tetapi pada dosis tinggi
mungkin menggunakan jalur lain (Gambar 1). Penelitian selanjutnya harus
mengklarifikasi aturan renin jaringan dalam penurunan tekanan darah.
Renin ginjal yang merupakan gabungan cardiac dan vaskular renin, tetapi
tidak untuk organ lain, seperti otak dan testis. Renin inhibitor mungkin melewati
blood-testis barier. AT1 reseptor terdapat pada traktus reproduktif laki dan
8
perempuan dan angiotensin II menstimulasi mobilitas sperma. Meskipun
penelitian fase I aliskiren tidak menunjukkan toksisitas, penggunaan renin
inhibitor jangka panjang masih perlu diteliti lagi.
IV. Efek pada vaskular
Kebanyakan renin di pembuluh darah berasal dari plasma. Penelitian
menunjukkan bahwa renin inhibitor, seperti ACE inhibitor, mensupresi
angiotensin II di vaskular dan menurunkan formasi, neointima setelah kerusakan
pembuluh darah. Dibandingkan dengan placebo, ACE inhibitor menurunkan
rata-rata progresi penebalan intima media pembuluh carotis, tetapi kemungkinan
efek renin inbibitor dalam atherogenesis manusia masih belum diketahui.
V. Efek pada ginjal
Sistem renin intrarenal merupakan aturan utama dalam regulasi aliran
darah dalam ginjal. Pada anjing, renin inhibitor ciprokiren (RO 449375,
Hoffman-La Roche, Basel, Switzerland) mencegah penurunan aliran darah dan
peningkatan resistensi arteri renalis yang mempakan respon penurunan tekanan
perfusi. Hal yang sama terjadi pada monyet dengan penghilangan sodium dan
normotensive marmut, enalapril dan renin inhibitor enalkiren dan remikiren
secara konsisten menurunkan resistensi pmbuluh darah renal dan meningkatkan
aliran darah renal dengan atau tanpa peningkatan glomerular filtration rate dan
ekskresi sodium fraksional.
9
Fisher dan kolega meneliti manusia yang sehat dan hipertensi dengan
deplesi sodium berdasarkan ketidak responsifan sirkulasi renal terhadap
angiotensin II dalam kaitannya dengan plasebo, enalkiren atau captopril.
Dibandingkan dengan placebo, kedua obat tersebut meningkatkan aliran darah
renal selama infus angiotensin II. Pada penelitian 14 pasien hipertensi dengan
normal atau kerUsakan fungsi ginjal, remikiren diberikan sekali sehari 600 mg
menurunkan MAP dari baseline 11,2% pada konsentrasi plasma puncak dan
6,0% dari garis rendah. Resistensi pembuluh darah renal dan fraksi filtrasi turun
15% dan 10%, tanpa perubahan glomerular filtration rate. Pada 6 pasien dengan
disfungsi renal, remikiren juga menurunkan proteinuria 27% dari baseline.
Adanya efek renoprotektif dalam 8 hari pemakaian remikiren berbading terbalik
dengan aktifitasnya yang lemah dalam menurunkan tekanan darah dan
kemungkinan merefleksikan spesifik up-take obat oleh ginjal.
VI. Efek pada Jantung
Pada anjing, tikus dan domba dengan gagal ventrikel kiri, renin inhibitor
mempunyai efek hemodinamik yang menguntungkan, sebagai contoh berupa
penurunan end-diastolic pressure ventrikel kiri dan sistolik afterload. Pada tikus
hipertensi, spesifik renin inhibitor menurunkan tekanan darah dan menyebabkan
regresi yang serupa dengan hiprtrofi ventrikel kiri, jika dibandingkan dengan ACE
inhibitor atau angiotensin reseptor bloker.
10
Pada double-blind trial oleh Kiowski dan co-worker, 36 pasien dengan
gagal jantung kronik (New York Heart Association Class 2 or 3) secara random
diinfus remikiren, enalapril atau kombinasi. Remikiren dan enaliprat diasosiasikan
dengan penurunan yang cepat resistensi pembuluh darah sistemik dan tekanan
darah. Perubahan hemodinamik ini proporsional dengan aktivitas renin plasma.
Kedua obat ini juga sama-sama menurunkan teknan darah di atrium kanan dan
arteri pulmonal dan juga pulmonary capillary wedge pressure. Selama latihan,
remikiren dan enaliprat sama-sama meningkatkan index stroke volume dan
menurunkan pulmonary capillary wedge pressure. Kombinasi kedua obat tidak
menginduksi
tambahan
perubahan
hemodinamik.
Neuberg
dan
kolega
melaporkan hasil hemodinamik serupa pada 9 pasien dengan gagal ginjal kronik
yang diterapi dengan enalkiren i.v. saat istirahat.
VII. Pembatasan renin inhibitor oral pertama
Perkembangan klinik dari aktif renin inhibitor oral sangat menantang
dibandingkan dari yang diharapkan sebelumnya. Rintangan terbesar adalah
bioavilibilitas yang rendah disertai absorpsi gastrointestinal yang rendah dengan
variabilitas yang besar antara individu dan substansi metabolisme fase pertama,
durasi kerja yang pendek, aktivitas penurun tekanan darah yang rendah dan
kesuksesan pemasaran ACE, inhibitor dan angotensin reseptor bloker tahun
1990. Tidak ada satupun renin inhibitor yang sukses menyelesaikan test secara
klinik.
11
VIII. Aliskiren
Farmakokinetik
Aliskiren merupakan satu-satunya renin inhibitor oral aktif yahg
berkembang ke fase III clinica trial. Pada marmut, aliskiren mencapai kadar
puncak plasma 1-2 jam setelah dosis oral single 10mg/kgBB. T ½ 2-3 jam dan
bioavaibilitasnya 16,3%. Pada sukarelawan kesehatan, setelah aliskiren oral
pada dosis 40-640 mg/hari, konsentrasi plasma yang dependen terhadap dosis
akan meningkat, dengan puncak konsentrasi setelah 3-6 jam. T ½ plasa sekitar
23,7 jam (range 20-45 jam), membuat bahan ini sesuai untuk penggunaan sekali
sehari. Bioavaibilitas oral 2-7% (tabel 2). Konsentrasi steady-state plasma
setelah 5-8 hari pengobatan. Eliminasi utama melalui ekskresi biliaris sebagai
obat unmetabolisme. Kurang dari 1% aliskiren oral diekskresikan melalui urin.
Dibandingkan dengan oral inhibitor lain, seperti remikiren atau enalkiren, aliskiren
merupakan bahan poten yang belum diidentifikasi dengan spesifisitas yang tinggi
pada renin primata (tabel 2). Aliskiren tidak dimetabolisme oleh cytochrome P450,
tidak mencampuri aktiviitas warfarin dan menunjukkan interaksi farmakokinetik
klinik yang relevan dengan lovastatin, atenolol, celecoxib, atau cimetidin.
12
Tabel 2. Farmakokinetik renin inhibitor oral (Steanson, JA, Lancet, 368, 2006)
Bioavailability,
IC (nmol/L)
%
Plasma half life,
h (SD)
Aliskiren
2.7
0.6
23.7 (7.6)
CGP 38560
<1.0
0.7
1.1
Enalkiren
NA
14.0
1.6 (0.4)
Remikiren
<1.0
0.8
9.4 (4.1)
Zankiren
NA
1.1
NA
IC is the concentration needed for 50% inhibition of human rennin, NA=data not available
IX. Farmakodinamik
Pada marmut dengan deplesi sodium, aliskiren pada dosis 1 mg/kg dan 3
mg/kg menyebabkan penghambatan komplit aktivitas renin setelah 6 dan 24 jam.
Single dose oral (1-30mg/kg) menurunkun tekanan darah dengan bergantung
pada dosis. Pada dosis 3 mg/kg, MAP turun 30 mmHg setelah l jam intake dan
penurunan ini persisten lebih dari 24 jam. Single dose aliskiren 3 mg/kg lebih
efektif dari remikiren atau zankiren pada dosis yang sama. Aliskiren 10 mg/kg
sama efekif dengan 10 mg/kg valsartan atau benazepril.
Pilz dan kolega membandingkan efek aliskiren (0-3 mg/kgfhari dan 3
mg/kg/hari), valsartan (1 mg/kg/hari dan 10 mg/kg/hari) dengan tanpa perawatan
yang berhubungan dengan kerusakan target organ pada tikus hipertensi
transgenik untuk renin dan angiotensinogen manusia. Kedua dosis aliskiren dan
13
dosis tinggi valsartan menurunkan tekanan darah dan albumunuria lebih efektif
daripada dosis rendah valsartan. Setelah 3 minggu, tidak satupun tikus yang
hidup dibandingkan 74% kelompok dengan dosis rendah valsartan dan 100%
kelompok lain. Pada percobaan binatang, renin inhibitor dibandingkan dengan
AT1 reseptor bloker untuk mencegah kerusakan target organ.
Pada penelitian dengan double blind dan randomisasi crossover, 18
laki-laki normotensi dengan diet sodium yang konstan (100 mmol/hari)
mendapatkan 2 dosis oral aliskiren (40mg dan 80 mg atau 160 mg dan 640 mg
sekali sehari), enalapril 20 mg/hari atau plasebo. Aliskiren dengan dosis
dependen menurunkan aktivitas renin plasma dan konsentrasi plasma dari
angiotensin I dan II. Dibandingkan dengan plasebo, dosis yang tinggi dari
aliskiren menurunkan angiotensin II sekitar 80%, meskipun konsentrasi renin
plasma meningkat 10 kali. Enalapril 20 mg/hari dan aliskiren 160 mg/hari
menyebabkan penurunan angiotensin II plasma yang serupa. Aliskiren pada
dosis harian 80 mg/hari atau lebih tetapi tidak 40 mg, menurunkan tekanan darah
dan aldosteron urin sekitar
40-50%. Tekanan darah dan denyut nadi tidak
berubah pada aliskiren dan enalapril, kemungkinan akibat peningkatan renin aktif
yang bersirkulasi.
Pada percobaan pendahuluan yang kecil dengan 4 periode randomisasi
crossover, Azizi dan kolega memberikan single dose 300 mg aliskiren, 160 mg
valsartan, kombinasi aliskiren 150 mg dan 80 mg valsartan dan plasebo pada 12
laki-laki dengan deplesi natrium. Aliskiren menurunkan aktivitas renin plasma dan
14
angiotensin I dan II plasma dalam 48 jam. Dibandingkan dengan valsartan,
aliskiren lebih kuat menstimulasi pelepasan renin aktif ke sirkulasi (sekitar 10 kali
dibandingkan dengan 15 kali) sementara menghambat aktivitas renin plasma,
dan menurunkan ekskresi aldosteron urin dengan periode yang lama (8 vs. 48
jam). Efek kombinasi dosis rendah aliskiren dan valsartan mirip dengan 300 mg,
aliskiren dan dosis yang lebih tinggi dari 160 mg valsartan. Penelitian ini dapat
disimpulkan bahwa pada dosis rendah, renin inhibitor dan angiotensin reseptor
bloker mungkin mempunyai efek sinergetik pada sistem renin. Aliskiren juga
menumpulkan peningkatan aktivitas renin plasma dan konsentrasi angiotensin I
dan II plasma yang diinduksi oleh valsartan. Obat aktif menurunkan MAP5-7
mmHg setelah intake 4 jam, tetapi respon tekanan darah tidak muncul dalam 24
jam (tabel 3).
X. Clinical trial faase II pada pasien hipertensi
Stanton dan kolega memasukkan 226 pasien, 21-70 tahun dengan
hipertensi ringan dan sedang secara rendom, penelitian double blind selama 4
minggu dengan aliskiren dengan losartan 100 mg/hari sebagai pembanding aktif.
Tekanan darah sistolik yang terukur merupakan tujuan terakhir ini secara gradual
menurun dengan peningkatan dosis aliskiren (37,5 mg, 75 mg, 150 mg, dan 300
mg sehari). Penurunan tekanan sistolik sama dengan dosis tinggi aliskiren dan
losartan, rata-rata 8-11 mmHg. Aktivitas penurunan tekanan darah pada dosis
300 mg persisten dalam 24 jam (gambar 3). Dengan aliskiren, aktivitas renin
15
plasma turun secara dependen terhadap dosis 50-80% jika ditambahkan losartan.
Sebagai tambahan, 2 pasien dengan aliskiren 300 mg/hari menderita hipotensi
berat atau rasa berat pada dada dengan EKG menunjukkan iskemia. Meski
demikian, efek samping yang berat tidak terjadi pada aliskiren dengan dosis
harian 300 mg atau lebih.
Pada double blind, randomisasi grup paralel, Gradman dan kolega
memasukkan 652 pasien hipertensi dengan dosis sekali sehari 150 mg, 300 mg,
atau 600 mg aliskiren, 150 mg irbsartan atau plasebo. Penurunan tekanan darah
(sistol/diastol) dapat diukur setelah 8 minggu dan mencapai baseline dan
berbeda dengan plasebo rata-rata 6-1/2-9 mmHg, 10-5/5-4 mmHg, 10-4/5-2
mmHg dan 7-2/2-5 mmHg pada peningkatan dosis
aliskiren
dan irbestan
(tabel 3).
Pada dosis tinggi aliskiren menurunkan diastol secara signifikan lebih dari
irbesartan (p=0,01). Frekuensi efek samping serupa dengan plasebo dan
aliskiren dengan pengecualian diare yang berasosiasi dengan dosis 600 mg/hari
(1-5 vs 6-9%).
16
Tabel 3. Efek renin inhibitor oral terhadap tekanan pembuluh darah dan aktivitas
renin plasma dalam randomized clinical trials (Steanson, JA, Lancet 368,
2006).
Characteristics of study
Design
Main results on maximum dose
Number
Mean age Blood Sodium Dose Days Change in SBP/ DBP,
(range), pressure intake mg/day
Total
mm Hg
years
class
in
mmol/
(women)
Peak
Trough
Change in
PRA, %
Peak Trough
day
Renin
inhibitor
study
Remikiren
Camenzind
SB, PC
24 (0)
NA (21-30)
NT
U
100-1200
1
-0/-0
-0/-0
-76
+37
Kleinbloesem DB, PC,
CO
55 (0)
26 (NA)
NT
U
100-1600
1
-0/-0
-0/-0
-81
-17
Kobrin
DB, PC
24 (0)
55 (20-65)
HT
U
600
8
NA/-9.8
NA/-8.6
-100
-40
MacFadyen
DB, PC,
CO
12 (0)
28 (NA)
NT
40
30-1000
1
-12.7/-14.1
-1.0/-4.7
-100
-82
Rongen
DB, PC
49 (23)
54 (20-68)
HT
U
300-600
8
-11.0/-3.1
-5.9/+1.2
-72
-0
Van den
Meiracker
SB, AC,
CO
8 (1)
52 (28-63)
HT
U
600
8
-8.2/-5.4
-5.1/-3.5
-83
-0
Van Paassen DB, PC,
CO
16 (3)
54 (37-67)
HT
50
600
1
-10.0/-7.0
NA/NA
-87
NA
Viskoper
DB, PC
25 (2)
55 (NA)
HT
U
100
8
NA/-6.0
NA/-2.7
NA
NA
Fisher
Open,
CO
12 (0)
12 (0)
NT
10
5-250
1
-4.6‡
NA
-95
-90
Menard
DB, PC
24 (0)
24 (0)
NT
100
10-250
1
-6.4/-7.7
+5.3/+2.3
-100
-80
DB,
PAC,
CO
12 (0)
NA (18-35)
NT
30
300
1
-4.6‡
+0.1‡
-96
-39
+1.7†
+1.2†
DB,
PAC
652 (325)
NA/NA
-10.4/-5.2
NA
NA
DB,
PAC,
CO
18 (0)
+4.0/+3.0† +8.8/+4.1†
Zankiren
Aliskiren
Azizi
Grandman
Nussberger
Stanton
56 (≥18)
Ht
U
150-600
56
-3.2/-2.6†
NA (20-34)
Nt
100
DB, AC 197 (67) 52 (21-70)
HT
U
40-640
8
37.5-300 28
-0/-0
-0/-0
-75
-58
-1.8/-0
-4/-0
NA
-83
SB=single-blind trial; PC=placebo-controlled trial; NT=normotensive; U=diet unrestricted for sodium; DB=double-blind
trial; CO=cross-over trial; HT=hypertensive patients; AC=activity controlled trial; PAC=placebo and actively controlled
trial; SBP/DBP=systolic/diastolic blood pressure; PRA=plasma rennin activity, active comparator enalapril 20 mg/day in
studies 46 and 25; valsartan 160 mg/day in study 49; irbesartan 150 mg/day in study 51; and losartan 100 mg/day in
study 50. † Difference versus active comparator. ‡ Mean arterial pressure in mmHg. NA=data not available.
17
Gambar 3. Tekanan Darah Dalam 24 Jam Setelah Bloking Sistem renin
(Steanson, JA, Lancet, 368, 2006.
XI. Perkembangan lebih lanjut
Novartis yang sekarang sedang melakukan penelitian fase III pada
aliskiren untuk mengetahui efek pada marker intermediate pada kerusakm target
organ. Pada penelitian hipertrofi ventrikel kiri dengan aliskiren (ALLAY, nomor
registrasi (http://clinicaltrial.gov) NCT00219141), pasien hipertensi dengan
hipertrofi ventrikel kiri secara random dimasukkan aliskiren, losartan atau
kombinasi. Tujuan terakhir adalah pengukuran massa dan geometri ventrikel kiri
dengan MRI. Lebih lanjut, pada Aliskiren ObservAtion of Heart Failure Treatment
(ALOFT, NCT00219011), aliskiren dibandingkan dengan plasebo diberikan untuk
terapi standart. Tujuan terakhir adalah penuruan konsentrasi plasma peptida
natriuretic otak. Pada akhirnya, dalam Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria In
18
Diabetes (AVOID, NCT00219206), aliskiren atau plasebo akan ditambahkan
pada terapi dengan losartan untuk meneliti penurunan rasio albumin-kreatinin
urin. Masing-masing penelitian ini akan memasukkan 300-500 pasien.
Pada 127 clnical trial dengan meta-analysis, Casas dan kolega
menunjukkan efek renoprotektif dari ACE inhibitor dan angiotensin reseptor
bloker diluar penurunan tekanan darah masih dipertanyakan pada pasien
diabetes maupun tidak. Serupa dengan itu, metaregression menggaris-bawahi
bahwa perbedaan kecil dalam pencapaian sistolik merupakan pembeda utama
pada keluaran kardiovaskular pada prevensi primer dan sekunder. Interpretasi
untuk meneruskan penelitian aliskiren akan tidak mudah. Terdapat perbedaan
kecil tekanan darah dalam kelompok dengan kontrol plasebo pada penelitian
ALOFT dan AVOID demikian juga pada ALLAY antara monoterapi dan
kombanasi. Sebagai alternatif untuk mencapai efek tekanan darah yang sama
pada percobaan dengan aliskiren didapatkan bahwa latar belakang pengobatan
dapat menjadi pengacau dalam hasil. Lebih lanjut, langkah yang berguna dalam
perkembangan
aliskiren
dengan
menunjukkan
regresi
dari
endpoints
intermediate vs. plasebo atau perawatan standart. Meski demikian, untuk
menetapkan obat kelas baru membutuhkan efek yang menguntungkan dari segi
morbiditas maupun mortalitas. Untuk aliskiren, misi yang menantang ini mungkin
membutuhkan waktu 7-8 tahun.
19
XII. Kesimpulan
Selama
20
tahun,
perkembangan
renin
inhibitor
oral
menemui
permasalahan besar. Perkembangan klinik dari aliskiren merupakan terobosan
yang
signifikan.
Meski
demikian,
pencarian
agen
yang
meningkatkan
bioavaibilitas oral, spesifik terhadap renin manusia, dan efikasi masih
berlangsung.
Dibandingkan dengan ACE inhibitor, renin inhibitor mempunyai beberapa
efek samping, tetapi dibandingkan angiotensin reseptor bloker, kekuatan renin
inhibitor lebih kecil dalam menurunkan tekanan darah, karena mereka tidak
mengeblok degradasi bradikinin (gambar 1). Renin inhibitor mungkin secara klinik
diindikasikan dalam terapi kombinasi dengan obat yang meningkatkan aktivitas
renin plasma seperti deuritik, ACE inhibitor dan angiotensin reseptor bloker.
Renin inhibitor mungkin berguna pada pasien muda dan kulit putih yang memiliki
sistem renin lebih aktif dibandingkan orang tua dan tidak kulit putih. Renin
inhibitor juga kemungkinan berguna pada pasien intoleran dengan ACE inhibitor
untuk pengobatan kerusakan dengan angiotensin II yang berkontribusi pada
patogenesis dan prevensi sekunder pada penyakit kardiovaskular. Lebih lajut,
renin inhibitor memiliki keamanan untuk pasien dengan penyakit kardiovaskular
dan disertai disfungsi ginjal, karena eliminasi via hepar dan tidak terlalu banyak
berinteraksi dengan obat lain. Seperti ACE inhibitor, renin inhibitor sebagai
vasodilator yang secara potensial meningkatkan elastisitas arteri besar.
Sebaliknya, dikontraindikasikan pada kehamilan dan sterosis arteri renal bilateral.
20
Daftar Pustaka
Allikmets K. Aliskiren Speedel. Curr Opin Invest Drugs 2002; 3: 1479-82.
Bolis G. Fung AKL, Greer J, et al. Renin inhibitors: dipeptide analogues of angiotensinogen
incorporating transition-state, nonpeptidic replacements at the scissile bond. J Med
Chem 1987; 30: 1729-37.
Cordero P., Fisher ND., Moore TJ., Gleason R., Williams GH., Hollenberg NK. Renal and
endocrine responses to a renin inhibitor, enalkiren in normal humans. Hypertension
1991; 17: 510-16.
Cumin F. Evin G. Fehrentz JA. et al. Inhibition of human renin by synthetic peptides derived
from its prosegment. J Biol Chem 1985; 260: 9154-57.
Deodar SD. Haas E. Goldblatt H. Production of antirenin to homologous renin and its effect on
experimental renal hypertension. J Exp Med 1964; 119: 425-31.
Dzau V. The cardiovascular continuum and renin-angiotensin aldosterone system blockade.
J Hypertens Suppl 2005; 23: S9-17.
Fisher NDL. Hollenberg NK. Renin inhibition: what are the therapeutic opportunities? J Am
Sac Nephrol 2005; 16: 592-99.
Kim S. Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II mediated cardiovascular
and renal diseases. Pharmacol Rev 2000; 52: 11-34.
Menard J, Boger RS., Moyse DM., Guyene TT., Glassman HN., Kleinert HD.
Dose-dependent effects of the renin inhibitor zankiren HCI after a single oral dose in
mildly sodium-depleted normotensive subjects. Circulation 1995; 91: 330-38.
Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C., Brunner HR. Angiotensin II suppression in humans
by the orally active renin inhibitor aliskiren (SPP100). Comparison with enalapril.
Hypertension 2002; 39: el-8.
Pilz B. Shagdarsuren E. Wellner M. et al. Aliskiren a human renin inhibitor, ameliorates
cardiac and renal damage in doubletransgenic rats. Hypertension 2005: 46; 569-76.
Wakerlin G E. Antibodies to renin as proof of the pathogenesis of sustained renal
hypertension. Circulation 1953; 17: 653-57.
Wood JM, Gulati N, Forgiarini P, Fuhrer W, Hofbauer KG. Effects of a specific and long-acting
renin inhibitor in the marmoset. Hypertension 1985; 7: 797-803.
Wood JM. Cumin F. Maibaum J. Pharmacology of renin inhibitors and their application to the
treatment of hypertension. Pharmacol Ther. 1994; 61: 325-44.
21
Download