bab i pendahuluan

BAB I
PENDAHULUAN
I.1 Latar Belakang
Malaria merupakan penyakit yang disebabkan oleh parasit bernama
Plasmodium yang ditularkan melalui gigitan nyamuk. Plasmodium falcinarum
merupakan salah satu jenis parasit yang sering menginfeksi dan paling berbahaya.
Parasit-parasit ini akan berkembang biak di dalam organ hati manusia dan
menginfeksi sel-sel darah merah. Penyakit malaria memiliki gejala yang cukup
khas yaitu demam (panas dan dingin), menggigil, nyeri persendian, sakit kepala,
muntah-muntah dan kerusakan retina. Gejala paling khas dari penyakit malaria
adalah badan terasa dingin yang kemudian diikuti dengan demam panas yang
berlangsung sekitar empat sampai enam jam. Pada banyak kasus, gejala penyakit
malaria bisa sangat menyerupai beberapa gejala yang ditimbulkan oleh penyakit
lain seperti tifus dan demam berdarah, sehingga memerlukan tes darah di
laboratorium untuk mengetahui adanya parasit Plasmodium dalam darah. Ada
pula gejala penyakit malaria yang sangat khas yang merupakan ciri-ciri klinis
yang dapat membedakan demam malaria dengan demam yang ditimbulkan
penyakit lain yaitu gejala pemutihan pada retina.
PfATP6 adalah protein ATPase yang berasal dari parasit malaria
plasmodium falcinarum (Kimura et al., 1993). Ligan cyclopiazonic acid (CPA)
adalah inhibitor yang terdapat dalam struktur kristal PfATP6. Ligan CPA diisolasi
dari jamur seperti
Penicillium cyclopium, Penicillium griseofulvum, Penicillium
camemberti, Aspergillus flavus, dan Aspergillus versicolor (Holzapfel, 1968). Ligan
CPA bersifat toksik jika dikonsumsi dalam konsentrasi tinggi. Ligan CPA yang
telah lama dipakai, menimbulkan masalah resistensi protein PfATP6 terhadap
ligan CPA, sehingga diperlukan inhibitor pengganti yang mampu mengatasi
masalah resistensi Plasmodium falciparum pada PfATP6 tanpa menyebabkan
keracunan jika dikonsumsi dalam jumlah yang tinggi. Resistensi adalah
kemampuan parasit untuk terus hidup dalam tubuh manusia, berkembang biak dan
menimbulkan gejala penyakit meskipun telah diberikan pengobatan secara teratur
1
2
dengan dosis normal maupun dengan dosis lebih tinggi (Talisuna et al., 2004).
Resistensi parasit Plasmodium falciparum terhadap obat-obatan merupakan satusatunya masalah di daerah endemik. Penyebab resistensi terutama karena adanya
mutasi protein Plasmodium falciparum (Wellem et al., 2001). Terdapat tiga faktor
yang mempengaruhi terjadinya resistensi, yaitu faktor operasional misalnya dosis
subterapik, faktor farmakologi dan faktor transmisi malaria termasuk intensitas,
drug pressure dan respon imun inang (White, 1999). Ligan eurikumalida A
merupakan turunan eurikumanon yang terdapat dalam ekstrak akar pasak bumi.
Aktivitas antimalaria ligan eurikumalida A mirip dengan ligan CPA. Ligan
eurikumalida A telah digunakan sebagai obat tradisional untuk mengobati
penyakit malaria, sehingga dapat diteliti interaksinya dengan PfATP6. Interaksi
yang terjadi diharapkan mampu untuk mengatasi masalah resistensi plasmodium
falciparum pada protein PFATP6.
Pengembangan obat modern saat ini berorientasi pada target yang spesifik.
Umumnya, target target tersebut adalah makromolekul. Dalam pengembangan
suatu obat, untuk memprediksi struktur kompleks ligan dengan protein, yang
disebut docking molekuler protein-ligan (Purnomo, 2011). Docking molekuler
merupakan suatu metode komputasi yang digunakan untuk menggambarkan
interaksi antara suatu molekul sebagai ligan dengan suatu reseptor atau protein.
Docking molekuler sebagai salah satu metodologi dalam structure-based virtual
screening, dimulai pada awal tahun 1980-an. Secara umum, tujuan dari studi
docking molekuler adalah menemukan konformasi energi ligan rendah di situs
pengikatan protein yang sesuai dengan fungsi scoring minimum. Pada proses
docking molekuler, molekul-molekul yang terlibat dapat dianggap sebagai atomatom, permukaan atau binding site yang mewakili molekul tersebut. Pendekatan
docking molekuler protein-ligan biasanya menggunakan nilai real encoding dan
mutasi berdasarkan distribusi basis set Gaussian dan Cauchy. Hasil penelitian
Tavares (2008) menyebutkan bahwa basis set Gaussian memiliki cakupan lebih
kuat daripada basis set Cauchy. Namun, teknik docking molekuler ini belum
banyak dilakukan oleh peneliti di Indonesia dalam pengembangan obat, karena
belum banyak dikenalnya metode ini (Purnomo, 2011). Makam (2014) meneliti
3
turunan tiazol-2-hidrasinil dengan PfENR (P. falciparum) menggunakan metode
docking molekuler untuk identifikasi.
Docking molekuler tidak bisa memodelkan dalam keadaan kompleks di
dalam tubuh (tanpa ion, dan air) (Masone et al., 2014), maka digunakanlah
simulasi dinamika molekuler yang dapat memodelkan suatu senyawa dalam
keadaan aslinya. Masone et al. (2014) meneliti prediksi struktur kompleks
protein-protein dengan docking molekuler dan diperbaiki dengan simulasi
dinamika molekuler. Koordinat yang dihasilkan dari simulasi dinamika molekuler
dapat menggambarkan ikatan hidrogen dalam kompleks protein-protein. Detail
atom yang terdapat pada simulasi dinamika molekuler dengan sistem pelarut, akan
digunakan untuk menjelaskan struktur, dinamika dan termodinamika namun dapat
juga menggambarkan mekanisme ikatan protein-ligan (Sinha et al., 2014).
Simulasi dinamika molekuler akan digunakan untuk menghitung energi bebas
ikatan antara protein dengan ligan dengan menggunakan metode energi bebas
pertubasi (Cui et al., 2008). Protein yang digunakan sebagai target ligan
eurikumalida A adalah PfATP6.
I.2 Tujuan Penelitian
Tujuan dari penelitian ini adalah:
1. Memprediksi RMSD interaksi antara ligan CPA dengan protein PfATP6
melalui metode docking molekuler.
2. Memprediksi energi minimum interaksi antara ligan eurikumalida A
dengan protein PfATP6 melalui metode docking molekuler.
3. Memprediksi kelarutan terbaik ligan dan kompleks protein ligan antara
CPA dan eurikumalida A di dalam air.
4. Menganalisis dan mengevaluasi ligan eurikumalida A dengan interaksi
terbaik yang berpotensi untuk dikembangkan sebagai obat antimalaria
menggunakan metode simulasi dinamika molekular.
4
I.3 Manfaat Penelitian
Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi mengenai interaksi
ligan dengan protein di dalam suatu binding site dan ligan dengan pelarut air
berdasarkan sifat interaksinya terhadap suatu protein.