Yf,ryrcf,\ JryqJMTS

rssN 1693. 1238
e
Yf,ryrcf,\
JryqJMTS$),
VOLUME 6 NOMOR 1 JANUARI
2OO8
MAJ OR HtSTOCOMpATtBtLtTy COMqLEX (MHC)
Sulistiana Prabowo
HUBUNGAN KONSUMSI GARAM BERYODIUM TERHADAP TIMBULNYA KASUS
GONDOK DI WILAYAH KERJA PUSKESMAS NELAYAN GRESIK
Herin Setianingsih
MANULA DAN OLAH RAGA
Dody Taruna
PEMERIKSAAN ELISA PADA INFEKSI POLIOVIRUS
R.Varidianto Yudo T.
PROTOZOA JANTUNG TRYPANOSOMA CRUZI
Erina Yatmasari
HANG TUAH M. J.
Vol.6
No.
1
Hal.1 - 42
Surabaya
Januari 2008
ISSN
1693 - 1238
MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX (MHC)
Sulistlana Prabowo
(MHC). The
Abstract : Mammalia has a cluster of gene that is called major histocompatibility compler
product of this genes involve in recognition and discrimination between self and non self. MHC is a
UUC t ut
region that consist of many loci that plays important roles in determining tissue compatibility.
combine
central roles in development of humoral and cellular immunity. T cells only recognize antigens
to MHC molecules. MHC molecules act as sffucture for antigen presentation, certain MHC molecules
expressed by a person influences antigens that are responded by helper T oells and cytotoxic T cells.
MHC determines individual responses to infectious organism antigens. MHC correlates to disease
sensitivity and autoimmunity development.
Keywords : MHC, compatibility, t'cells.
Corespondence
:
Department of Immunolory Faculty of Medicine Hang Tuah University, Jl.Gadung
No.l Surabaya60244
PENDAHULUAN
Setiap spesies mamalia yang dipelajari
individu mempengaruhi daftar antigen manayang
dapat direspon oleh sel Th dan sel Tc dari individu
sampai saat ini mempunyai sekelompok gen yang
tersebut. Oleh karena itu, MHC menentukan
sebagian dari respons seorang individu terhadap
antigen yang berasal dari organisma infeksius,
berhubungan erat, yang disebut major
histocompatibility complex (MHC). Produk dari
gen tersebut berperan dalam pengenalan dan
pembedaan (diskiminasi) antara sefd an nonself.
MHC adalah suatu daerah yang terdiri dari
banyak loki yang memegang peranan dalam
menentukan apakah jaringan Yang
ditransplantasikan diterima sebagai self
(histocompatible) atau ditolak sebagai nonself
(histoincompatible) (Goldsby et al, 2000;
Janeway & Travers, 1997; Roitt 1988).
MHC memiliki peran sentral dalam
perkembangan respons imun humoral dan respons
imun seluler. Antibodi dapat bereaksi dengan
antigen saja" tetapi sebagian besar sel T hanya
mengenal antigen bila digabungkan dengan
molekul MHC, sehingga molekul MHC
memegang peran yang sangat penting dalam
pengenalan antigen oleh sel T. Karena molekul
MHC bertindak sebagai struktur
yang
sehingga MHC berhubungan dengan kepekaan
terhadap penyakit dan perkembangan dari
autoimunitas (Goldsby, 2000; Margulies, I 999).
LOKASI DARI DAERAII MIIC
MHC adalah sekelompok gen yang terdapat
dalam satu rantai DNA kontinyu yang panjang
dalam kromosom 6 pada manusia, dan dalam
kromosom 17 padamencit. Pada manusia MHC
disebut sebagai kompleks
lil,A
(human leucocyte
antigens), sedangkan pada mencit disebut
kompleks H-2 (Goldsby et al, 2000; Schwatz,
1987). Gen MHC diorganisasi pada beberapa
daerah yang menyandi tiga kelas dari molekul
MHC, yaitu (Goldsby et al, 2000; Margulies,
1999):
1. Gen MHC kelas I yang menyandi
glikoprotein yang diekspresikan pada
permukaan dari hampir semua sel berinti.
mempresentasikan antigen, satu set tertentu dari
Fungsi utama dari produk gen MHC kelas
molekul MHC yang diekspresikan oleh seorang
adalah presentasi antigen peptida kepada sel Tc.
I
kelas II Yang menYandi
gtitopocin Fng terutama diekspresi pada
L Gcr }IHC
orrtgct presenting cells (makrofag, sel
dcrdritik, dan sel B), di mana mereka
bafugsi merrPresentasikan peptida antigenik
lug Elth diProses kePada sel Th.
3. Gc! MHC kelas III yang pada umumnya
mcngtode berbagai macam protein yang
disekresi, Yang memPunyai fungsi
imunologik. Termasuk dalam protein ini
adslah molekul yang terlibat dalam sistem
komplemen dan molekul yang terlibat dalam
keradangan.
Molekul MHC kelas I disandi oleh daerah
K dan D pada mencit, dan oleh lokusA, B, dan C
pada manusia. Molekul MHC yang disandi oleh
daerah tersebut diekspresi oleh sebagian besar sel,
dan disebut molekul MHC kelas I klasik. Gen atau
sekelompok gen lain yang
kompleks H-2 atau HLA, yang disebut Qa dan
Tla pada mencit, dan HLA-E, HLA-R HLA-G,
HLA-H pada manusia, juga menyandi molekul
MHC kelas I. Mereka disebut gen MHC kelas I
manusia. Produk dari gen MHC kelas
II
non
klasik yang paling banyak diteliti adalah HLADM, yang memiliki peranan penting dalam
pemrosesan antigen PePtida untuk
dipresentasikan kepada sel Th (Goldsby et al,
2000).
Molekul MHC kelas I dan kelas II memiliki
gambaran struktur yang hampir sama dan
keduanya berperan dalam pemrosesan antigen.
Tetapi daerah MHC kelas III yang diapit oleh
daerah MHC kelas I dan [, menyandi molekul
yang yang penting dalam dalam fungsi imun,
tetapi memiliki sedikit persamaan dengan
molekul MHC kelas I dan II. Produk gen MHC
kelas III adalah komponen komplemen C4, C2,
BF dan sitokin inflamatorik, termasuk tumor
necrosis factor (TND dan heat shock proteins
(HSP) (Goldsby, 2000; Schwartz, 1987).
terdapat pada
non klasik. Ekspresi produk gen non klasik ini
terbatas padajenis sel tertentu. Walaupun fungsi
mereka belum diketahui semuanya' beberapa di
antara molekul MHC kelas I non klasik mungkin
memiliki peran sangat khusus dalam imunitas.
Sebagai contoh, ekspresi molekul HLA-G pada
sitotrofoblas yang terdapat pada perbatasan
jaringan ibu dan anak berperan dalam proteksi
janin dari pengenalan sebagai antigen asing dan
penolakan oleh sel Tc ibu. Hal ini mungkin terjadi
pada saat antigen ayah mulai muncul (Goldsby
et al, 2000).
Dua rantai dari molekul MHC kelas II
disandi oleh daerah IA dan IE pada mencit, dan
oleh daerah DR DQ, DR pada manusia. Seperti
molekul MHC kelas I, pada MHC kelas II terdapat
molekul MHC kelas II lain di samping molekul
yang disandi oleh IA dan IE pada mencit serta
HLA-DR HLA-DQ, HLA-DR Pada manusia,
yang memiliki fungsi khusus pada imunitas
2
HAPLOTIP MI{C
Loki yang membentuk MHC bersifat sangat
polimorfik, yaitu terdapat banyak bentuk
alternatifdari gen atau alela pada setiap lokus.
Loki MHC juga berhubungan erat. Sebagai
contoh, frekuensi rekombin asi di dalam kompleks
H-2 hanya 0,5 yo.Oleh karena itu, sebagian besar
individu mewarisi alela yang disandi oleh loki
yang berhubungan erat ini sebagai dua set, satu
set berasal dari masing-masing orang tua. Setiap
set dari alela disebut sebagai haplotip' Seorang
individu mewarisi satu haplotip dari ayah dan satu
haplotip dari ibu, dengan mengikuti hukum
Mendel. Pada populasi outbred keturunan
biasanya heterozigot pada banyak loki dan akan
mengekspresikan alela MHC dari ayah dan ibu.
Alela diekspresikan secara kodominan, di mana
produk gen dari gen ayah dan ibu diekspresikan
pada sel yang sama. Tetapi, pada popirlasi mencit
inbred,setiap lokus H-2 adalah homozigot karena
haplotip ayah dan ibu identik, maka semua
keturunan mengekspresikan haplotip yang identik
(Goldsby et al, 2000; Margulies, 1999).
STRTIKTI]R MOLEKUL MHC
Molekul MHC kelas I dan II adalah
glikoprotein yang terikat pada membran dan
berhubungan erat dalam struktur dan fungsi.
Molekul MHC kelas I dan II telah berhasil
diisolasi dan dimurnikan serta domain
ekstraseluler telah ditentukan melalui x-ray
memecah rantai cl pada 13 residu proksimal dari
crystallography.
dari domain cr, dan
Qr-microglobulin (Goldsby et al, 2000; Roitt,
kecil. Rantai a adalah suatu glikoprotein
transmembran yang bersifat polimorfik dengan
berat molekul kira-kira 45 kDq yang disandi oleh
gen di dalam daerahA, B, C dari kompleks
HLA
di dalam daerah K dan DIL dari
kompleks H-2 mencit. Fr-microglobulin adalah
suatu peptida dengan berat molekul kira-kira 12
kD4 yang disandi oleh gen yang terletak pada
kromosom lain. Ikatan rantai a dengan Brmiooglobulrn dibutuhkan untuk ekspresi MHC
kelas I pada membran sel. Rantai a berjangkar
pada membran plasma melalui
segmen
transmembran hidrofobik dan ekor sitoplasmik
yang bersifat hidrofilik (Goldsby et al, 2000).
Analisis urutan asam amino menunjukkan
bahwa rantai o dari molekul MHC kelas I
diorganisasi dalam tiga domain eksternal (domain
clp
cL2,
dan crr), di mana masing-masing domain
terdiri dari 90 asam amino; domain transmembran
yang terdiri dari kira-kira 25 asam amino
hidrofobik yang diikuti oleh rentangan pendek
dari asam amino hidrofilik; dan suatu jangkar
segmen sitoplasmikyang terdiri dari 30 asam
amino. Ukuran dan organis asi B r-micro globulin
hampir sama dengan domain eksternal cr, (kirakira terdiri dari 100 asam amino); tidak memiliki
daerah transmembran dan berikatan secara non
kovalen dengan rantai a. Terdapat homologi
antara domain
frr-microglobulin, dan daerah
konstan dalam imunoglobulin. Ensim papain
o.,r,
ekstraseluler menunjukkan dua pasang domain
yang berinteraksi dan satu pasang yang terletak
dekat membran dan terdiri
Struktur Molekul MHC Kelas I
Molekul MHC kelas I terdiri dari satu rantai
o yang besar, yang diikat secara non kovalen
dengan molekul Br-m iuoglobul inyang jauh lebih
manusia dan
domain transmembran, melepaskan bagian
ekstraseluler dari molekul yang terdiri dari
domain o1, c[2, o, dan Pr-microglobulin.
Pemurnian dan kristalisasi dari bagian
1988; Schwartz,1987)
.
0 r-microglobul in befinteraksi secara luas
dengan domain cr, danjuga berinteraksi dengan
asam amino dari domain cr, dan crr. Interaksi
antara p r-microglobulin dansuatu peptida dengan
rantai a diperlukan agar molekul MHC kelas I
dapat mencapai konformasi lipatan secara
lengkap. Pembentukan molekul MflC dimulai
den gan i nteraks i 0 r- m i uo gl o b ul in r antai o yan g
melipat. Dimer tersebut kemudian distabilkan
dengan pengikatan peptida yang sesuai untuk
membentuk struktur trimerik yang terdiri dari
rantai cr, Fr-microglobulin, dan suatu peptida.
Kompleks molekul yang sudah lengkap ini
kemudian ditransportasi ke permukaan sel. Bila
tidak terbenfitk B r- micro gl o b ul in, maka rantai o
tidak dapat diekspresi pada membran sel
(Goldsby et al, 2000; Roitt, 1988; Schwartz,
1987).
Struktur Molekul MHC Kelas
Molekul MHC kelas
I
II
terdiri dari dua rantai
polipeptida yang berbeda, yaitu satu rantai cr
dengan berat molekul 33 kDa dan rantai B dengan
berat molekul 28 kDa, dimana kedua rantai
tersebut diikat oleh ikatan kovalen. Molekul
MHC kelas II adalah glikoprotein yang terikat
pada membran dan terdiri dari domain eksternal,
satu segmen transmembran dan satu segmen
jangkar sitoplasmik. Masing-masing rantai dari
molekul MHC kelas II terdiri dari dua domain
eksternal, yaitu domain a, dan arpada rantai cr
dan domain P, dan Prpada rantai p. Domain o,
dan p, yang terletak dekat membran mempunyai
Lonologi urutan dengan struktur lipatan
F''glohrlin.
Oleh karena itu molekul MHC
hb II jugr diklasifikasikan dalam superfamily
imoglohrlin. Bagian molekul MHC kelas II
y tlrletsk distal dari membran terdiri dari
I
domain c, dan 9, Yang membentuk tempat
pcngikatan antigen untuk antigen yang telah
diproses (Goldsby et al, 2000; Margulies, 1999)'
seluler yang mungkin menyebabkan sitolisis dari
APC sebagai target dan / atau sekresi limfokin
oleh sel T. Interaksi dengan TCR tergantung pada
peptida dan molekul MHC. Sebagai aturan, TCR
spesifik tidak akan berikatan dengan molekul
MHC saja, atau molekul MHC yang berikatan
dengan peptida yang tidak berhubungan. Dasar
evolusioner utama dari perkembangan sistem ini
adalah untuk membedakan sel dari host yang
FI,NGSI MOLEKUL MHC
Fungsi utama dari molekul MHC adalah
menampilkan fragmen molekul yang unik pada
permukaan sel dalam suatu rangkaian yang
terinfeksi oleh virus atau parasit intraseluler. Jadi
suatu sistem yang asalnya berkembang untuk
memungkinkan untuk dikenal oleh efektor imun,
seperti misalnya limfositT. Molekul MHC kelas
mungkin dapat berfungsi untuk mengidentifikasi
antigen spesifik untuk sel turnor. Sebagai aturan
I dan II adalah glikoprotein pada permukaan sel
umum adalah peptida harus dihasilkan oleh sel
yang sama dengan sel yang mensintesa molekul
yangberfungsi dalam pengikatan dan pengenalan
antigen. Molekut MHC melakukan fungsi utama
mengidentifikasi sel yang terinfeksi virus atau
parasit intraseluler yang lain, selanjutnya
MHC-I (MHC-I restricted antigens).
Secara
dalam pengenalan imun melalui dua fungsi
molekuler: pengikatan peptida (pada beberapa
umum, peptida yang berasal dari protein yang
terdapat pada sitosol didegradasi oleh kompleks
kasus molekul non peptida) dan interaksi dengan
proteasom multikatalitik menjadi peptida, dibawa
sel T, biasanya melalui reseptor sel T clp'
Pengikatan peptida oleh molekul MHC kelas I
dan II adalah suatu kejadian selektif yang
dari sitosol ke endoplasmik retikulum dengan
pertolongan dari transporter membrhn intrinsik,
memungkinkan sel yang mengekspresi molekul
transporter associated with antigen processing
(TAP), dan kemudian diikatkan pada molekul
MHC (antigen presenting cells,
MHC-I yang baru disintesis (Margulies, 1999;
APC)
menampilkan protein sendiri (pada MHC-I) atau
protein yang berasal dari lingkungan eksfaseluler
(pada MHC-II) (Margulies, 1999).
Glikoprotein MHC kelas I berikatan dengan
protein yang berasal dari virus yang menginfeksi,
parasit intraseluler, molekul self, baik yang
normal maupun Yang berubah karena
Goldsby,2000).
Molekul MHC kelas
II mengikat peptida
yang berasal dari degradasi protein yangdimalcan
oleh APC yang mengekspresi MHC-II, dan
menampilkannya pada permukaan sel untuk dapat
dikenal oleh limfosit T. Jalur pesentasi antigen
yang ditampilkan bersma dengan molekul MHC
II
berdasar pada penggabungan awal dari
tumorigenesis, dan mengekspresikan fragmen
molekul tersebut pada permukaan sel. APC
menampilkan kompleks MHC kelas I - peptida
kelas
dan mempresentasikannya kepada sel T. Molekul
membimbingmolekul MHC kelas II ke endosom,
yaitu suatu tempat pemrosesan protein yang
MHC kelas I memiliki kemampuan untuk
berinteraksi dengan reseptor sel T, dan
selanjutnya menyebabkan APC Yang
menampilkan kompleks MHC - peptida tertentu
melekat pada reseptor sel T (TCR) yang cocok
sebagai langkah pertama dalam aktivasi program
4
(Ii)
yang berfungsi sebagai chaperone yang
molekul MHC kelas II dengan rantai invarian
bersifat asam, di mana molekul MHC kelas [I
bertemu dengan peptida antigenik. Rantai
invarian juga berfirngsi untuk melindungi tempat
pengikatan antigen dari molekul MHC kelas II
sehingga mempermudah ikatan dengan peptida
dari self-peptides diganti dengan peptida dari
antigenik di dalam lokasi endosomal-lisosomal
ini. Pengikatan molekul MHC kelas I[ dengan
protein virus. Dalam penelitian tentang
peptida antigenik, suatu proses yang tergantung
pengikatan peptida oleh molekul MHC, peptida
Ii, sebagian tergantung
pada molekul MHC-DM, yang kemudian
memimpin ekspiesi kompleks MHC-II dengan
yang dilepaskan dari dua varian alelik dari
molekul MHC kelas I, keduanya dapat mengikat
lebih dari 2000 peptida yang berbeda. Karena
peptida pada permukaan sel. Sel T yang mengenal
kira-kira terdapat
kompleks tersebut kemudian mensekresi sitokin
MHC kelas
dan mungkin dirangsang untuk berproliferasi
(Margulies, 1999; Goldsby, 2000).
dipresentasikan dengan frekuensi I 00-4000 kopi
pada pelepasan peptida
I 0s
kopi dari setiap varian alelik
I
pada setiap sel, diperkirakan
masing-masing dari 2000 peptida yang berbeda
pada setiap sel. Bukti-bukti menunjukkan bahwa
INTERAKSI MOLEKUL MIIC KELAS
I
dapat menjadi target pengenalan dan lisis oleh
DENGAI\T PEPTIDA
Molekul MHC kelas
100 kompleks MHC-peptida sudah cukup untuk
I
berikatan dengan
peptida dan mempresentasikannya kepada sel T
sel Tc yang
memiliki reseptor spesifik terhadap
struktur target tersebut (Goldsby et al, 2000).
CD8*. Secara umum, peptida tersebut berasal dari
Peptida yang diisolasi dari molekul MHC
protein intraseluler, yang dicema menjadi peptida
kelas I yang berbeda, menunjukkan dua gambaran
dalam sitosol. Peptida ini kemudian
ditransportasi dari sitosol ke sisterna dari
retikulum endoplasmik, di mana mereka
yang sama, yaitu terdiri dari 8-10 asam amino,
di
berinteraksi dengan molekul MHC kelas I. Proses
ini dikenal sebagai j alur pemrosesan endogenous.
Masing-masingjenis molekul MHC kelas
I
(K, D dan L pada mencit atau A, B, dan C pada
manusia) berikatan dengan satu set yang unik dari
peptida. Di samping itu, masing-masing varian
alelik dari molekul MHC kelas I juga berikatan
dengan satu set yang berbeda dari peptida. Karena
satu sel berinti mengekspresikan kira-kira
105
kopi dari masing-masing molekul MHC kelas I,
maka banyak peptida yang berbeda akan
diekspresikan secara bersama-sama oleh
molekul MHC kelas I pada permukaan satu sel
berinti (Goldsby et aI,2000).
Dalam satu pendekatan eksperimental,
kompleks MHC - peptida diisolasi dari sel,
dimurnikan, dan didenaturasi untuk melepaskan
peptidayang terikat. Pada satu sel sehat, peptida
paling sering9 asam amino, dan memiliki residu
spesifi( yang kelihatannya penting
dalam ikatan dengan suatu molekul MHC
tertentu. Dari penemuan bahwa peptida yang
diisolasi dari molekul MHC kelas I adalah
nonamer, diduga bahwa panjang peptida ini
adalah paling sesuai dengan ukuran celah
pengikatan peptida pada molekul MHC kelas I.
Celah pengikatan peptida pada molekul MHC
kelas I adalah tertutup pada kedua ujungnya.
Struktur ini memberikan batasan pada ukuran
peptida yang dapat terikat. Tempat pengikatan
asam amino
akan memudahkan ikatan dengan peptida yang
terdiri dari 8-10 asam amino, di mana peptida
yang terdiri dari 9 asam amino akan terikat paling
kuat. Peptida nonamer berikatan dengan molekul
MHC kelas I dengan afinitas 100-1000 kali lebih
besar dibandingkan dengan peptida yang lebih
panjang atau lebih pendek (Goldsby et al, 2000).
Kemampuan dari masing-masimg molekul
yang dilepaskan menunjukkan berbagai macam
MHC kelas I untuk berikatan dengan suatu
self-peptides yang berasal protein intraseluler
spektrum peptida yang berbeda disebabkan oleh
seperti misalnya sitokrom c, histon, dan protein
adanya residu asam amino yang samaatau hampir
ribosomal. Pada sel yang berubah (altered self-
sama pada posisi tertentu
cell), misalnya sel yang terinfeksi virus, beberapa
di sepanjang peptida.
Karena residu asam amino ini menjangkarkan
dai anclpr rcsidues dalam peptida diselipkan ke
dalam kantong dari celah pengikatan molekul
MHC kelas I. Kantong dalam molekul MHC kelas
I terdiri dari residu asam amino yang bervariasi
di antara berbagai macam varian alelik molekul
MHC kelas I yang berbeda. Sebagai akibatnya,
identitas dari residu dalam molekulMHC kelas I
tertentu menentukan identitas dari anchor
residues ymg dapat berinteraksi dengan molekul
tersebut (GoldsbY, 2000).
diteliti sampai saat ini
yang berikatan dengan molekul MHC kelas I,
mempunyai jangkar ujung karboksil' Jangkar
tersebut pada umumnya adalah residu hidrofobib
Semua peptida yang
misalnya leusin dan isoleusin, walaupun sebagian
sebagian kecil
jalur
pemrosesan
endositik. Sebagai contoh, peptida yang berasal
dari pemecahan molekul MHC kelas I yangterikat
selanjutnya memasuki
p€ptid8 pada lekukan dari molekul MHC, maka
merelo disebu t anchor residues. Rantai samping
terdiri dari asam amino yang
Di sampaing anchor residues yang
terdapat pada ujung karboksil, jangkar lain
bermuatan.
ditemukan pada posisi kedua atau kedua dan
ketiga dari ujung amino peptida. Secara umum,
semua peptida yang memiliki panjang yang tepat
dan mempunyai anchor residues yang sama atau
hampir sama akan berikatan dengan molekul
MHC kelas I Yang sama. Penemuan ini
memungkinkan prediksi dari peptida mana dalam
pada membran, seringkali terikat pada molekul
MHC kelas II. Peptida lain yang berikatan dengan
molekul MHC kelas II berasal dari pemecahan
rantai invarian, yang terlibat dalam transport
vesikuler dari molekul MHC kelas II, dari
retikulum endoplasmik ke jalur pemrosesan
endositik. Bila rantai invarian dipecah di dalam
jalur endositik" peptida yang dihasilkan berikatan
dengan celah pengikatan dari molekul MHC kelas
II (Goldsby et al, 2000; Janeway and Travers,
1997).
Dalam penelitian yang mirip dengan yang
dilakukan pada molekul MHC kelas I, peptida
telah dilepaskan dan dikaraterisasi dari kompleks
MHC kelas Il-peptida. Peptida yang diisolasi
pada umumnya terdiri dari 13-18 residu asam
amino. Celah pengikatan peptida pada molekul
MHC kelas II terbuka pada kedua ujungnya,
sehingga peptida yang terikat dapat melebihi
kedua ujungnya. Gambaran ini memungkinkan
molekul MHC kelas II mengikat peptida yang
lebih panjang dari yang diikat oleh molekul MHC
kelas I. Tempat pengikatan peptida dan data
struktural dari molekul MHC kelas II
antigen yang kompleks yang akan berikatan
dengan molekul MHC tertentu, berdasarkan pada
ada atau tidak adanya motif tersebut (Goldsby et
menunjukkkan bahwa inti sentral dari 13 asam
amino menentukan kemampuan peptida untuk
berikatandengan molekul MHC kelas II (Goldsby
al,2000).
et al, 2000; Janeway and Travers,1997).
INTERAKSI MOLEKUL MIIC KELAS
DENGAN PEPTIDA
II
Molekul MHC kelas II mengikat peptida dan
Peptida yang berikatan dengan molekul
MHC kelas II seringkali memiliki motif internal
yang dipertahankan, tetapi mereka tidak
pempunyai anchor residues pada ujung peptida'
mempresentasikan peptida tersebut kepada sel T
CD4*. Molekul MHC kelas II mengikat berbagai
Ikatan hidrogen antara rantai peptida dan molekul
macarn peptida. Secara umum, peptida tersebut
beasal dari protein eksogenous (self ataunonselfl,
pengikatan, dan tidak mengelompok pada ujung
tempat pengikatan seperti yang terjadi pada
yang didegradasi di dalam jalur pemrosesan
endositik. Protein yang terikat pada membran
dimasukkan ke dalam sel dengan carafagositosis
atau endositosis melalui reseptor untuk
6
MHC kelas II terdapat di sepanjang tempat
molekul MHC kelas I. Peptida yang berikatan
dengan molekul MHC kelas II memiliki urutan
yang terdiri dari 7-10 asam amino yang
membentuk tempat kontak utama. Urutan ini pada
umumnya memiliki residu aromatik atau
menunjukkan terdapat kira-kira 60 alela A, I l0
hidrofobik pada ujung amino dan ujung karboksil
dari peptida. Lebih dari 30 % peptida yang
alela B, dan 40 alela C. Pada mencit terdapat 55
dilepaskan dari molekul MHC kelas II
mengandung residu prolin pada posisi 2 dan
pengelompokan prolin pada ujung karboksil
pada manusia juga sangat polimorfik, dan pada
(Goldsby et aI,2000; Janeway and Travers, 1997).
DR rantai p bervariasi dari 2 sampai 5 pada
alela K dan 60 alela D. Molekul HLA kelas
II
beberapa kasus terdapatjumlah gen yang berbeda
pada individu yang berbeda. Jumlah gen HLA-
haplotip yang berbeda, dan telah ditemukan 122
POLIMORFISME DARI MOLEKTIL MHC
KELAS I DAN U
alela HLA-D rantai p. Sedangkan rantai o dari
HLA-DR adalah identik pada semua individu
Suatu keanekaragaman yang sangat besar
yang diteliti (Goldsby et al, 2000; Janeway and
terjadi pada molekul MHC dalam satu spesies,
Travers,
1997 ;
Margulies, I 999).
dan juga terdapat keanekaragaman dalam anggota
Polimorfisme pada alela MHC kelas I dan
individu. Molekul MHC dalam
kelas II pada umumnya menyebabkan asam amino
satu individu dapat berbeda secara bermakna
dengan molekul MHC yang diekspresikan oleh
individu lain dalam satu sPesies.
polimorfrk pada tempat pengikatan peptida. Dari
spesies secara
Keanekaragaman MHC dalam satu spesies
berasal dari polimorfisme, yaitu banyak alela
fakta ini diduga bahwa perbedaan alela berperan
dalam perbedaan kemampuan molekul MHC
kelas I dan II untuk berinteaksi dengan peptida
tertentu, sehingga akan mempengaruhi respons
pada pada lokus genetik tertentu di dalam spesies.
imun individu terhadap antigen tertentu. Hal ini
Keanekaragaman molekul MHC pada satu
individu tidak hanya disebabkan karena memiliki
alela yang berbeda dari setiap gen, tetapi juga
akan menyebabkan perbedaan kepekaan individu
terhadap agen infeksius dan penyakit autoimun
(Goldsby et al,2000).
karena adanya duplikasi gen dengan fungsi yang
isequilibrium
hampir sama atau tumpang tindih. Karena ini
melibatkan gen dengan fungsi dan strukturyang
hampir sama tetapi tidak identik, (misalnya HLA-
Linkage
A, HLA-B, dan HLA-C), maka MHC dikatakan
bersifat poligenik (Goldsby et al, 2000; Janeway
lengkap dari banyak alel4 tetapi keadaan ini tidak
and Travers, 1997 ; Margulies, I 999).
MHC memiliki sangat banyak alela yang
berbeda pada setiap lokus, dan merupakan
kompleks genetik yang paling polimorfik, yang
dijumpai pada vertebrata tingkat tinggi. Alela
tersebut berbeda 5-10 % dalam urutan DNA dari
satu individu ke individu lain, sehingga protein
yang diekspresikan oleh individu yang berbeda
akan memiliki perbedaan struktur yang unik.
Jumlah asam amino yang berbeda di antara alela
MHC dapat sangat bermakna, di mana terdapat
sampai 20 residu asam amino yang berperan
dalam struktur yang unik dari setiap alela.
Analisis molekul HLA kelas
I
pada manusia
D
Walaupun diharapkan haplotip HLA pada
manusia meliputi semua kombinasiacak secara
ditemukan dalam kenyataan. Keanekaragaman
yang terjadi pada manusia lebih sedikit dari
perkiraan hitungan secara teoritik. Secara teoritik
diperkirakan bahwa dalam waktu yang cukup,
semua kombinasi dari alela MHC akan terjadi
dalam spesies dantidak adakombinasi yang lebfr
tinggi frekuensinya dari yang lain. Tetapi faktanlz
adalah distribusi random tersebut tidak terjadr
dan kombinasi alelik tertentu lebih sering
terja,l
dari yang diperkirakan. Keadaan ini disebur
sebagai lin kag e dis eq uilib riura" Secara s ingtm
linkage disequilibrium adalah,perbedr.ln
frekuensi untuk suatu kombinasi tertenul *tm
alela dalam kenyataan, dengan frekuensi luug
diharapkan dari frekuensi masing-masing rumr,
s€c8ra individu. Frekuen si yang diharapkan dapat
dihitung dengan mengalikan frekuensi dari
masing-masing alela (Goldsby et al, 2000;
Janeway and Travers, 1997; Margulies, 1999,
Schwartz, 1987).
Alasan mengaPa terjadi linkage
dise quitibrinz, belum
d
imen gerti secara len gkap
Salah satu penjelasan terjadinya linkage
disequilibrium adalahbelum terdapat waktu yang
cukup atau jumlatr generasi yang cukup untuk
terjadi sejumlah crossovers yang diperlukan
untuk mencapai keseimbangan di antara alela
dan memberi nama berdasarkan lokus gen yang
diikuti dengan satu nomer, misalnyaAl0, DRl.
Setelah berkembang, banyak dari spesifisitas ini
ternyata terdiri dari banyak spesifisitas yang
ditentukan secara serologik. Isoelectic locusing
(IEP) juga mampu untuk mengidentifikasi subtipe
dari banyak spesifisitas yang ditentukan secara
serologik, dan diberi nama setelah spesifisitas
serologik diikuti dengan suatu angka yang
berhubungan dengan
titik isoelektrik mereka,
misalnya A2 dapat ditentukan dengan IEF sebagai
yang terdapat dalam populasi awal. Penjelasan
M.l, M.2, M.3, dan lain-lain. Kompleksitas dari
pemberian nama spesifisitas HLA juga
lain adalah efek selektif dapat menyebabkan
disebabkan oleh penggunaan pengenalan sel T
frekuensi yang lebih tinggi dari kombinasi alelik
tertentu. Sebagai contoh, kombinasi alela tertentu
oleh HLA allogenik, terutamayang berhubungan
dapat menyebabkan ketahanan terhadap penyakit
spesifisitas DR4 yang ditentukan secara
tertentu atau menghasilkan efek yang
serologik, dapat dibagi oleh klon sel T menjadi
yaitu Dw4,
spesifisitas yang ditentukan oleh sel
membahayakan, seperti misalnya kepekaan
terhadap penyakit autoimun. Efek positif dari
kombinasi alela akan menguntungkan kombinasi
dengan spesifiitas HLA kelas
II,
misalnya
I
Dwl0, Dwl3, Dw14, dan Dwl5 (Krausa
and
alela tersebut sehingga frekuensinya akan
Browning, 1996).
Situasi ini diselesaikan dengan pengenalan
bertambah banyak, sedangkan kombinasi alela
sistem nomenklatur untuk faktor dari sistem
dengan efek negatif akan menyebabkan frekuensi
yang berdasar pada definisi alelik dari urutan
nukleotida gen HLA. Dalam sistem ini, alela
kombinasi alelatersebut menjadi lebih kecil dari
yang diperkirakan. Hipotesis ke tiga adalah
crossover lebih sering terjadi pada daerah dengan
urutan DNA tertentu, sehingga ada atau tidak
adanya daerah yang mudah terjadi crossovers
ftotspots) akan mempengaruhi frekuensi dari
HLA
didefinisikan oleh lokus gen dan angka 4 digit,
di mana dua digit pertama menunjukkan
spesifisitas (sebagian besar ditentukan secara
serologik), dan dua digit terakhir menunjukkan
nomor alela di dalam spesifisitas. Jadi A*0205
penggabungan alela (Goldsby et al, 2000;
Janeway and Travers, 1997; Margulies, 1999,
mendefinisikan alela 5 dari HLA-A2, sedangkan
DRB3*0301 mendefinisikan alela pertama dari
Schwarta 1987).
spesifisitas yang didefinisikan ke 3 dari gen DRBS
(Krausa and Browning, 1996).
NOMENKLATTIR UNTUK FAKTOR DARI
SISTEM HLA
Berbagai macam teknik telah dipakai untuk
mendeteksi polimorfisme HLA, termasuk metoda
dan
serologik, biokimiawi, pengenalan sel
1
biologi molekuler. Metoda tersebut mendeteksi
perbedaan dalam gen HLA atau produknya dari
perspektif yang berbeda. Secara historis,
spesifisitas utama ditentukan melalui serologi,
8
DISTRIBUSI SELULER DARI MOLEKITL
MHC
Secara umum, molekul MHC kelas I klasik
diekspresi oleh sebagian besar sel somatik, tetapi
tingkat ekspresi dari molekul MHC kelas I
berbeda di antara berbagai jenis sel. Molekul
MHC kelas I diekspresi paling tinggi oleh
limfosit, di mana mereka membentuk I Yo dati
protein mernbran plasma total atau 5
x
105
molekul per sel. Sedangkan fibroblas, sel otot,
hepatosit, dan sel saraf mengekspresi molekul
MHC sangat sedikit. Tingkat ekspresi molekul
MHC kelas I yang sangat rendah pada sel hati
akan menurunkan kemungkinan pengenalan
jaringan cangkok oleh sel Tc dari resipien,
sehingga berperan dalam keberhasilan
tranpalantasi hati. Beberapa jenis sel, seperti
misalnya neuron dan sel spermatozoa pada
stadium diferensiasi tertentu, kel ihatannya tidak
memiliki molekul MHC kelas I sama sekali
satu set peptida virus yang berbeda. Karena
perbedaan alelik dari individu pada celah
pengikatan peptida dari molekul MHC kelas I,
individu yang berbeda dalam satu spesies akan
memiliki kemampuan untuk mengikat suatu set
yang berbeda dari peptida virus (Goldsby et al,
2000; Janeway and Travers, 1997; Margulies,
1999, Schwartz,1987).
Molekul MHC kelas II diekspresi secara
konstitutif hanya oleh APC. APC primer adalah
makrofag, sel dendritik dan sel B. Sel epitel timus
dan beberapajenis sel yang lain dapat diinduksi
(Goldsby et al, 2000; Janeway and Travers, 1997;
untuk berfungsi sebagai APC dan mengekspresi
Margtrlies, I 999, Schwartz, 1987).
molekul MHC kelas II pada kondisi tertentu dan
Molekul MHC tertentu dapat berikatan
dibawah rangsangan dari beberapa sitokin. Di
dengan banyak peptida yang berbeda. Karena
alela MHC diekspresikan secara kodominan,
antara berbagai jenis sel yang mengekspresi
individu heterozigot akan mengekspresi pada sel,
produk gen yang disandi oleh kedua alela dari
besar dari ekspresi molekul tersebut. Pada
beberapa kasus, ekspresi molekul MHC kelas II
masing-masing lokus MHC. Sebagai contoh,
suafu mencit F, mengekspresikan K, D, dan L dari
masing-masing orang tuanya (enam macam
tergantung pada tahap diferensiasi sel. Sebagai
molekul MHC kelas I yang berbeda) pada setiap
pemukaan membran sel
sel yang berinti. Hal yang hampir sama juga
terjadi pada manusia. Individu heterozigot
dendritik, termasuk sel Langerhans dan sel B yang
A, B, dan C dari
molekul MHC kelas II, terdapat perbedaan yang
contoh, molekul MHC kelas
II tidak dapat
dideteksi pada sel pre-B, tetapi diekspresi pada
B yang matang.
Sel
matang mengekspresi molekul MHC kelas
II
masing-
secara konstitutif. Tetapi monosit dan makrofag
masing orang tua (enam macam molekul MHC
kelas I yang berbeda) pada membran setiap sel
yang belum berinteraksi dengan antigen hanya
yang berinti. Ekspresi molekul MHC kelas I yang
tetapi sel tersebut meningkatkan ekspresi secara
sangat banyak memungkinkan setiap sel
bermakna setelah diaktivasi (Goldsby et al, 2000;
menampilkan sejumlah besar peptida pada celah
Janeway and Travers,1997; Margulies, 1999,
pengikatan peptida dari molekul MHC. Bila sel
Schwartz, 1987).
mengekspresi alela
adalah sel normal yang seha! molekul MHC kelas
I
menampilkan self-peptides yang berasal dari
penggantian normal dari sef-protein. Sebagai
contoh, sglf-peptides yang berasal dari sitokom
c, histon dan protein ribosomal telah dapat
dilepaskan dari molekul MHC kelas I pada sel
normal. Tetapi bila sel telah terinfeksi oleh virus,
mengekspresi sedikit molekul MHC kelas II,
Karena setiap molekul MHC kelas II klasik
terdiri dari dua rantai polipeptida yang berbeda,
yang disandi oleh lokus yang berbeda, suatu
individu heterozigot tidak hanya mengekspresi
molekul MHC kelas II orang tuanya, tetapi juga
molekul yang terdiri dari rantai cr dan rantai B
yang berasal dari kromosom yang berbeda.
peptida viral akan ditampilkan oleh molekul
MHC kelas I. Satu sel yang terinfeksi virus,
memiliki berbagai macam molekul MHC kelas I
Jumlah molekul MHC kelas II yang berbeda yang
pada membran, dan masing-masing menampilkan
multipel pada mencit dan manusia, dan pada
diekspresikan oleh seorang individu akan
bertambah banyak oleh adanya gen rantai
I
yang
manusia juga ditambah oleh gen rantai o yang
multipel. Keanekaragaman yang d ihas i lkan oleh
dibandingkan dengan individu dalam populasi
yang sama yang tidak memiliki HLA'DR4
mekanisme ini diduga meningkatkan jumlah
peptida antigenik yang dapat dipresentasikan,
sehingga lebih menguntungkan bagi organisma
(Goldsby et al, 2000; Janeway and Travers, 1997;
(Goldsby et al,2000).
HLA-B27 dengan penyakit autoimun anlcylosing
spondylitis, yaitu suatu penyakit radang pada
MHC DAN KEPEKAAN TERHADAP
sendi vertebra yang ditandai dengan dostruksi
PENYAKIT
Yang
tulang rawan. Individu yang memiliki HLA-827
memiliki risiko relatif 90 kali lebih besar untuk
kepekaan
menderita ankylosing spondylitis bila
terhadap penyakit tertentu. Sejumlah penyakit
yang berbeda dihubungkan dengan alela MHC
tertentu, di antaranya adalah beberapa penyakit
dibandingkan dengan individu yang memiliki
alela HLA-B yang lain. Tetapi asosiasitersebut
Ada banYak informasi
menghubungkan alela
HLA dengan
autoimun, penyakit virus tertentu, gangguan
sistem komplemen, beberapa gangguan
neurologik, dan berbagai macam alergi. Peneliti
telah menunjukkan bahwa beberapa alela HLA
terjadi dalam frekuensi yang jauh lebih tinggi di
anhra mereka yang menderita penyakit tertentu
dibandingkan dengan frekuensi pada populasi
Margulies, I 999, Schw artz, 1987).
Hubungan yang kuat terjadi antara alela
tidak harus diartikan bahwa ekspresi dari alela
MHC tertentu menyebabkan penyakit, karena
hubungan antara alela MHC dengan
perkembangan penyakit adalah kompleks.
Sebagai contoh, diduga karena hubungan erat
antaragen TNF-a dan TNF-p dengan'lokus HLA-
B, sitokin tersebut mungkin terlibat
dalam
destruksi tulang rawan (Goldsby et aI,2000).
umum. Hubungan antara alela HLA dengan suatu
Pada hubungan yang lemah antara MHC
penyakit tertentu mungkin dapat dihitung dengan
dengan penyakit, yang digambarkan dalam risiko
typing dari alela HLA yang diekspresi
oleh
relatif yang rendah, kelihatannya banyak gen
penderita penyakit dan alela HLA pada populasi
mempengaruhi kepekaan terhadap penyakit, dan
umum. Dengan cara membandingkan frekuensi
alela tersebut pada penderita dengan frekuensi
alela pada populasi umum, risiko relatif (relative
salah satunya terletak pada MHC. Dari hasil
risk) dapatdihitung. Bila risiko relatif bernilai
l,
artinya alela HLA diekspresikan dengan frekuensi
)rang sama pada penderita dan populasi umum.
Ini berarti bahwa alela tersebut tidak
meningkatkan risiko untuk terj adinya penyakit.
Tetapi bila risiko relatif di atas I berarti bahwa
penelitian yang didapatkan diduga bahwa banyak
faktor genetik dan lingkungan berperan dalam
perkembangan penyakit, terutama penyakit
autoimun, di mana MHC memegang peranan
penting, tetapi bukan satu-satunya. Kesulitan lain
dalam hubungan antara produk MHC tertentu
dengan kepekaan terhadap penyakit adalah
fenomena genetik linkage dis e quil ibrium.
F
akta
terdapat hubungan antara alela HLA dengan
penyakiq dan individu dengan alela tersebut tebih
mudah menderita penyakit. Jadi risiko relatif
bahwa beberapa alela MHC kelas I linkage
disequilibrium dengan alela MHC kelas II,
adalatr suatu ukuran dari peningkatan kepekaan
penyakit kelihatan lebih besar dari yang
individu dengan alela tertentu terhadap penyakit
dibandingkan dengan yang tidak memiliki alela
sebenarnya. Sebagai contoh, I{LA-DR4 adalah
membuat kontribusi mereka terhadap kepekaan
tersebut. Sebagai contoh, individu dengan HLA-
gen penyebab. Tetapi karena dia linkage
disequilibrium dengan HLA-A3, maka HLA-A3
DR4 memiliki kemungkinan untuk menderita
penyakit artritis rematoid l0 kali lebih besar bila
kelihatannya berhubungan dengan penyakit,
padahal sebenamya tidak (Goldsby et al, 2000).
l0
HLA
MEKANISMD I{TJBUNGAN I{LA DENGAN
KEPEI(AAN PEI{YAKIT
Sejumlah hipotesis telah dibuat untuk
menjelaskan peran MHC dalam kepekaan
Presentasi Peptida Oleh Molekul
terhadap penyakit. Kepekaan terhadap patogen
individu menyebabkan perbedaan dalam respons
tertenfti mungkin menggambarkan peran alela
MHC tertentu pada responsiveness dan
imun terhadap patogen. Dihipotesiskan bahwa
hubungan HLA dengan penyakit infeksi dan
nonresponsiveness terhadap patogen. Ha[ ini
penyakit autoimun berakar secara langsung pada
mungkin adalah akibat dari variasi dalam
presentasi antigen melalui alela MHC yang
berbeda, yang menentukan efektivitas dari
perbedaan dalam seleksi peptida. Alela tertentu
yang dimiliki individu menyebabkan individu
respons imun terhadap suatu patogen. Bilaepitop
memberikan respons sel T yang kuat terhadap
utama dari suatu patogen tertentu mirip dengan
patogen tertentu. Respons sel T yang kuat
molekul MHC
sefi
dimungkinkan bahwa
indlvidu tersebut tidak memiliki sel T fungsional
yang spesifik terhadap epitop tersebut. Bentuk
Polimorfisme yang tedadi pada molekul
HLA mempengaruhi pengikatan peptida,
sehingga perbedaan molekul HLA yang
dimiliki
tersebut tidak memberikan respons sel
T
atau
mungkin dapat melindungi individu terhadap
penyakit, tetapi mungkin juga dapat
menyebabkan penyakit, tergantung pada tempat
alelik dari gen MHC mungkin menyandi molekul
dan sifat dari antigen yang dikenal, dan fungsi
yang bertindak sebagai reseptor dari virus atau
toksin bakteri. Analisis genetik dari penyakit
efektor dari sel T yang terlibat. Penyakit mungkin
harus memperhatikan kemungkinan bahwa gen
mempresentasikan peptida antigenik kepada sel
pada banyak loki dan interaksi yang kompleks di
I
antara mereka mungkin terjadi (Goldsby et al,
binding mottf, atau dengan cara mencapai peptida
2000).
yang berasal dari tempat yang tidak lazim.
Beberapa hipotesis yang menjelaskan
hubungan HLA dengan penyakit adalah) (Hall
and Bowness, 1996):
l. Presentasi peptida patogenik oleh molekul
HLA.
2. Seleksi timik dari repertoire reseptor sel T
padar molekul HLA dengan peptida self.
3. Kontribusi peptida oleh molekul HLA.
4. Interaksi molekul HLA kelas II dengan
Kemungkinan lain, penyakit dapat terjadi melalui
superantigen.
dapat terjadi bila molekul
HLA
sebagai fungsi dari allele-specific peptide-
kegagalan untuk mengikat epitop yang protektif
(Hall and Bowness, 1996).
Seleksi Timik Dari T:Cell Repertoire
Molekul MHC yang mempresentasikan
peptida self memberikan cetakan untuk
pembentukanrepertoire TCR dalam timus. Pada
saat sel T imatur memasuki timus, bila TCR gagal
mengenal MHC self, maka sel akan mengalami
5. Modifikasi kimiawi dari molekul HLA,
apoptosis. Interaksi afinitas tinggi antara TCR
mengubah spesifisitas mereka terhadap
dengan MHC self dan peptida, juga berakibat
peptida.
kematian sel (seleksi negatif). Suatu rentangan
Pengikatan spesifik dan internalisasi
aviditas di antara dua ekstrem ini menghasilkan
mikroorganisme.
positifdari sel T dan sel akan keluar ke
perifer. Jadi seleksi timik dapat menyebabkan
molekul MHC meningkatkan atau menurunkan
6.
7.
LinkagelokusHLAdengan non-HLA disease
associated gene.
8. Regulasi perkembangan sel T.
9. Respons antibodi yang bereaksi silang.
seleksi
kepekadn terhadap penyakit. Seleksi positif atau
delesi dari sel T cross-reactive atau autoreaktif
ll
yang mengekspresi famili Vp tertentu, sehingga
sebagian besar sel T dirangsang secara bersama-
yang spesifik terhadap penyakit tertentu akan
terjadi dengan efisiensi yang bervariasi sesuai
pada
dengan haplotip HLA. Sebagai contoh,
sama. Rangsangan superantigen mungkin
mematahkan toleransi terhadap anti$en sefyang
individu dengan HLA-DR4, homologi antara
protein
daeratr hipervariabel HLA-DR4 dengan
konvensional. Tetapi stimulasi superantigen
terhadap sel T yang memiliki famili Vp tertentu,
seringkali diikuti dengan delesi klonal' Hal ini
virus Epstein 'Ban serla Escherichia coli mungkin
patogen
akan menguatkan respons imun terhadap
akan mengubah repertoire TCR dan mengubah
kepekaan terhadap penyakit (Hall and Bowness,
tersebut (Hall and Bowness, 1996)'
le96).
Kontribusl Peptida Oleh Molekul HLA
Molekul HLA kelas II
terutama
protein
mempresentasikan Peptida berasal dari
juga banyak
organisma ekstraseluler, tetapi
protein self yang ditentukan untuk disekresi'
Hlpotesis Altered'S e
lf
Secara umum, mekanisme toleransi sentral
dan perifer adalah untuk mempertahankan
unresponsivezess terhadap peptida self yang
dipresentasikan oleh molekul MHC sell Tetapi
peptida
membran plasma, atau endosom' Elusi
dari molekul MHC yang diproses secara alamiah
menunjul&an bahwa sebagian besar peptida sef
berasal dari molekul HLA lain, dari kelas I dan
tr. Jadi molekul HLA dapat mengatur respons
imun tidak hanya sebagai elemen restriksi, tetapi
juga sebagai sumber PePtida Yang
dipresentasikan. Dalam model ini, suaht molekul
peptida yang protektif mungkin menyediakan
peptida yang bersaing dengan peptida yang
menstimulasi. Sebaliknya, suatu peptida yang
berasal dari HLA mungkin menyebabkan
predisposisi terhadap penyakit melalui kemiripan
struktural dengan peptida yang berasal dari
mikroorganisme. Infeksi dengan mikroorganisme
dapat mengh il angkan tolerans i terhad ap peptida
yang berasal dari MHC, dan memulai suatu
rsspons autoimun yang sesungguhnya (Hall and
bila MHC atau peptida sefdimod ifi kasi, toleransi
dapat dipatahkan. Modifikasi molekul MHC telah
ditemukan pada suatu kelompok penyakit yang
berhubungan dengan MHC kelas I' Pada HLA'
B27, kelompok sulphydryl dari sistein pada posisi
67 mungkin dioksidasi pada beberapa jaringan,
sehingga mengubah lekukan pengikat peptida'
Modifikasi kimiawi dari sistein, secara teoritik
juga penting untuk beberapa molekul MHC kelas
II, seperti misalnya alela DKBl*0/ memiliki
sistein pada posisi 30 dalam daerah hipervariabel
ke dua, yang membentuk sebagian dari dasar
lokukan pengikat peptida. Perubahan peptida sef
juga terjadi melalui paparan epitop.kriptik atau
modifikasi protein setelah translasi (Hall and
Bowness, 1996).
Bowness, 1996).
Hlpotesls ResePtor
Teori res€Ptor menduga
Superantlgen
Superantigen adalah protein yang mampu
untuk merangsang sejumlah besar sel T melalui
ikatan silangTCRdengan molekul MHC kelas
II
dari APC. Superantigen diproduksi oleh bakteri
dan vinrs tprtentu, dan juga disandi oleh retrovirus
murine endogen. Suatu superantigen tertentu
dapat berikatan dengan banyak molekul MHC
kelas II (biasanya DR), dan sebagian besar TCR
12
bahwa
mikroorganime dapat mengenal molekul MHC
spesifik dan menggunakan mereka sebagai
kendaraan untuk memasuki sel. Antigen DuB
dari sel darah merah bertindak sebagai reseptor
untuk Plasmodium vivax. Antigen darah lain,
globoside, telah diidentifikasi sebagai reseptor sel
yang menyebabkan infeksi dengan parvovirus
dapat terjadi (Hall aRd Bowness, 1996)'
Llnkage Dengan Disease-Assoeiated Gene
Di samping gen kelas I dan II, kompleks
molekul MHC kelas II berhubungan dengan
polimorfisme daerah promoter. Bila hal ini
MHC pada manusia menyandi lebih dari 70
protein lain, termasuk komponen komplemen,
menyebabkan perbedaan kualitatif dan kuantitatif
TNF, dan peptida transporter yang terlibat dalam
dalam ekspresi, maka dapat mempengaruhi
penyakit (Hall and Bowness, 1996).
pemrosesan antigen. Pada beberapa penyakit,
Terdapat bukti adanya perbedaan fungsional
hubungan dengan alela molekul
HLA mungkin
dari respons sel T terhadap isotip HLA kelas
II
hanya marker untuk desease associated genes
yangberbeda. HLA-DR, HLA-DQ, dan HLA-DP
yang sebenarnya, yang terletak berdekatan pada
mempresentasikan peptida kepada sel T dengan
haplotip yang sama. Sebagai contoh, hubungan
cara MHC-restricted. Superantigen terutama
HLA-847 dengan hiperplasia adrenal kongenital
telah dijelaskan melalui delesi gen yang
mengikat HLA-DR. Peran fungsional yang
berbeda dari isotip HLA-DR, HLA-DQ, dan
HLA-DP diduga disebabkan oleh karena pola
menyandi 21-hidroksilase yang linkage dengan
gen
HLA-847 (Hall and Bowness, 1996).
ekspresi yang spesifik dan perbedaan struktur
yang penting. Di samping itu, molekul MHC
Mekanisme Lain
kelas I berikatan dengan CD8, dan pada beberapa
Ada dua mekanisme lain yang secara teoritik
mungkin dapat menjelaskan keterlibatan HLA
dalam patogenesis penyakit. Dua mekanisme
tersebut yang kelihatannya mempunyai pengaruh
yangberarti adalah melalui variasi dalam ekspresi
HLA dan melalui regulasi diferensiasi sel T
fungsional. Molekul MHC kelas I diekspresi oleh
hampir semua sel berinti, tetapi ekspresi molekul
MHC kelas II bersifat spesifik terhadap jaringan.
Ekspresi terus menerus dari molekul MHC kelas
tr terjadi pada sel B, tetapi ekspresi molekul MHC
kelas
II dapat diinduksi oleh berbagai
macam
rangsangan pada sel imun yang lain. Banyak sel
epitel dan sel mesenkhimal, dan juga tumor, dapat
diinduksi untuk mengekspresi molekul MHC
kelas [I, dan ekspresi yang tidak lazim ini pada
jaringan sinovium dan sel p pankreas mungkin
dapat memudahkan terj adinya penyakit autoimun.
Ekspresi molekul MHC kelas II bukan merupakan
sistem on
/ off,
Rangsangan, termasuk sitokin,
hormon, ikatan silang dari reseptor permukaan,
kasus dengan sel NK. Molekul MHC kelas
II
berikatan dengan CD4 dan menunjukkan
perbedaab alelik dalam interaksi ini. Terdapat
bukti bahwa antigen molekul MHC kelas II
sendiri dapat memberikan signal kepada APC
(Hall and Bowness, 1996).
MANFAAT KLINIK DARI MHC
Major histocompatibility complex (MHC)
bermanfaat untuk transplantasi j aringan, transfu si
darah (platelet dan granulosit), uji paternitas, dan
hubungan dengan sensitivitas penyakit.
PENUTT]P
Setiap spesies mamalia yang dipelajari
sampai saat inimempunyai sekelompok genyang
berhubungan erat, yang disebut major
histocompatibility complex (MHC). Produk dari
gen tersebut berperan dalam pengenalan dan
pembedaan (d is ki m i n as i) antar a s e lf' dan nons
e
lf.
dan infeksi intraseluler dapat meningkatkan atau
MHC adalah sekelompok gen yangterdapat
menurunkan densitas molekulMHC kelas II, dan
dalam satu rantai DNA kontinyu yang panjang
HLA-DR, HLA-DQ, dan HLA-DP kadangkadang dapat diinduksi secara terpisah. Di
dalam kromosom
samping regulasi isotip spesifik dari molekul
MHC kelas II, perbedaan alelik dalam ekspresi
l3
6
pada manusia, dan dalam
kromosom 17 pada mencit. Pada manusia MHC
HLA (human leucocyte
antigens), sedangkan pada mencit disebut
disebut sebagai kompleks
kompleks H-2 (Goldsby et al, 2000; Schwatz'
r9t7).
Molekul MHC ketas
I
dan
II adalah
glikoprotein yang terikat pada membran dan
berhubungan erat dalam stnrktur dan fungsi'
Fungsi utama dari molekul MHC adalah
menampilkan fragmen molekul yang unik pada
pcrmukaan sel dalam suatu rangkaian yang
memungkinkan untuk dikenal oleh efektor imun'
seperti misalnYa limfosit T.
Secara umum, molekul MHC kelas I klasik
diekspresi oleh sebagian besar sel somatik, tetapi
tingkat ekspresi dari molekul MHC kelas I
berbeda di antara berbagai jenis sel' Molekul
MHC kelas II diekspresi secarakonstitutif hanya
Scientific Publishers, PP 363-381.
JanewayCA,Travers P, Hunt S, WalportM,1997 '
Immunobiology. The immune system in
health and disease. Third edition, London
Current Biolory Limited, pp 4.20-4'32'
Ada banYak informasi
HLA dengan
Yang
kepekaan
terhadap penyakit tertentu. Sejumlah penyakit
yang berbeda dihubungkan dengan alela MHC
teftentu, di antaranya adalah beberapa penyakit
autoimun, penyakit virus tertentu, gangguan
sistem komplemen, beberapa gangguan
neurologik, dan berbagai macam alergi'
HLA
gene polymorPhism. In (Browning M,
McMichael A, eds). HLA and MHC genes,
molecules and function. First edition,
Krausa B Browing
DATTAR PUSTAI(A
Goldsby RA, Thomas JK, Osborbe BA, 2000'
Kuby Immunolory. Fourth edition, New
York: W.H. Freeman and Company, pp 173'
l4
M,
1996. Detection of
Oxford : Bios Scientific Publishers, pp 113-
Margulies DH, 1999. The major
histocompatibility complex. [n (Paul WE,
ed). Fundamental Immunology. Fourth
edition, Philadelphia : Lippincott-Raven
Publishers, PP 263'285.
Roitt I, 1988. Essential immunology. Fourth
edition, Oxford : Blackwell Scientific
Publications,
Schwartz
199.
:
137.
olehAPC.
menghubungkan alela
Hall FC, Bowness R 1996. HLA and disease:
from molecular function to disease
association? In (Browning M, McMichael
A, eds). HLA and MHC genes, molecules
and funotion. First edition, Oxford : Bios
PP
43'48.
BD, 1987. The Human Major
Histocompatibility HLA Complex. In (Stites
DB Stobo JD, Wells V eds). Basic & clinical
immunology. Sixth edition, Norwalk
Appleton & Lange, 50-64.
: