Mechanisms of drug resistance

Mechanisms of drug
resistance:
antineoplastic
Dept. of Pharmacology and Therapeutic,
School of Medicine
Medicine,
Universitas Sumatera Utara,
Medan Indonesia
Medan,
2009, FK USU, Medan
Resistensi Obat
 Resistensi obat merupakan
konsekuensi pengobatan
p g
 Masalah utama dalam pembahasan
Farmakologi adalah resistensi obat :
o Tingginya jumlah sel
o Tingkat pertubuhannya cepat
o Tingkat perubahannya tinggi
Konsep
p Dasar Kanker
Kanker adalah suatu penyakit sel
dengan
g ciri g
gangguan
gg
atau kegagalan
g g
mekanisme pengatur perkembangan
dan fungsi
g homeostatis lainnya
y p
pada
organisme multi seluler.
Gerakan Sel
Tubuh mengandung 5x1013 sel
Tumor terlihat secara klinis bila mempunyai masa 109 sel
( 1 gram )
Sifat umum dari kanker :
a. Pertumbuhan
P t b h berlebihan
b l bih umumnya berbentuk
b b t k tumor
t
b. Gangguan differensiasi dari sel dan jaringan
c. Bersifat invasif (mampu tumbuh dijaringan dekatnya)
d. Bersifat metastik, (dapat menyebar ke tempat lain
dan menyebabkan pertumbuhan baru).
e. Turunan dari sel kanker juga dapat menimbulkan
k k
kanker
Sel tumor ttd 3 jenis sel
1. Yang sedang membelah (siklus proliferatif)
2 Dalam keadaan istirahat,
2.
istirahat sedang tidak membelah ( G 0)
3. Yang tidak membelah secara permanent
Jadi yang menambah jenis sel kanker adalah jenis 1 dan
2.
Sel tumor yang sedang membelah terdapat dalam beberapa
fase :
1. Fase Mitosis (M)
2 Pasca Mitosis (G 1)
2.
3. Fase sintesis DNA (Fase S)
4 Fase Pramitosis (G 2) atau dalam keadaan Istirahat (G
4.
0)
THE CELL CYCLE
DEATH
G0
DIFFERENTIATION
Mitosis
M
DNA content = 4n
G2
G1
S
DNA synthesis
th i
DNA content = 2n
THE MITOSIS STAGES
Interphase
Prophase
Daughter cells
Telophase
Metaphase
Anaphase
CANCER CELLS AND NORMAL CELLS
CANCER CELLS
NORMAL CELLS
Frequent
mitoses
Normal
cell
ce
Nucleus
Blood vessel
Few
mitoses
Abnormal
heterogeneous cells
Hilangnya sifat pengendalian
Sifat keganasan tidak ada
Meningkatnya pengeluaran faktor
Faktor pertumbuhan dapat
dikoordinasi
Adanya gen penindas tumor
pertumbuhan
Meningkatnya sifat keganasan
Hilangnya gen penindas tumor
ONCOGENESIS
NORMAL GROWTH AND
DEVELOPMENT
NORMAL
EXPRESSION
CELLULAR
ONCOGENE
VIRAL ONCOGENE
INCREASED OR ABNORMAL
EXPRESSION
CANCER
GROWTH
MUTAGENIC OR
CARCINOGENIC AGENTS
Obat Kanker yang Rasional
 Hanya membunuh atau menghambat
pertumbuhan sel kanker dan tidak
mengganggu sel normal (Selektif).
 Zat kemoterapi yang paling baik merusak
g
g sintesa DNA,, dengan
g
DNA atau menghalangi
demikian akan menghalangi pembelahan sel,
p zat kemoterapi
p yyang
g ada saat ini
tetapi
merusak DNA dari sel kanker maupun sel
yyang
g sehat.
CLASSIFICATION OF CYTOTOXIC AGENTS
ALKYLATING
AGENTS
ANTI
ANTIMETABOLITES
MITOTIC
INHIBITORS
ANTIBIOTICS
OTHERS
BUSULFAN
CYTOSINE
ETOPOSIDE
BLEOMYCIN
L-ASPARAGINASE
CARMUSTINE
ARABINOSIDE
TENIPOSIDE
DACTINOMYCIN
HYDROXYUREA
CHLORAMBUCIL
FLOXURIDINE
VINBLASTINE
DAUNORUBICIN
PROCARBAZINE
CISPLATIN
FLUOROURACIL
VINCRISTINE
DOXORUBICIN
CYCLOPHOSPHAMIDE MERCAPTOPURINE
VINDESINE
MITOMYCIN-C
IFOSFAMIDE
TAXOIDS
MITOXANTRONE
MELPHALAN
METHOTREXATE
PLICAMYCIN
SITES OF ACTION OF CYTOTOXIC AGENTS
Cell cycle level
Antibiotics
Antimetabolites
S
(2-6h)
G2
(2 32h)
(2-32h)
M
(0.5-2h)
Vinca alkaloids
Mitotic inhibitors
Taxoids
Alkylating agents
G1
(2-∞h)
G0
SITES OF ACTION OF CYTOTOXIC AGENTS
Cellular level
DNA synthesis
y
Antimetabolites
DNA
DNA transcription
Alkylating agents
DNA duplication
Intercalating agents
Mitosis
Spindle poisons
SITES OF ACTION OF CYTOTOXIC AGENTS
PURINE SYNTHESIS
6-MERCAPTOPURINE
6
MERCAPTOPURINE
6-THIOGUANINE
PYRIMIDINE SYNTHESIS
RIBONUCLEOTIDES
METHOTREXATE
5-FLUOROURACIL
HYDROXYUREA
DEOXYRIBONUCLEOTIDES
CYTARABINE
ALKYLATING AGENTS
ANTIBIOTICS
DNA
ETOPOSIDE
RNA
PROTEINS
L-ASPARAGINASE
VINCA ALKALOIDS
ENZYMES
MICROTUBULES
TAXOIDS
Mekanisme Resistensi Obat
 Resistensi obat oleh karena faktor
keturunan atau bawaan
o Pengurangan konsentrasi obat
d l
dalam
sell
o Pengubahan tempat kerja
o Ketidak pekaan untuk mematikan /
membunuh
 Resitensi obat bukan keturunan /
perolehan
Mekanisme Resistensi Obat bawaan
Mechanism
Antineoplastic
Mengurangi konsentrasi obat dalam sel
Obat tidak aktif
Membuat tidak aktif metabolit oleh deaminase
Mencegah pengambilan obat
Mengurangi masuknya methotrexate oleh
pengurangan pengangkut folate
Menambah keluarnya obat
Keluarnya campuran obat oleh p170 (pompa
permukaan sel)) melalui dinding
p
g sel
Pengubahan tempat kerja
DHFR tidak lagi mengikat methotrexate
DHFR (Dihydrofolate reduktase, atau DHFR,
merupakan enzim diperlukan untuk sintesis asam2
amino
i
Ketidakpekaan untuk
mematikan sel
Hilangnya keaktifan p53. untuk ,mendeteksi
kerusakan DNA sehingga tidak diketahui adanya
apoptosis
p p
atau kematian sel.
DRUG RESISTANCE
EXTRACELLULAR
INTRACELLULAR
PGP170
ATP
Drug
ATP
Drug
Plasma
Membrane
Kegagalan Perawatan
Perawatan kanker dapat gagal disebabkan banyak alasan:
1 Resistensi obat
1.
2. Pasien tidak mampu membeli obat
3. Ketidak patuhan pasien dalam terapi pengobatan
PRINSIP KEMOTERAPI KANKER
1.
2.
2
3.
4.
5.
6.
7.
Suatu tumor ganas harus seluruhnya dibasmi, dengan prinsip –
prinsip :
Setiap dosis obat yang diberikan hanya membasmi suatu fraksi
tertentu dari sel.
B k
Berkurangnya
sell kanker
k k berbanding
b b di lurus
l
d
dengan
d i
dosis
Diberikan dosis besar yang intermitten guna mengurangi efek
samping thd sel normal
Diperlukan pengobatan jangka panjang agar semua sel dapat
dimusnahkan
Kemoterapi harus dimulai sedini mungkin krn sel kanker masih
sedikit
Kemoterapi sebaiknya bersifat selektif walaupun sampai saat ini
belum ada obat kanker yang selektif.
Terapi kombinasi
Prinsip Pengobatan
g
Dasar pemikiran untuk mengkombinasi pengobatan:
Dasar pemberian 2 atau lebih obat antikanker adalah untuk
mendapatkan efek sinergisme tanpa menambah toksisitas.
Dapat mencegah atau menunda terjadinya resistensi
Syarat-syarat terapi kombinasi :
1. Masing – masing obat harus memiliki aktifitas neoplastik
2. Masing – masing obat harus memiliki mekanisme kerja yang
berbeda
3 Efek toksik masing – masing obat harus berbeda,
3.
berbeda sehingga dapat
digunakan dengan dosis maksimum yang masih dapat diterima
penderita
4 Masing – masing obat harus
4.
har s diberikan pada masa siklus
sikl s sel,
sel
diaman obatnya paling efektif.
Sites of Anti Cancer Drugs
Precursors
Precursors
Methotrexate
M th t
Methotrexate
t
6-Mercaptopurine
Purine Biosynthesis
Pyrimidine Biosynthesis
Ribonucleotides
Hydroxyurea
D
Deoxyribonucleotides
ib
l id
Alkylating agents
Antibiotics
Cisplatin
Etoposide
Sex steroid + cytosolic receptor
Topoisomerase I inhibitors
6-Mercaptopurine
DNA
mRNA
Nitrosureas
Taxanes
Vinca alkaloids
Proteins
Amino Acid
Cell Cycle and Drugs Intervention
G
0
G
Alkylating agent
Cisplatin
Nitrosurea
Mitomycin
1
M
Vincristine
Taxane
S
G
2
Bleomycin
Etoposide
Taxane
Antimetabolit
Base Analog
Methotrexate