Genetic of Diabetes mellitus

Endah Hamidah Abbas
1.
•
•
•
Diabetes tipe l :
Defisiensi sel β  defisiensi absolut insulin
Dimediasi oleh imunitas
Idiopatik
2. Diabetes tipe 2 :
•
Resistensi insulin dengan defisiensi relatif
insulin
3. Defek pada fungsi sel β
Maturity onset diabetes of the young (MODY) yg
disebabkan mutasi pada :

Hepatocyte nuclear factor 4α (HNF-4α) (MODY I)

Glukokinase (MODY 2)

Hepatocyte nuclear factor 1α (HNF-1α) (MODY 3)



Insulin promotor factor (IPF-1) (MODY 4)
Hepatocyte nuclear factor 1β (HNF-1β) (MODY 5)
Neurogenic differentiation factor 1 (Neuro D1)
(MODY 6)
Mutasi mitokondria DNA
4. Defek genetik pada pemrosesan atau kerja
insulin :

Defek pada konversi kerja insulin

Mutasi gen insulin

Mutasi receptor insulin

Defisiensi absolut insulin disebabkan oleh destruksi
autoimun sel β dlm pulau langerhans pankreas (islet β
cells)

Insulin dependent diabetes mellitus (IDDB)

Paling sering terjadi pada anak-anak, manifestasi
pada usia pubertas  progresif dgn bertambahnya
usia
1.
Mekanisme destruksi sel β

Limfosit T bereaksi dgn antigen sel β  kerusakan sel.
Sel-sel T meliputi :
- Sel-sel T CD4+  jejas jar.dgn mengaktifkan makrofag
 kerusakan dlm bentuk hipersensitif tipe lambat.
- Limfosit T sitotoksik CD8+  membunuh sel β,
mensekresi sitokin yang mengaktifkan makrofag

Sitokin  merusak sel-sel β.
Jenis sitokin :
- INF-γ
- TNF dan IL1 ( diproduksi oleh sel-sel makrofag yg
diaktifkan selama reaksi imun)

Autoantibodi thd sel-sel pulau dan insulin (70-80%
pasien). Autoantibodi bersifat reaktif dgn sejumlah
antigen sel β : enzim glutamic acid decarboxylase
(GAD).
2. Kerentanan genetik
-
Memiliki korelasi dgn kl 20 lokus genetik 
perubahan toleransi imun hospes 
autoimunitas.
-
Kolerasi dgn HLA MHC (major histocompatibility
complex) kelas II.
-
90-95% orang kulit putih pengidap DM tipe 1
mempunyai haplotipe HLA-DR3 atau DR4. alel
DQβ1*0302.
-
Gen non MHC yg memiliki kerentanan penyakit :
gen insulin dan gen yg mengkode reseptor inhibisi
sel-T CTLA-4
3. Faktor Lingkungan
-
Bbrp virus yg memicu serangan autoimun : Virus
coxsackie,Virus parotitis, Virus campak,
Sitomegalovirus,Virus rubela,Mononukleus infeksiosa
Postulat : Virus memproduksi protein yg mirip antigen
sendiri dan respon imun thd protein virus bereaksi silang
dengan jaringan sendiri (mimikri molekuler)

Etiologi :
- Resistensi insulin
- Disfungsi sel β

NIDDM

80-90 % pasien DM tipe 2
1.
Resistensi Insulin

Berkurangnya kemampuan jaringan perifer
untuk berespons thd hormon insulin

Kelainan kualitatif dan kuantitatif pd
lintasan penyampaian sinyal insulin

Resistensi insulin  genetik
Lingkungan

Genetik (misteri ?? )

Lingkungan :
Obesitas  asam lemak bebas dlm darah & intrasel ↑ 
mempengaruhi fungsi insulin (lipotoksisitas) dan
pengeluaran sitokin oleh sel adiposa (leptin, adiponektin,
resistin, PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor
gamma) yg diaktifkan oleh thiazolidinedion  resistensi
insulin
2. Disfungsi sel- β

Manifestasi : sekresi insulin tidak adekuat dalam
menghadapi resistensi insulin dan hiperglikemia.

Kualitatif (hilangnya pola sekresi insulin normal)

Kuantitatif (p↓ massa sel β, degenerasi pulau
langerhans, pengendapan amiloid dalam pulau
langerhans)

Gene Name Chromosome Comments
◦ Insulin 11: only a few have been discovered
◦ Insulin receptor 19: 40 varians that reduced the efficiency
of the insulin signal
◦ NIDDM1 2: the major contributor to development of type
2 DM
◦ NIDDM3 20: not precisely identified

Gene Name Chromosome Comments
◦ GLUT4 17: a blueprint gene for protein in
sugar processing
◦ NEUROD1 2: gene that affect pancreas
development
◦ MAPK8IP1 11: a blueprint gene for protein in
sugar movement in pancreas & other organ
◦ tRNA-LEU mito: cause type 2 DM
•
Gene Name Chromosome Comments
– HNF4A 20: member of the steroid/thyroid hormone, 5
variants associated with DM (=MODY1)
– Chromosom 7, mutation in glukokinase gene: reduce the
ability of the β cell to sense glucose (= MODY2)
– Chromosom 12: mutation in the hepatic nuclear factor1α gene (HNF-1α): a weak transactivator of the insulin-I
gene (=MODY3)

Terjadi karena :
- Defek primer pd fungsi sel β
- Defek pada penyampaiaan sinyal insulin/reseptor
insulin

Maturity-onset diabetes of the young (MODY) : defek
primer pd fungsi sel β  tanda :
- Pewarisan autosomal dominan
- Onset dini (< 25 tahun )
- Tidak ada obesitas
- Kekurangan autoantiboadi sel pulau dan sindrom
resistensi insulin

Diabetes mitokondria : <1% kasus berkaitan
dgn point mutations pd gen tRNA
mitokondria, tRNA
leu(UUR).

Mutasi gen insulin atau reseptor insulin : mutasi yg
mengenai pemrosesan insulin dari prekursornya
(proinsulin), struktur insulin dan pengikatan pd
reseptor.
Mutasi reseptor insulin mempengaruhi :
- sintesis reseptor
- pengikatan insulin
- Aktifitas reseptor tirosin kinase
---- resistensi insulin (DM tipe 2)