Mechanisms of drug resistance: antineoplastic resistance
advertisement
Mechanisms of drug resistance: antineoplastic Dept. of Pharmacology and Therapeutic, School of Medicine Medicine, Universitas Sumatera Utara, Medan Indonesia Medan, 2009, FK USU, Medan Resistensi Obat Resistensi obat merupakan konsekuensi pengobatan p g Masalah utama dalam pembahasan Farmakologi adalah resistensi obat : o Tingginya jumlah sel o Tingkat pertubuhannya cepat o Tingkat perubahannya tinggi Konsep p Dasar Kanker Kanker adalah penyakit sel yang ditandai oleh hilangnya g y mekanisme pengatur yang mengendalikan pertumbuhan sel dan masaknya p y sel untuk mempertahankan keseimbangan dalam organisme g yyang g terdiri dari banyak sel kompleks. Gerakan Sel Tubuh mengandung 5x1013 sel Tumor terlihat secara klinis bila mempunyai masa 109 sel ( 1 gram ) THE CELL CYCLE DEATH G0 DIFFERENTIATION Mitosis M DNA content = 4n G2 G1 S DNA synthesis th i DNA content = 2n THE MITOSIS STAGES Interphase Prophase Daughter cells Telophase Metaphase Anaphase CANCER CELLS AND NORMAL CELLS CANCER CELLS NORMAL CELLS Frequent mitoses Normal cell ce Nucleus Blood vessel Few mitoses Abnormal heterogeneous cells Hilangnya sifat pengendalian Sifat keganasan tidak ada Meningkatnya pengeluaran faktor Faktor pertumbuhan dapat Dikoordinasi Adanya gen penindas tumor pertumbuhan Meningkatnya sifat keganasan Hilangnya gen penindas tumor GROWTH FACTORS AND ONCOGENES Paracrine (Adjacent cells) Growth Factor and Receptor Synthesis Growth Factor Growth Factor Receptor Post receptor signal transduction pathways Gene Activation Oncogenes ONCOGENESIS NORMAL GROWTH AND DEVELOPMENT NORMAL EXPRESSION CELLULAR ONCOGENE VIRAL ONCOGENE INCREASED OR ABNORMAL EXPRESSION CANCER GROWTH MUTAGENIC OR CARCINOGENIC AGENTS Obat Kanker yang Rasional Hanya membunuh atau menghambat pertumbuhan sel kanker dan tidak menggangu sel normal CLASSIFICATION OF CYTOTOXIC AGENTS ALKYLATING AGENTS ANTI ANTIMETABOLITES MITOTIC INHIBITORS ANTIBIOTICS OTHERS BUSULFAN CYTOSINE ETOPOSIDE BLEOMYCIN L-ASPARAGINASE CARMUSTINE ARABINOSIDE TENIPOSIDE DACTINOMYCIN HYDROXYUREA CHLORAMBUCIL FLOXURIDINE VINBLASTINE DAUNORUBICIN PROCARBAZINE CISPLATIN FLUOROURACIL VINCRISTINE DOXORUBICIN CYCLOPHOSPHAMIDE MERCAPTOPURINE VINDESINE MITOMYCIN-C IFOSFAMIDE TAXOIDS MITOXANTRONE MELPHALAN METHOTREXATE PLICAMYCIN SITES OF ACTION OF CYTOTOXIC AGENTS Cell cycle level Antibiotics Antimetabolites S (2-6h) G2 (2 32h) (2-32h) M (0.5-2h) Vinca alkaloids Mitotic inhibitors Taxoids Alkylating agents G1 (2-∞h) G0 SITES OF ACTION OF CYTOTOXIC AGENTS Cellular level DNA synthesis y Antimetabolites DNA DNA transcription Alkylating agents DNA duplication Intercalating agents Mitosis Spindle poisons SITES OF ACTION OF CYTOTOXIC AGENTS PURINE SYNTHESIS 6-MERCAPTOPURINE 6 MERCAPTOPURINE 6-THIOGUANINE PYRIMIDINE SYNTHESIS RIBONUCLEOTIDES METHOTREXATE 5-FLUOROURACIL HYDROXYUREA DEOXYRIBONUCLEOTIDES CYTARABINE ALKYLATING AGENTS ANTIBIOTICS DNA ETOPOSIDE RNA PROTEINS L-ASPARAGINASE VINCA ALKALOIDS ENZYMES MICROTUBULES TAXOIDS Mekanisme Resistensi Obat Resistensi obat oleh karena faktor keturunan atau bawaan o Pengurangan konsentrasi obat dalam sel o Pengubahan tempat kerja o Ketidakpekaan untuk mematikan / membunuh b h Resitensi obat bukan keturunan / perolehan Mekanisme Resistensi Obat bawaan Mechanism Antineoplastic Mengurangi konsentrasi obat dalam sel Obat tidak aktif Membuat tidak aktf metabolit oleh deaminase Mencegah pengambilan obat Mengurangi masuknya methotrexate oleh pengurangan pengangkut folate M Menambah b h keluarnya k l obat b t Keluarnya K l campuran obat b t oleh l h p170 170 melalui diding sel Pengubahan tempat kerja DHFR tidak lagi mengikat methoterxate Ketidakpekaan untuk mematikan Hilangnya keaktifan p53 DRUG RESISTANCE EXTRACELLULAR INTRACELLULAR PGP170 ATP Drug ATP Drug Plasma Membrane Molecular mechanisms of resistance to chemotherapy DRUG Pgp DRUG Activation pathways Detoxification pathways i.e., GST, GSH, cytP450 MRP DNA repair mechanisms Kegagalan Perawatan Perawatan kanker dapat gagal disebabkan banyak alasan: 1 Resistensi obat 1. 2. Pasien tidak mampu 3. Dll. Prinsip Pengobatan g Dasar pemikiran untuk mengkombinasi pengobatan Obat yang berbeda mempunyai mekanisme yang berbeda sehingga memperkuat pengobatan Mengurangi kesempatan resistensi obat Sites of Anti Cancer Drugs Precursors Precursors Methotrexate M th t Methotrexate t 6-Mercaptopurine Purine Biosynthesis Pyrimidine Biosynthesis Ribonucleotides Hydroxyurea D Deoxyribonucleotides ib l id Alkylating agents Antibiotics Cisplatin Etoposide Sex steroid + cytosolic receptor Topoisomerase I inhibitors 6-Mercaptopurine DNA mRNA Nitrosureas Taxanes Vinca alkaloids Proteins Amino Acid Cancer Cell Cycle Cell Cycle and Drugs Intervention G 0 G Alkylating agent Cisplatin Nitrosurea Mitomycin 1 M Vincristine Taxane S G 2 Bleomycin Etoposide Taxane Antimetabolit Base Analog Methotrexate