2002 digitized by USU digital library T O K S I K O L O G I DAN

TOKSIKOLOGI
DAN DISTRIBUSI AGENT TOKSIS
DR. MANSUR, DAKK
Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
PENDAHULUAN
Toksikologi adalah pemahaman mengenai pengaruh-pengaruh bahan kimia
yang merugikan bagi organisme hidup.
Pengaruh yang merugikan ini timbul sebagai akibat terjadinya inter aksi diantara
agent-agent toksis (yang memiliki kemampuan untuk menimbulkan kerusakan pada
organisme hidup) dengan system biologi dari organisme.
Pada beberapa racun, yang bereaksi itu bukan agentnya sendiri, tetapi hasil
metabolismenya.
Proses pengrusakan ini baru terjadi apabila pada target organ telah menumpuk satu
jumlah yang cukup dari agent toksik ataupun metabolitnya, begitupun hal ini bukan
berarti bahwa penumpukan yang tertinggi dari agent tokis itu berada di target organ,
tetapi bisa juga ditempat yang lain.
Sebagai contoh, insekticida hidro karbon yang diklorinasi mencapai konsentrasi
dalam depot lemak dari tubuh, tetapi disana tidak menghasilkan effek-effek
keracunan yang dikenal.
Selanjutnya, untuk kebanyakan racun-racun, konsentrasi yang tinggi dalam badan
akan menimbulkan kerusakan yang lebih banyak.
Konsentrasi racun dalam badan ini merupakan fungsi dari jumlah racun yang
dipaparkan, yang berkaitan dengan kecepatan absorpsinya dan jumlah yang diserap,
juga berhubungan dengan distribusi, metabolisme maupun ekskresi agent toksis
tersebut.
Tulisan ini dimaksudkan untuk membicarakan mengenai DISTRIBUSI agent toksis
dalam badan.
DISTRIBUSI :
Sesudah toksikan memasuki air plasma, melalui penyerapan atau langsung
melalui pemberian intra vena, dia dapat disebar keseluruh tubuh.
Distribusi biasanya terjadi secara cepat, dan kecepatan distribusi ke jaringanjaringan 2 masing-masing organ ditentukan oleh aliran darah melalui organ dan
kemudahan zat-zat kimia melawati alas kapillair dan menembus sel-sel dari jaringanjaringan khusus.
Penyebaran akhir sangat tergantung atas kemampuan zat kimia untuk melewati
membran sel dari berbagai jaringan-jaringan dan affinitas dari beberapa jaringanjaringan dalam tubuh kezat-zat kimia tersebut.
Penembusan toksikan-toksikan kedalam sel-sel tergantung pada beberapa
mekanisme-mekanisme seperti yang dibicarakan sebelumnya untuk penyerapan
gastro intestinal.
Ion-ion dan molekul-molekul kecil yang larut dalam air berdiffusi melalui saluransaluran berair atau pori-pori dalam membran sel.
Molekul-molekul yang larut dalam lipid dengan mudah menembus membran.
Molekul-molekul air dan ion-ion ukuran sedang (berat-berat molekul dari 50 atau
lebih) tidak dapat memasukisel dengan mudah kecuali oleh mekanisme
pengangkutan yang khusus.
2002 digitized by USU digital library
1
Beberapa toksikan-toksikan tidak mudah melewati membran-membran sel
dan karena itu memiliki distibusi-distribusi yang terbatas, sedangkan toksikantoksikan lain dengan mudah menembus sel-sel membran dan menyebar keseluruhan
tubuh.
Sebagai tambahan, beberapa toksikan-toksikan menumpuk dalam berbagai bagianbagian tubuh sebagai satu akibat pengikatan, pengangkutan aktif atau kelarutan
yang tinggi dalam lemak.
Sedangkan tempat penumpukkan dari satu toksikan boleh meruapakan tempattempat kerja daya racunnya yang besar, tetapi lebih sering dia bukan merupakan
tempat daya racunnya.
Apabila satu toksikan telah menumpuk pada satu tempat selain dari tempat dimana
dia menghasilkan kerja toksisnya, penumpukan itu bisa menyajikan sebagai sebagai
satu gudang
penyimpanan, yang dapat menjaga konsentrasi toksikan diorgan
sasaran pada konsentrasi yang lebih rendah.
Dalam hal ini, zat kimia digudang penyimpangan secara toksikologis adalah inaktif :
bagaimanapun, karena zat kimia dalam gundang penimbunan ada dalam
kesetimbangan dengan toksikan bebas, dia secara perlahan-perlahan dilepaskan
kedalam sirkulasi ketika bebas disingkirkan.
VOLUME DISTRIBUSI :
Air tubuh total dibagi kedalam 3 ruang terpisah yang nyata :
(1) air plasma, (2) interstitial water (= air celah), (3) intra cellular water (= air
dalam sel).
Extra cellular water (= air diluar sel) terdiri dari air plasma ditambah air celah.
Konsentrasi yang akan dikembangkan oleh toksikan dalam darah sesudah satu
pemaparan tertentu akan sangat tergantung atas volume distribusinya (Vd ) yang
nyata. Untuk contoh : jika 1 gram zat kimia diinjeksikan langsung kedalam aliran
darah manusia dengan berat 70 kg, perbedaan yang nyata dalam konsentrasi
plasmanya akan dilihat tergantung atas distribusinya (lihat halaman berikut)
Satu konsentrasi yang tinggi akan dilihat dalam plasma jika dia hanya
menyebar dalam air plasma, dan satu konsentrasi yang sangat rendah akan dicapai
apabila dia menyebar dalam satu genangan yang sangat besar seperti air tubuh
total.
Distribusi toksikan biasanya tidak sesederhana seperti distribusi kedalam satu dari
ruang-ruang terpisah dari air dalam tubuh tetapi dipersulit oleh pengikatan
kepelbagai tempat-tempat penimbunan dalam tubuh, seperti lemak, liver, atau
tulang.
PENIMBUNAN TOKSIKAN-TOKSIKAN DALAM JARINGAN.
Toksikan-toksikan selalu dihimpun dalam satu jaringan khusus.
Beberapa toksikan-toksikan mengembangkan konsentrasi tertingginya pada tempat
kerja toksis mereka, seperti carbon mono oksida, yng memiliki satu affinitas yang
sangat tinggi ke Haemoglobin, yang menumpuk dalam paru-paru.
(Sharp dkk 1972)
Agent-agent lain menghimpun pada tempat-tempat yang berlainan dari tempat kerja
toksis mereka.
Untuk contoh, Pb ditumpuk dalam tulang, sedangkan gejala-gejala dari
keracunan Pb didasarkan kepada Pb dalam jaringan-jaringan lemak.
Ruangan-ruangan terpisah dimana toksikan-toksikan ini dihimpun dapat difikirkan
sebagai satu gudang penimbunan. Ketika toksikan ditimbun selalu tidak berbahaya
keorganisme. Karena itu gudang-gudang penimbunan dapat dipertimbangkan
sebagai satu organ-organ pelindung, yang mencegah dari dikembangkan
konsentrasi-konsentrasi toksikan-toksikan yang tinggi pada tempat kerja toksik.
2002 digitized by USU digital library
2
Toksikan-toksikan dalam gudang-gudang ini selalu dalam kesetimbangan dengan
toksikan bebas dalam plasma, dan ketika zat kimia itu dimetabolisir atau dikeluarkan
dari tubuh, lebih banyak dilepaskan dari tempat penimbunan.
Sebagai akibatnya, waktu paroh biologis senyawa-senyawa tersebut yang ditimbun
bisa jadi lebih lama.
Yang berikut adalah tempat-tempat penimbunan yang besar untuk toksikantoksikan.
PROTEIN-PROTEIN PLASMA sebagai satu gudang penimbunan untuk
toksikan-toksikan :
Beberapa protein-protein dalam plasma dapat mengikat penyusun-penyusun
fisiologis yang normal didalam tubuh sebagaimana beberapa senyawa-senyawa
asing.
Seperti dilukiskan pada gambar 3-5, albumin mempunyai kekuatan untuk mengikat
berbagai senyawa-senyawa.
Satu Beta1 – globulin, TRANSFERRIN, penting untuk pengangkutan besi dalam tubuh.
Proteinlain yang merupakan pengikat logam yang utama adalah CERULO PLASMIN,
yang membawa kebanyakan Cu dalam serum.
ALFA dan BETA LIPOPROTEIN-PROTEIN sangat penting untuk pengangkutan
senyawa-senyawa larut lipid seperti vitamin-vitamin, kolesterol dan hormon-hormon
steroid.
ANTI BODI GAMMA GLOBULIN-GLOBULIN saling mempengaruhi secara sangat
khusus dengan antigen-antigen (Goldstein dkk 1968).
Pengikatan protein biasanya dilakukan melalui DIALISASI PLASMA menghadapi
buffer atau melalui ULTRA FILTRASI.
Bagian yang menembus membran dialisasi atau ultra filtrat adalah bagian yang
bebas atau tak terikat, dan bagian yang dimiliki adalah konsentrasi total, yang
berupa jumlah dari fraksi yang terikat dan yang bebas.
Jadi, fraksi terikat adalah perbedaan dari fraksi total dan fraksi bebas.
Kebanyakan zat-zat kimia asing yang terikat keprotein-protein plasma adalah
diikat oleh ALBUMIN. Ikatan-ikatan itu melibatkan ikatan-ikatan yang reversible
seperti ikatan-ikatan hydrogen, van der Wall’s dan ikatan-ikatan ion.
Protein plasma dengan B.M. yang tinggi mencegah melaintasnya toksikan-toksikan
melewati dinding-dinding sel dan cenderung membatasi zat kimia ke ruang vascular.
Bagian toksikan dalam plasma mengikat ke protein-protein plasma tidak segera
didapati menyebar kedalam ruang extra vasculera atau filtrasi pada ginjal.
Bagaimanapun, saling pengaruhi dari satu zat kimia dengan protein-protein plasma
adalah satu proses reversible yang cepat.
Ketika zat kimai yang tidak terikat berdiffusi dari kapiler, zat kimia yang terikat
berdiffusi dari kapiller, zat kimia yang terikat memecah dari protein hingga zat kimia
dalam air extra vasculair setimbang dengan zat kimia yang tak terikat dalam plasma.
Proses-proses aktif seperti yang ada dalam ginjal dan liver tidak dibatasi oleh
tingginya derjat pengikatan protein plasma.
Beberapa agent-agent untuk pengobatan telah diuji dengan dasar ikatannya
dengan protein plasma.
Perluasan pengikatan toksikan-toksikan ke plasma protein dapat mengalami banyak
perubahan, beberapa seperti ANTI PYRINE, sama sekali tidak terikat, yang lainlainnya seperti sekobarbital, terikat sekitar 50 persen, dan beberapa seperti
THYROXINE, diikat sekitar 99,9 persen.
Protein-protein plasma dapat mengikat senyawa-senyawa asam seperti FENIL
BUTAZONE, senyawa-senyawa basa seperti IMIPRAMINE dan senyawa-senyawa
netral seperti DIGITOKSIN.
2002 digitized by USU digital library
3
Pengikatan zat-zat kimia ke protein-protein plasma merupakan kepentingan
khusus untuk toksikolog karena reaksi-reaksi yang sangat toksis dapat terjadi jika
agent-agent digantikan dari plasma protein. Bentuk terikat dari zat kimia tidak pergi
keorgan sasaran untuk menghasilkan kerusakan.
Bagaimanapun, telah ditunjukkan bahwa agent kimia lain boleh memindahkan yang
pertama dari protein plasma yang membuatnya dapat diperoleh dalam bentuk bebas.
Dalam cara ini satu zat kimia kedua dapat merangsang keracunan dari zat pertama.
Untuk contoh, jika satu obat sulfon amida yang terikat kuat diberikan kepasien yang
sedang memakai satu obat anti diabetes, dia bisa menggantikan tempat obat anti
diabetes dan merangsang coma hipoglikemik.
Senyawa asing juga dapat berlomba dan menggantikan senyawa-senyawa
fisiologis normal yang terikat keprotein-protein plasma. Kepentingan dari kenyataan
ini ditampilkan dalam satu uji klinik perbandingan kenujaraban dari tetrasiklin dan
satu campuran Penisillin – Sulfon amida dalam penatalaksanaan bayi-bayi premature
(SILVERMANN dkk 1956)
Telah dijumpai bahwa campuran sulfonamida berakibat kematian yang jauh
lebih tinggi dari tetrasiklin. Ini dikarenakan sulfonamida menggantikan sejumlah
besar bilirubin dalam albumin, dan kemudaian bilirubin jadi bebas untuk berdiffusi
kedalam otak dan menghasilkan satu bentuk kerusakan tak yang hebat yang diberi
istilah KERN ICTERUS.
Kebanyakan penelitian atas pengikatan XENOBIOTIK-XENOBIOTIK ke proteinprotein plasma telah diselenggarakan dengan obat-obat. Lain-lain bahan kimia,
seperti insektisida DIELDRINE juga suka berikatan dengan protein-protein plasma
(99 persent).
Serupa, bahwa zat-zat kimia yang berlainan dengan obat-obat bisa juga berlomba
bentuk tempat-tempat ikatan yang sama ini dan saling mempengaruhi zat kimia-zat
kimia adalah serupa ke yang terjadi oleh mekanisme ini.
Konsentrasi tinggi TOKSIKAN-TOKSIKAN dalam LIVER dan GINJAL :
Liver dan Ginjal mempunyai kemampuan yang tinggi untuk mengikat zat-zat
kimia, dan kedua organ-organ ini mungkin menghimpun toksikan-toksikan melebihi
organ-organ lain. Ini dihubungkan dengan kenyataan bahwa mereka sangat penting
dalam pembuatan toksikan-toksikan dari tubuh; ginjal dan liver memiliki satu
kemampuan untuk mengekresi beberapa zat-zat kimia, dan liver memiliki
kemampuan tinggi untuk metabolisirnya.
Meskipun mekanisme yang tepat mengenai pembuangan toksikan-toksikan dari
darah oleh liver dan ginjal belum lagi ditetapkan, pengangkutan aktif dan pengikatan
ke komponen-komponen jaringan sepertinya dilibatkan.
Pengangkutan aktif dan pengikatan protein, telah diusulkan sebagai
mekansime-mekansime yang mungkin digunakan oleh liver dan ginjal untuk
membuang bahan-bahan toksis dari darah. Laporan-laporan terbaru dalam literature
menyarankan bahwa protein-protein pengikat dalam sel bisa jadi penting dalam
penumpikkan toksikan-toksikan dalam liver dan ginjal.
Satu protein dalam sitoplasma dari liver (protein Y atau LIGANDIN) telah
ditmapilkan memiliki satu affinitas yang tinggi untuk bebrapa asam-asam organic
dan telah diusulkan bahwa protein ini bisa jadi penting dalam pengiriman anionanion organic dari plasma keliver. (Levi dkk 1971).
Protein-protein ini juga mengikat carsinogen zat warna AZO dan cortico steroidsteroid LITWACK dkk 1971)
Protein pengikat yang lain (METALLO THIONEIN) telah dijumpai dalam ginjal dan
liver mengikat Cd (Margoshes dan Vallee, 1957, LUCIS dkk 1970).
2002 digitized by USU digital library
4
Sebagai satu contoh mengenai kecepatan liver mengikat senyawa-senyawa asing,
30menit sesudah satu pemberian tunggal Pb, konsentrasi liver adalah 50x lebih
tinggi dari dalam plasma (KLASSEN dan SHOMAN, 1972).
LEMAK sebagai satu gudang penimbunan toksikan-toksikan :
Sejumlah senyawa-senyawa organic yang ada dalam lingkungan adalah
sangat lipofil, satu tanda khas yang membolehkan penembusan membran-membran
sel-sel dan pengambilan oleh jaringan secra cepat. Karena mereka sangat larut
dalam lipid, dia tidak mengejutkan bahwa mereka menyebar dan menumpuk dalam
lemak tubuh.
Ini telah ditampilkan untuk sejumlah zat-zat kimia seperti : CHLORDANE, DDT,
POLYCLORINATED BIPHENYLS, POLY BROMINATED BIPHENYLS.
Toksikan-toksikan tampak ditimbun dalam lemak oleh pelarutan fisik dalam
lemak-lemak netral. Lemak-lemak netral membangun kira-kira 50% berat tubuh dari
seorang yang gemuk dan kira-kira 20% berat badan seorang atlet yang tak
berlemak.
Jadi satu toksikan yang memiliki koeffisien Partisi lemak/air yang tinggi dapat
ditimbun dalam lemak tubuh dalam satu luas yang besar, dan penimbunan ini akan
merendahkan konsentrasi toksikan dalam organ sasaran dan jadi menyediakan satu
mekanisme perlindungan.
Seseorang bisa menduga bahwa daya racun beberapa senyawa-senyawa yang
menghimpun dalam lemak tidak sama seorang yang gemuk dengan seorang bentuk
atletis.
Bagaimanapun, dalam hubungan yang lebih praktis, adalah kemungkinan terjadinya
satu penambahan yang mendadak dalam konsentrasi bahan kimia itu didalam darah
dan organ sasaran, disana akan terjadi satu mobilisasi yang cepat dari lemak yang
ditimbun untuk energi.
Sejumlah penelaahan-penelaahan telah menunjukkan bahwa tanda-tanda keracunan
dapat dihasilkan oleh kelaparan jangka pendek dari binatang-binatang percobaan
yang
sebelumnya
dipaparkan
secara
berlebihan
keinsektisida-insektisida
organoklorin jangka panjang.
Tulang sebagai gudang penimbunan bahan-bahan beracun :
Satu jaringan yang relatif lembam seperti tulang dapat juga melayani sebagai
satu gudang senyawa-senyawa seperti Fluorida, timah dan Strontium.
Tulang sebagai tempat yang besar untuk bebrapa toksikan-toksikan. Untuk contoh
90% dari timah hitam dijumpai dalam kerangka tubuh.
Peristiwa pengambilan bahan-bahan asing oleh kerangka dapat difikirkan terutama
berupa satu peristiwa kimia permukaan, dimana pertukaran terjadi diantara
permukaan tulang dn cairan yang berhubungan dengannya.
Cairan itu adalah cairan ekstra selluler dan permukaan dimana peristiwa pertukaran
itu terjadi adalah dari Krista 1 2 hydroksi apatite dari mineral tulang. Beberapa dari
kristal-kristal ini kecil dan pada ukuran-ukuran demikian permukaan itu besar
dibandingkan ke massanya.
Karena dibawa oleh cairan extra cellular kesatu krsital tulang, toksikan memasuki
kulit pengairan dari kristal dan menembus ke permukaan kristal.
Berdasarkan kemiripan-kemiripan dalam ukuran dan bentuk F dengan mudah
menggantikan OH dan Pb atau Sr dapat menggantikan Ca didalam struktur kisi
hidroksi apatite melalui satu pertukaran reaksi adsorpsi.
Pengendapan dan penimbunan toksikan-toksikan dalam tulang bisa toksis dan bisa
tidak toksis. Timah hitam tidak toksis ketulang, tetapi effek-effek krosnis dari
pengendapan fluorida (Fluorosis kerangka) dan Sr radioaktif (osteosarcom dn
neoplasma-neoplasma lain) dikenal dengan baik.
2002 digitized by USU digital library
5
Senyawa-senyawa asing yang diendapkan ditulang, tidak diasingkan secra
irreversible oleh jaringan ini. Toksiikan-toksikan dapat dilepaskan oleh pertukaran
ion pada permukaan kristal dan oleh pelarutan kristal-kristal oleh pertukaran kerja
osteoklast.
Satu kerja osteoklast, seperti sesudah parathormon, mengarah ke peningkatan
pengarahan dari toksikan, yang akan digambarkan oleh satu peningkatan
konsentrasi plasma dari toksikan tersebut.
BLOOD BRAIN BARRIER = B B B = Rintangan Otak Darah
BBB bukalnlah satu rintangan mutlak bagi perjalanan bahan-bahan toksis
kedalam CNS, tetapi lebih menampilkan satu tempat yang kurang permeable dari
kebanyakan daerah-daerah lain dari tubuh. Beberapa racun-racun dalam jumlah
yang cukup besar tidak memasuki otak.
Disana ada tiga alasan besar secara anatomis dan fisiologis kenapa bebrapa racunracun mengalami kesulitan memasuki CNS :
1. Sel-sel endothel kapillair CNS bergabung ketat dan meyisakan sedikit atau
tidak ada pori-pori diantara sel-sel.
2. Kapiller-kapiller CNS banyak dikelilingi oleh tonjolan-tonjolan jaringan
penghubung glia
3. Penghimpun protein dalam cairan intersisial CNS kurang banyak dari tempat
lain dalam tubuh.
Jadi, berlawanan dengan tempat lain, toksikan mempunyai kesulitan bepergian
diantara capillair-capillair dan harus melewati tidak hanya endotel cappilair sendiri
tetapi juga membran-membran dari sel glia untuk mendapatkan jalan masuk ke
cairan intersitial.
Karena cairan sela adalah rendah protein, dia tidak dapat menggunakan pengikatan
protein untuk meningkatkan penyebaran k eCNS.
Gambaran-gambaran ini bersama-sama bekerja sebagai satu mekansime
perlindungan untuk mengurangi penyebaran-penyebaran toksikan ke CNS dan jadi
daya racunnya.
Kegunaan BBB ber-ubah-ubah dari satu daerah otak ke yang lain.
Untuk contoh, korteks, lateral nuclei hypothalamus, area postrema,pineal body dan
lobus posterior hypophyse lebih permeable dari daerah-daerah lain dari otak.
Tak jelas apakah ini dikarenakan bertambahnya aliran darah atau keperitng yang
lebih permeable atau keduanya.
Masuknya toksikan-toksikan kedalam otak, umumnya, mengikuti prinsip yang sama
seperti yang dikerjakan pengiriman melalui sel-sel lain tubuh.
Hanya toksikan bebas, yang tak terikat pada protein-protein plasma, yang bebas
memasuki otak.
Kelarutan dalam lemak dari satu persenyawaan memainkan satu peran yang besar
dalam penentuan kecepatannya memasuki CNS. Jika satu agent terionisir, dia tidak
akan mudah memasuki CNS sebab dia tidak larut dalam lemak. Jika dia tidak
terionisir, dia akan memasuki otak pada satu kecepatan yang sebanding ke
koeffisien partisi lemak/air.
Karena itu,s satu senyawa yang sangat larut lipid, mudah memasuki CNS dan satu
senyawa yang kurang larut lipid sulit memasuki otak. Jadi methyl mercuri memasuki
otak jauh lebih mudah dari mercuri inorganic juga, karena 2 PAM adalah satu
turunan nitrogen kwaternair, dia tidak mudah menembus otak dan sangat tidak
effektif dalam mengembalikan hambatan dari cholim esterase otak.
BBB tidak sempurna berkembanga pada bayi, dan ini adalah satu sebab mengapa
beberapa zat kimia lebih toksis pada bayi dari pada dewasa.
2002 digitized by USU digital library
6
Untuk contoh, MORFIN adalah 10x lebih toxis pada bayi tikus dari yang pada dewasa
karena permeabilitas otak tikus bayi ke morfin ini lebih tinggi. (KUFFERBERG & WAY
1963).
Timah hitam menghasilkan Encephalo Myelo pathy pada tikus-tikus bayi tetapi tidak
pada yang dewasa, juga jelas disebabkan dari perbedaan dalam perkembangan BBB.
(PENTSCHEW & GARRO, 1966).
LINTASAN TOKSIKAN-TOKSIKAN MENEMBUS PLACENTA :
Untuk bertahun-tahun istilah rintangan placenta melambangkan satu
pengertian bahwa fungsi utama dari placenta adalah untuk melindungi foetus
terhadap lewatnya bahan-bahan berbahaya dari induk ke foetus.
Bagaimanapun, placenta itu memiliki fungsi-fungsi lain seperti pertukaran limbahlimbah, makanan-makanan oksigen, dan carbon dioksida diantara induk dan foetus.
Kebanyakan dari bahan-bahan yang sangat penting yang dibutuhkan untuk
perkembangan foetus dikirmkan melalui rangkaian energi system-sistem
pengangkutan aktif khusus. Untuk contoh : vitamin-vitamin, asam-asam amino,
gula-gula essensiil dan ion-ion seperti Ca dan Fe diangkut dari induk ke foetus
menghadapi satu perbedaan konsentrasi (Young, 1969; Ginsburg, 1971).
Bahkan oksigen tidak menembus placenta melalui diffusi sederhana (Gurtner dan
Burn 1972).
Dilain pihak, kebanyakan bahan-bahan toksis melalui placenta oleh diffusi
sederhana, kecuali untuk sedikit anti metabolit-metabolit yang secara struktur mirip
ke purine-purine dan primidin-primidin yang secara normal diangkut secara aktif dari
sirkulasi induk ke sirkulasi foetus.
Beberapa zat-zat asing dapat menembus placenta. Tidak hanya zat kimia
tetapi juga virus-virus (virus Rubella), sel-sel patogen (Spirochaeta Syphillis),
globulin-globulin antibody, dan eritrosit-eritrosit (Goldstein dkk 1968) menyeberangi
placenta.
Secara anatomis rintangan placenta adalah hasil dari sejumlah lapisan-lapisan sel-sel
yang diletakkan diantara sirkulasi-sirkulasi induk dan foetus.
Jumlah lapisan-lapisan berubah-ubah menuruti spesies, keadaan kehamilan, dan ini
kemungkinan mempengaruhi permeabilitas placenta.
Placenta yang menampilkan keseluruhan 6 lapisan disebut : EPITHELIO CHORIAL
(Tabel 3-1), dan yang kehilangan epithelium maternal disebut : SYDESMO CHORIAL.
Jika hanya lapisan endothel dari jaringan maternal tersisa, disebut : ENDOTHELIAL
CHORIAL, bahkan bila endothelini tidak ada, sehingga villi choriales terendam dalam
darah induk mereka disebut HEMO CHORIAL.
Dalam beberapa jenis, beberapa jaringan foetus hilang dan disebut :
HEMO ENDOTHELIAL (DAWES, 1968).
Karena itu orang dapat menduga bahwa satu placenta yang relatif tipis, seperti pada
tikus, akan jadi lebih permeable ke agent-agent toksis dari pada placenta manusia,
sementara placenta yang lebih tebal seperti pada kambing akan kurang permeable.
Dalam satu spesies tunggal, placenta juga bisa merubah tingkat histologisnya
selama kehamilan (AMARSO 1952) .
Untuk contoh : kelinci pada permulaan kehamilan mempunyai placenta dengan
lapisan utama (EPITHELO CHORIAL) dan pada akhir kehamilan memiliki satu
placenta satu lapisan (haemo endothelial).
2002 digitized by USU digital library
7
Bagaimanapun, sehubungan dari jumlah lapisan placenta ke permeabilitasnya belum
diselidiki secara menyeluruh.
Seperti halnya dalam pengiriman kebanyakan senyawa-senyawa melalui membranmembran tubuh diffusi terlihat menjadi mekanisme yang dipakai oleh kebanyakan
toksikan-toksikan melewati placenta.
Faktor-faktor yang sama, utamanya partisi lemak/air, adalah penentu-penentu yang
penting dalam pengiriman melalui placenta. Dia dipertanyakan jika placenta
memainkan satu peran aktif yang penting dalam mencegah melintasnya bahanbahan berbahaya dari induk ke foetus. Bagaimanapun telah dicatat bahwa
TRIAMTERENE dikirimkan dari foetus jauh lebih mudah dari ke foetus (MacNay dan
dayto,
1970)
dan
bahwa
placenta
mempunyai
mekanisme-mekanisme
biotransformasi yang bisa mencegah beberapa zat-zat toksis mencapai foetus.
(JUCHAN, 1972)
Dari zat-zat yang melewati placenta oleh diffusi passif, zat-zat yang lebih larut lipid
akan melewati lebih cepat dan mencapai satu kesimbangan induk foetus lebih cepat.
Selama kondisi-kondisi tetap, konsentrasi-konsentrasi dari senyawa toksis dalam air
plasma induk dan foetus akan jadi sama.
Bagaimanapun, konsentrasi dalam berbagai jaringan-jaringan foetus akan ditentukan
oleh kemampuan jaringan untuk menghimpun toksikan.
Untuk contoh : konsentrasi dari diphenyl hidantoin dalam plasma dari foetus
kambing dijumpai separoh dari yang dijumpai dalam induk kembing. Ini dikarenakan
perbedaan-perbedaan dalam konsentrasi protein plasma dan affinitas pengikatan
untuk diphenyl hydantoin (SHOEMAN dkk, 1972).
Juga beberapa organ-organ seperti liver dari bayi-bayi yang baru lahir (KLASSEN,
1972) dan foetus (MIRKIN & SINGH, 1972) tidak menghimpun beberapa bahan kimia
eksogen, dan karena itu, tingkat-tingkat yang rendah dapat dijumpai dalam foetus.
Dilain fihak konsentrasi-konsentrasi yang lebih tinggi dari beberapa zat kimia seperti
timah hitam dijumai diotak bayi baru lahir karena BBB yang tidak sempurna.
PENYEBARAN KEMBALI TOKSIKAN-TOKSIKAN
Penyebaran satu bahan toksis dalam tubuh dapat berubah dengan waktu.
Tempat permulaan yang ditempati satu zat kimia tergantung atas aliran darah
kedaerah itu, permeabilitas jaringan ke toksikan, dan tempat-tempat pengikatan
yang segera diperoleh. Satu zat kimia belakangan dapat disebarkan kembali ke
jaringan-jaringan yang kurang baik melebur ketika lebih banyakk contoh dari
penyebaran kembali dilihat dengan Pb inorganic. Segera sesudah penyebaran, timah
hitam ditempatkan di eritrosit, liver dan ginjal. Kira-kira 50% dari Pb ditempatkan
diliver 2 jam sesudah pemberian (HAMMOND, 1969, KLASSEN & SHOEMAN, 1972).
Belakangan Pb disebar kembali ke tulang dan mensubstitusi Ca dalam kisi kristal.
Satu bulan sesudah pemberian, 90% Pb yang tersisa dalam tulang.
KESIMPULAN :
Telah diuraikan mengenai distribusi dari agent toksis diberbagai jaringan dalam
badan.
Telah dijelaskan mengenai penimbunan toksikan dalam protein-protein plasma,
dalam liver dan ginjal, dalam lemak, dan juga distribusi ke otak, penembusan pada
plasenta.
2002 digitized by USU digital library
8
KEPUSTAKAAN :
1. ROBERT K MURRAY, MD,PhD dkk Toronto Univesity : Harper’s Biochemistry Edisi
ke 22. Alih Bahasa : dr. Andry hartono,EGC
2. JHON DOULL, M.D, PhD : Toxicology : The basic Science of Poisons, Second
Edition, Mc Millan Publising Co, New York 1980.
3. B.G. KATZUNG : Farmakologi dasar Klinik Alih bahasa : dr.Binawaty dkk : EGC
1986.
4. GILBERT W CASTELLAN Univ.of Maryland : PHYSICAL CHEMISTRY, second
Edition. Addison Wesley Publishing Company 1971
2002 digitized by USU digital library
9