The distinct profile of Low Molecular Weight Heparin (LMWH) in

Antikoagulan pada hemodialisis :
peranan Low Molecular Weight
Heparin (LMWH)
AFIATIN
Pernefri Korwil Jawa Barat
RS Hasan Sadikin-FK Unpad Bandung
CURICULUM VITAE
•
•
•
•
•
•
•
Afiatin
dr. SpPD KGH
Anggota PAPDI, PERNEFRI, INASH, ISN, ISPD and ISHD
Ketua Indonesian Renal Registry
Staf Divisi Ginjal Hipertensi Dept IP Dalam FK Unpad-RSHS
Ka Instalasi HD RS Hasan Sadikin
Penanggung Jawab Unit HD : Klinik Perisai Husada dan RS.
Santosa Bandung
• Supervisor Penjamin Mutu Unit HD : beberapa RS di Jawa Barat
Aktivasi koagulasi pada sirkuit ekstrakorporeal
• Hemodialisis akan menyebabkan turbulensi aliran darah dan
meningkatkan “shear” (salah satu jalur trombosit menginduksi
hemostasis dan trombosis )
• Kontak darah dengan permukaan alat pada sirkuit menginduksi
aktivasi plasma (terutama jalur intrinsik )
• Pada semua prosedur pembersihan darah dengan sirkuit
ekstrakorporeal akan mengaktivasi juga jalur ekstrinsik .
• Semua komponen alat pada sirkuit ekstrakorporeal seperti
jarum, kateter, pipa, bubble traps semua bersifat trombogenik
yang akan mengakibatkan pembekuan darah .
Fischer KG. Hemodialysis International.2007;11:178-89
SIRKULASI EKSTRAKORPOREAL
BERJALAN BAIK
KOAGULASI
ANTIKOAGULASI:
PEMBERIAN
ANTIKOAGULAN
Heparin :
Antithrombin III dependent
INDONESIAN
RENAL REGISTRY
LMWH
2%
PROPORSI METODE PEMAKAIAN
ANTIKOAGULAN
PADA TINDAKAN HD TAHUN 2016
Tanpa Heparin
6%
Intermiten
10%
Kontinua
82%
ANTIKOAGULAN
PILIH YANG MANA?
Perbedaan struktur UFH and LMWH
Berat molekul
Molekul
Ko-faktor
Menghambat
faktor :
Main repeating unit of heparin
Heparin
LMWH
16.000 – 20.000 Da
4.000 – 5.000
Utuh
Depolimerisasi heparin
Antitrombin III (antitrombin)
Trombin (IIa), Xa,
IXa, XIa, dan XIIa
Xa, dan IIa
Minimum binding heparin structure to
anti-thrombin : pentasaccharide
Since minimum molecular weight to inhibit activity of FIIa is ± 5.000 Da 
Activity of LMWH is very low in inhibiting FIIa
Gray E, et al.Thromb Haemost.2008;99:807-18
Hirsh J, et al.Chest.2004;126:188S-203S
|
10
PANDUAN PEMBERIAN ANTIKOAGULAN PANDUAN PERNEFRI 2013
4.1.Prinsip
pemakaian
antikoagulan
dalam
hemodialisis
4.1.1.Tindakan hemodialisis memerlukan antikoagulan
untuk mencegah bekuan darah di sirkuit ekstrakorporeal
yang dapat diakibatkan oleh berbagai faktor (lihat tabel
4.1.).
Tabel 4.1. Faktor risiko terjadinya bekuan darah di sirkuit
ekstrakorporeal
Kecepatan aliran darah (Qb) yang rendah
Kadar hematokrit yang tinggi
Kecepatan ultrafiltrasi yang tinggi
Resirkulasi pada akses vaskular
Transfusi darah, produk darah dan lipid intradialitik
Pemakaian drip chambers (paparan udara, terbentuknya buih, turbulensi)
4.1.2Antikoagulan yang umum dipakai adalah heparin dengan
berat molekul besar (unfractionated heparin).
4.2.Penilaian
berlangsung
adanya
koagulasi
selama
dialisis
1.Inspeksi, dengan melihat adanya bekuan di sirkuit
ekstrakorporeal:
-Darah yang berwarna sangat gelap
-Bayangan atau bercak hitam di dialiser
-Adanya busa diikuti bekuan di drip chamber dan venous trap
-“Tethering” (darah di segmen vena setelah melalui dialiser
tidak dapat kembali ke dalam chamber vena)
-Adanya bekuan di sisi arteri
2.Perubahan tekanan arteri dan vena tergantung lokasi
bekuan.
3.Pemeriksaan waktu pembekuan: prothrombin time (PT) dan
activated partial thromboplastin time (APTT)
4.3Pemberian heparin
Tabel 4.2. Antikoagulan standar dengan heparin: metode infus
kontinyu
a.Heparin bolus dosis 50 unit/kg; dosis ini dikurangi pada pasien dengan uremikum
berat.
b.Tunggu 3-5 menit agar heparin tersebar merata.
c.Mulai infus heparin dengan kecepatan 10-20 unit/kg/jam.
d.Hentikan infus heparin 1 jam sebelum terminasi dialisis.
4.4Antikoagulan untuk pasien dengan risiko perdarahan
Beberapa pilihan modalitas yang dapat digunakan adalah:
4.4.1Dialisis bebas heparin (heparin free)
a.Heparin tidak diberikan saat priming.
b.Kecepatan aliran darah (Qb) dibuat setinggi mungkin.
c.Berikan bolus cairan normal salin 100-250 ml setiap 15-30 menit
ke jalur arteri.
d.Untuk mencegah overload, penarikan cairan ditambahkan dengan
sejumlah volume normal salin yang diberikan.
e.Monitoring ketat alarm tekanan arteri dan vena untuk mendeteksi
adanya bekuan.
f.Indikasi dialisis bebas heparin:
a.Perikarditis (bisa juga dengan heparin minimal)
b.Segera pasca operasi dengan komplikasi perdarahan
c.Pasca biopsi ginjal/hati
d.Koagulopati
e.Trombositopenia
f.Perdarahan intraserebral
g.Perdarahan aktif
4.4.2Heparin minimal
Pemberian bolus heparin dengan dosis 20 unit/kg dilanjutkan infus
kontinyu 5-10 unit/kg/jam.
PANDUAN PEMBERIAN ANTIKOAGULAN
PANDUAN PERNEFRI 2013
4.4.3Antikoagulan lain
a.Heparin berat molekul rendah (low molecular weight heparin/LMWH) mahal
dan manfaatnya dalam hal perdarahan terkait dialisis ataupun komplikasi lainnya
tidak berbeda dibandingkan dengan heparin.
b.Antikoagulan regional dengan sitrat.
c.Antikoagulan dengan prostasiklin.
4.5Efek samping heparin
a.Komplikasi perdarahan
b.Hipertrigliseridemia
c.Trombositopenia
Pilihan pada kasus ini:
-Dialisis bebas heparin
-Pindah ke continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD)
-Antikoagulan regional dengan sitrat
-LMWH bukan pilihan yang aman karena adanya reaksi silang >90%
-Danaparoid (sejenis heparinoid) atau rekombinan hirudin
d.Pruritus. Pertimbangkan pemakaian LMWH
e.Hiperkalemi. Pertimbangkan pemakaian LMWH
f.Osteoporosis
GUIDELINE
This brochure is an adapted summary of the
European Best Practice Guidelines
on Haemodialysis (Part 2)
The complete version is available in
Nephrology Dialysis Transplantation,
Vol. 22, Supplement 2, May 2007,
published by Oxford University Press
on behalf of the ERA-EDTA
“ LMWH is recommended over UFH as anticoagulation
in the European Best Practice Guidelines for
Hemodialysis “
LMWH dibandingkan dengan UFH direkomendasikan
This summary was prepared by Fresenius Medical Care.
sebagai antikoagulan
Shen JI, et al.Am J Kidney Dis.2012;60(3):473-86
European Best Practice Guidelines Expert Group on
Hemodialysis, European Renal Association
Section V.2 : Prevention of clotting in the HD patient with normal bleeding
•riskPada pasien tanpa peningkatan risiko perdarahan UFH
dosisIn rendah
dan LMWH
dapat risk
dipakai
untuk
• V.2.1.
patients without
elevated bleeding
low-dose
unfractionated
heparin
or LMWH
can be used topada
preventsistem
clotting of
the extracorporal
mencegah
pembekuan
ekstrakorporeal
system during haemodialysis. (Evidence level: A)
selama hemodialisis
• V.2.2. Because of proven safety (evidence level: A), equal efficacy
• (evidence
LMWH level:
lebihA),disukai
karena(evidence
terbukti
lebih
aman,
and easy handling
level:
C) the
use of efikasi
LMWHs
to be preferred
over unfractionated heparin.
sama is, mudah
dipakai
benefits of LMWH are an improved lipid profile (evidence level B),
• Other
Keuntungan
lain LMWH dapat memperbaiki proifl lipid
less hyperkalaemia (evidence level: B) and less blood loss (Evidence level:
, kejadian hiperkalemia dan kehilangan darah yang
C).
lebih rendah
Nephrol Dial Transplant. 2002;17 Suppl 7:63-71.
European Best Practice Guidelines Expert Group on
Hemodialysis, European Renal Association
Explanation V.2.2
Beberapa
keuntungan LMWH :
reasons to advocate LMWHs :
• Several
Kenyamanan
injeksi bolus tunggal
• the convenience of a single bolus injection
• • Bekuan
darah pada membran lebih sedikit
membrane-associated clotting was less after treatment with LMWH
• Pada
beberapa
laporanheparin.
: profil lipid membaik
compared
with unfractionated
beneficial effect
of LMWH
treatment
on lipidpemakaian
profiles reported
in some
• • Beberapa
studi
: pasien
dengan
LMWH
papers.
memerlukan
tranfusi darah lebih sedikit
• in a few studies it was shown that patients treated with LMWHs needed
fewer blood transfusions
Kerugian
: kekurangan
aktivitas
antimeasure
Xa dan
Disadvantages
of LMWHs overpemeriksaan
UFH : lack of assays
that can easily
efek
antikoagulan
dapateffect
dihambat
hanyaonly
dengan
anti-Xa
activity and theiryang
anticoagulant
can be blocked
partially by
protamine
protamin
Nephrol Dial Transplant. 2002;17 Suppl 7:63-71.
Profil LMWH
Gray E, et al.Thromb Haemost.2008;99:807-18
|
17
Sifat LMWH
• LMWH terikat lebih sedikit dengan protein plasma, trombosit, dan
endotel dibandingkan heparin sehingga meningkatkan
bioavailibilitas , mengurangi komplikasi dan dosis mudah
disesuaikan
• LMWH sedikit menyebabkan Heparin Induced Thrombocytopenia
type II
• Beberapa data menunjukkan LMWH lebih sedikit memberikan
efek samping terhadap tulang
Saltissi D, Morgan C, Westhuyzen J, Healy H.Nephrol Dial Transplant. 1999;14:2698-703
Fischer KG. Hemodialysis International.2007;11:178-89
Lim W, Cook DJ, Crowther MA. J Am Soc Nephrol.2004;15:3192-206
Shen JI, et al.Am J Kidney Dis.2012;60(3):473-86
Pembalikan efek antikoagulan enoxaparin dengan
protamine
The dose of Protamine sulfate should be equal to the dose of enoxaparin injected
(slow IV injection of protamine sulfate (1% solution). The dose of Protamine sulfate should be
equal to the dose of enoxaparin injected) :
If …
then …
Enoxaparin was administered < 8 hours
1 mg protamine per 1 mg of enoxaparin
sodium may be administered
Enoxaparin was administered > 8 hours
it has been determined that a second
dose of protamine is required
Enoxaparin was administered > 12 hours
0.5 mg protamine per 1 mg of
enoxaparin sodium may be administered
protamine administration may not be
required
Protamine administration neutralizes max 60% of anti-factor Xa
Lovenox [package insert].US:2013
Comparison of low-molecular-weight heparin (enoxaparin sodium)
and standard unfractionated heparin for haemodialysis
anticoagulation
Saltissi D, Morgan C, Westhuyzen J, Healy H.Nephrol Dial Transplant. 1999;14:2698-703
Prospective, randomized, cross-over study of enoxaparin to UFH.
Subject : 36 adult patients with end-stage renal failure requiring
maintenance dialysis (3-5 h per session; 3 times a week).
Treatment :
• Heparin 50 IU/kg IV into pre-dialyser arterial line; followed by
maintenance dose 1,000 IU/hour; monitoring : hourly activated
coagulation times
• Enoxaparin 100 IU/kg as a bolus dose into arterial line pre-dialyser;
monitoring : visual inspection of the arterial bubble trap
Outcome : Safety; Clinical Efficacy
Comparison of low-molecular-weight heparin (enoxaparin sodium)
and standard unfractionated heparin for haemodialysis
anticoagulation
Saltissi D, Morgan C, Westhuyzen J, Healy H.Nephrol Dial Transplant. 1999;14:2698-703
Results :
Clot-free Minor Clot
(2-3)
Significant Clot
(4-10)
Clot-free dialysis (grade 1) was more commonly
observed with enoxaparin (p<0.001)
Clot-free Minor Clot
(2-3)
Significant Clot
(4-10)
Clot-free dialysis line (grade 1) were more
common with enoxaparin (p<0.001)
Comparison of low-molecular-weight heparin (enoxaparin sodium)
and standard unfractionated heparin for haemodialysis
anticoagulation
Saltissi D, Morgan C, Westhuyzen J, Healy H.Nephrol Dial Transplant. 1999;14:2698-703
Results :
Enoxaparin use was accompanied
by a significantly higher
frequency of minor haemorrhage
between dialyses
After dose reduction, the
frequency of minor haemorrhage
was no significant between two
groups
Comparison of low-molecular-weight heparin (enoxaparin sodium)
and standard unfractionated heparin for haemodialysis
anticoagulation
Saltissi D, Morgan C, Westhuyzen J, Healy H.Nephrol Dial Transplant. 1999;14:2698-703
Results :
This study suggests that a single-dose protocol of enoxaparin is
an effective and very convenient alternative. Recommended
initial dose : 0.70 mg/kg
Safety and Efficacy of Low Molecular Weight Heparins for
Hemodialysis in Patients with End-Stage Renal Failure: A Metaanalysis of Randomized Trials
Lim W, Cook DJ, Crowther MA. J Am Soc Nephrol.2004;15:3192-206
The purpose of this study was to evaluate the safety and efficacy of
LMWH compared with unfractionated heparin (UFH) for preventing
thrombosis of the extracorporeal dialysis circuit.
Results : 17 trials included in systematic review, 11 in meta analysis
It was found that LMWH did not significantly affect :
• the number of bleeding events (relative risk, 0.96; 95% CI, 0.27 to 3.43),
• bleeding assessed by vascular access compression time (weighted mean
difference, 0.87; 95% CI, 2.75 to 1.02), or
• extracorporeal circuit thrombosis (relative risk, 1.15; 95% CI, 0.70 to 1.91) as
compared with UFH
Safety and Efficacy of Low Molecular Weight Heparins for
Hemodialysis in Patients with End-Stage Renal Failure: A Metaanalysis of Randomized Trials
Lim W, Cook DJ, Crowther MA. J Am Soc Nephrol.2004;15:3192-206
Bleeding Risk and Efficacy
Safety and Efficacy of Low Molecular Weight Heparins for
Hemodialysis in Patients with End-Stage Renal Failure: A Metaanalysis of Randomized Trials
Lim W, Cook DJ, Crowther MA. J Am Soc Nephrol.2004;15:3192-206
Bleeding Risk and Efficacy; Outcome :Vascular compresion time
Safety and Efficacy of Low Molecular Weight Heparins for
Hemodialysis in Patients with End-Stage Renal Failure: A Metaanalysis of Randomized Trials
Lim W, Cook DJ, Crowther MA. J Am Soc Nephrol.2004;15:3192-206
Bleeding Risk and Efficacy; Outcome :Extracorporeal circuit thrombosis
Safety and Efficacy of Low Molecular Weight Heparins for
Hemodialysis in Patients with End-Stage Renal Failure: A Metaanalysis of Randomized Trials
Lim W, Cook DJ, Crowther MA. J Am Soc Nephrol.2004;15:3192-206
CONCLUSION
be as safe
as UFH
in
KESIMPULAN: :LMWH
LMWHseem
samato
amannya
dengan
UFH
terms
bleeding complications
and as effective
as
dalamofterjadinya
komplikasi perdarahan
dan sama
UFH in preventing
extracorporeal
circuit thrombosis.
efektifnya
dengan UFH
dalam menghambat
trombosis
pada sirkuit ekstrakorporeal
KESIMPULAN
• Tindakan hemodialisis membutuhkan antikoagulan untuk
mempertahankan sirkuit ekstrakorporeal
• Antikoagulan : unfractionated heparin (UFH) , LMWH dapat
dipakai
• Pada Panduan PERNEFRI : LMWH dipakai dengan indikasi
terbatas
• Pada studi metaanalisis : LMWH sama aman dan sama
efektifnya dengan UFH
• Enoxaparin sebagai LMWH memiliki profil yang berbeda
dengan UFH
• EGBP sudah memasukkan LMWH sebagai antikoagulan rutin
KESIMPULAN
• Tindakan hemodialisis membutuhkan antikoagulan untuk
mempertahankan sirkuit ekstrakorporeal
• Antikoagulan : unfractionated heparin (UFH) , LMWH dapat
dipakai
• Pada Panduan PERNEFRI : LMWH dipakai dengan indikasi
terbatas
• Pada studi metaanalisis : LMWH sama aman dan sama
efektifnya dengan UFH
• Enoxaparin sebagai LMWH memiliki profil yang berbeda
dengan UFH
• EGBP sudah memasukkan LMWH sebagai antikoagulan rutin
TERIMA KASIH