EFFEK YANG TIDAK DIINGINKAN MANSYUR Bagian Kimia

TOXICOLOGY
EFFEK -EFFEK YANG TIDAK DIINGINKAN
MANSYUR
Bagian Kimia Kedokteran
Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
PENDAHULUAN
Toksikologi adalah pemahaman-pemahaman mengenai effek-effek bahan
kimia yang merugikan bagi organisme hidup. Dalam toksikologi, kita mengenal
berbagai macam unsur, yakni : agent yang berupa bahan-bahan kimia ataupun
bahan-bahan Fisika yang mampu menghasilkan respon, sistem biologis yang
dapat bekerjasama dengan agent untuk menghasilkan respon, dan juga
responnya sendiri yang menjadi perusak ke system biologi. Dalam tulisan ini akan
dibicarakan mengenai bentuk-bentuk effek-effek yang tidak diinginkan yang bila
terjadi dalam toksikologi.
ANEKA WARNA dari EFFEK -EFFEK yang tidak di inginkan:
Keragaman dari effek-effek yang tidak diinginkan dari bahan-bahan kimia
adalah cukup lebar. Beberapa diantaranya bersifat merusak dan lain-lainnya
bersifat tidak merusak. Sebagai contoh, dalam pengobatan, masing-masing obat
menghasilkan sejumlah effek-effek, tetapi hanya satu dari effek-effek ini yang
dipakai dalam pengobatan, sedangkan effek-effek yang lain dikenal sebagai effek
yang tidak diinginkan atau effek-effek samping.
Begitupun, beberapa dari effek-effek samping ini dapat dipergunakan
dalam pengobatan dengan diindikasi yang lain. Sebagai contoh, mulut kering
adalah satu effek samping dari atropin bila digunakan untuk mengurangi sekresi
lambung dalam pengobatan ulkus peptikum, tetapi merupakan effek yang
diinginkan bila digunakan untuk pengobatan sebelum anestesi. Beberapa effek
samping dari obat-obat tidak pernah diinginkan tetapi merusak kekesehatan
manusia. Ini dikenal sebagai effek-effek yang merugikan, effek yang merusak
atau effek toksis dari obat.
REAKSI-REAKSI ALLERGI :
Reaksi Allergi adalah satu reaksi yang merugikan kesatu zat kimia yang
dihasilkan dari perentanan sebelumnya ke zat kimia tersebut atau zat yang mirip
strukturnya. Istilah HYPERSENSSITIVIY sudah sering digunakan untuk
menerangkan keadaan allergi ini tetapi sebaiknya ditolak sebab istilah itu lebih
tepat digunakan untuk menerangkan respon dari sasaran-sasaran pada akhir
yang lebih rendah dari frekwensi distribusi dalam satu kwantum kurva dosis
respon.
Jadi, reaksi allergi atau reaksi sensitisasi (bukan reaksi hypersensitisasi)
akan digunakan untuk menerangkan suatu keadaan dimana satu pemaparan
sebelumnya dari zat kimia dibutuhkan untuk menghasilkan effek toksis melalui
suatu anti bodi (Loomis 1974, Goldstein dkk, 1974).
Suatu reaksi allergi biasanya tidak menunjukkan satu kurva dosis respon
bentuk sigmoid sebagaimana terdapat untuk kebanyakan respon-respon toksis.
Begitupun, karena respon allergi adalah satu respon yang tidak diinginkan, yang
terbalik, dan yang merngikan, dia akan dipandang sebagai satu respon toksis.
TOKSISITAS didefinisikan sebagai satu kemampuan yang melekat pada
satu zat kimia untuk membuat pengaruh yang merugikan pada organismeorganisme hidup. Reaksi-reaksi sensitisasi sering berat dan beberapa dari
padanya bersifat fatal.
©2004 Digitized by USU digital library
1
Supaya satu zat kimia menghasilkan satu reaksi allergi, zat kimia itu atau
hasil metabolismenya haruslah bertindak sebagai satu HAPTEN dan bergabung
dengan satu protein dalam (= endogeneous) untuk membentuk satu ANTIGEN.
Antigen ini kemudian mampu mendatangkan pembentukan antibodiantibodi dan biasanya dibutuhkan sedikitnya-dikitnya 1 atau 2 minggu untuk
sintesa antibody dalam jumlah yang cukup. Pemaparan pertama dari satu
binatang kezat akan menghasilkan satu interaksi antigen antibody yang
mewujudkan reaksi allergi tertentu. Banyak perwujudan allergi. Mereka
melibatkan bermacam-macam system organ-organ dan kisaran dalam
kehebatannya mulai dari kerusakan yang sedikit sampai ke anafilaktik shok yang
mematikan.
Pola dari respon-respon berbeda-beda dalam bermacam-macam spesies.
Pada manusia, keterlibatan kulit (dennatitis, Uliicaria) dan mata (conjunctivitis)
sangat sering terjadi) sedangkan pada guinea pig sering terjadi penyempitan
bronchiolus yang mengarah ke asphyxia.
REAKSI-REAKSI IDIOSINKRASI :
Reaksi idiosinkrasi adalah satu reaktifitas yang abnormal yang ditentukan
secara genetic terhadap satu zat kimia (GoldStein dkk 1974 Levin 1978). Respon
yang diamati secara kwalitatif adalah serupa dengan yang diamati dalam semua
individu-individu, tetapi bisa mengambil bentuk kerentanan yang sangat ke dosisdosis rendah atau sangat tidak rentan ke dosis tinggi dari zat kimia tersebut.
Satu contoh dari satu reaksi idiosyncrasy adalah patien-patien yang
menunjukan relaksasi otot dan apnea yang diperpanjang, beberapa jam sesudah
satu dosis standard dari suksinil cholin. Suksinil koline biasanya menghasilkan
satu relaksatie otot skeletal hanya dalam satu jangka waktu yang pendek
dikarenakan pemecahan metaboliknya yang sangat cepat oleh pseudo kolin
esterase dari plasma. Patien-patien yang menunjukkan raksi idiosinkrasi ini
mempunyai satu pseudo kolin esterase yang atipikal.
Penelaahan terhadap keluarga telah menunjukkan bahwa kehadiran kolin
esterase atipikal adalah satu tanda khas yang ditentukan secara genetic. Serupa,
disana ada sekelompok penduduk yang secara abnormal rentan terhadap nitritnitrit dlan zat kimia lain yang menghasilkan Met Hb. Patien-patien ini memiliki
kekurangan dalam NADH Met Hb Reduktase, yang didasarkan kesuatu allele
resessif autosom.
TOKSISITAS SEGERA dan YANG TERTUNDA:
Effek-effek Toksikologi yang segera dapat didefinisikan sebagai effek-effek
yang berkembang secara cepat sesudah pemberian tunggal satu zat, sedangkan
effek-effek tetunda adalah effek-effek yang terjadi sesudah selang beberapa
waktu. Effek-effek karsinogenik dari zat-zat kimia biasanya mempunyai satu
masa latent yang panjang sering 20 -30 tahun. Sebagai contoh: kanker vagina
dan uterus yang dihasilkan diletilstill bestrol pada wanita muda didasarkan ke
pemaparan in utero ke dietil stillbestero yang dipakai ibu-ibu mereka untuk
mencegah keguguran. Juga, peracunan urat-urat syaraf yang tertunda dilihat
sesudah beberapa agent-agent antikoline esterase organo fosfat.
Yang sangat terkenal dari senyawa-senyawa itu yang menghasilkan effek
neuro toksis dari bentuk ini adalah TOCP (= Tri Ortho Cresyl Phosphate).
Effeknya tidak teramati sampai sedikitnya beberapa hari sesudah pemaparan
kesenyawa-kesenyawa toksis ini.
Dipihak lain orang dapat menjumpai beberapa zat seperti barbiturat kerja
singkat, yang menghasilkan effek toksis yang segera alas tiap-tiap satu rangkaian
pemaparan-pemaparan tetapi gagal untuk menghasilkan effek yang tertunda.
©2004 Digitized by USU digital library
2
EFEK-EFEK TOKSIK yang REVERSIBEL DAN IRREVERSIBLE
Semua effek-effek FARMAKOLOGI dari obat-obatan adalah reversible,
sedangkan beberapa effek-effek TOKSIK adalah reversible dan lainnya adalah ineversible.
Jika satu zat kimia menghasilkan luka pathologis ke suatu jaringan
kemampuan jaringan untuk membangun kembali jaringan yang rusak akan
sangat menentukan apakah effek itu reversible atau irreversible.
Jadi, untuk suatu jaringan seperti liver, yang mempunyai satu
kemampuan yang besar untuk membangun kembali, kebanyakan kerusakankerusakan adalah reversible, sementara kerusakan pada CNS adalah sangat
irreversible, karena sel-sel CNS yang berdifferensiasi tidak dapat membelah dan
digantikan. EFFEK karsinogenik dari zat-zat kimia adalahjuga effek toksis yang
irreversible.
KERACUNAN LOKAL & SISTEMATIK
Perbedaan yang lain diantara bentuk-bentuk dari effek-effek pada
umumnya dibuat atas tempat kerjanya. EFFEKLOKAL merupakan effek yang
terjadi pada tempat persinggungan pertama diantara system biologis dan
toksikan. Contoh-contoh dari effek local ditinjukkan oleh penelanan bahan-bahan
yang dapat membakar atau menghirup bahan-bahan yang menganggu (Irritant
material) lebih maju dari effek local adalah EFFEK local adalah EFFEK SISTEMIK
yang membutuhkan penyerapan dan penyeberan dari zat-zat toksis ketempat
yang jauh dari tempat masuknya dimana effek-effek toksis akan dihasilkan.
Kebanyakan zat-zat kecuali yang sangat reakstif, akan menghasilkan effek
stemik, untuk beberapa bahan-bahan. Kedua effek bisa ditemukan. Sebagai
contoh, T.E.L (=Tetra Ethyl Lead) menghasilkan effek-effek pada kulit pada
tempat penyerapan dan kemudian diangkut secara sistemik untuk menghasilkan
effek-effeknya yang khusus pada CNS dan system-sistem lain. Jika effek lokalnya
nyata sebagaimana dengan luka bakar yang bersangkutan oleh asam, disana
boleh juga ada effek sistemik yang tidak langsung, dalam contoh ini, kerusakan
ginjal meskipun zat itu tidak mencapai ginjal.
Kebanyakan zat-zat kimia yang menghasilkan keracunan sistemik tidak
menyebabkan satu derjat keracunan yang sama dalam semua organ-organ tetapi
biasanya menghasilkan keracunan yang besar ke satu dua organ saja. Organ ini
dikenal sebagai organ-organ sasaran dari keracunan zat kimia tersebut. Organ
sasaran itu sering bukanlah tempat berkumpulnya bahan-bahan kimia tadi.
Sebagai contoh, Timah hitam dikumpulkan dalam tulang tetapi keracunannya
dalam jaringan-jaringan lemak. Serupa DDt dikumpulkan dalam jaringan lemak
tetapi tidak menghasilkan effek toksis disana.
Organ sasaran dari keracunan yang sering terlibat dalam keracunan
sistemik adalah CNS. Meskipun dengan beberapa persenyawaan-persenyawaan
yang memiliki satu effek yang menonjol ditempat lain, kerusakan ke CNS,
khususnya ke otak, dapat ditunjukkan oleh penggunaan cara-cara yang sensitive
dan sesuai. Selanjutnya system yang sering terlibat keracunan sistemik adalah
system sirkulasi, system darah dan hemo poietik, organ-organ visceral seperti
liver, ginjal, paru-paru dan kulit otot dan tulang merupakan organ-organ sasaran
yang sangat kurang sering untuk effek-effek toksis.
Dengan zat-zat yang memiliki satu effek local yang menonjol. kekerasan
jarigan bereaksi sangat tergantung atas tempat masuknya (kulit, tractus gastro
intestin atau Tractus Respiratorius).
INTERAKSI ZAT-ZAT KTIMIA :
Dalam penaksiran respon-respon yang beraneka ragam mudah dicapainya
jumlah toksikan-toksikan yang cukup besar menciptakan kebutuhan yang
bertambah untuk dipertimbangkan yakni mengenai interaksi dari toksikantoksikan. Interaksi-interaksi dapat terjadi dalam tara-tara yang berbeda-beda.
Zat-zat dapat saling mempengaruhi satu sama lain secara kimia, yang biasanya
©2004 Digitized by USU digital library
3
mengakibatkan satu penurunan respon, menghasilkan perobahan dalam
kecepatan penyerapan, perubahan-perubahan derjat-derjat pengikatan protein,
dan perobahan dari kecepatan metabolisme atau eksrkresi dari satu kedua
toksikan-toksikan yang saling berinter aksi.
Sebagai tambahan ke bentuk interaksi yang sudah diketahui, respon
organisme itu ke kombinasi toksikan-toksikan boleh jadi dinaikkan atau
diturunkan dikarenakan perobahan respon-respon toksikologik pada tempat
reseptor. Pengaruh dari dua zat-zat kimia yang diberikan serentak akan
menghasilkan satu respon yang boleh jadi penjumlahan sederhana dari respon
masing-masing atau bisa jadi lebih besar atau lebih kecil dari yang diharapkan
oleh penjumlahan respon-respon mereka masing-masing.
Pemahaman mengenai interaksi-interaksi ini sering mengarah kesatu
pengertian yang lebih baik mengenai mekanisme kerja dari zat-zat kimia yang
terlibat. Sejumlah istilah-istilah telah digunakan untuk menjelaskan interaksiinteraksi secara farmakologi dan secara toksikologi.
- ADDVE EFFECT: adalah dimana effek dari 2 zat kimia yang digabungkan
sama dengan effek masing-masing agent.
Contoh : 2 + 3 = 5
Misalnya : bila 2 insektisida fosfat organic diberikan bersama-sama
penghambatan kolin esterase biasanya additif.
- SYNERGISnC EFFECT: adalah satu keadaan dimana effek yang
digabungkan dari zat-zat kimia adalah jauh lebih besar dari jumlah effek
masing-masing agent ketika diberikan sendirian
(2 + 3 = 20)
Untuk contoh: Karbon tetra klorida dan etanol adalah agent-agent
hepato toksik, tetapi mereka bersama-sarna menimbulkan kerusakan
liver lebih banyak dari pada jumlah masing-masing effek mereka ke
liver.
- POTENSIASI: keadaan dimana satu zat yang tidak memiliki satu effek
toksis dalam satu organ/system tertentu, tetapi ketika ditambahkan ke
zat kimia lain dia membuat yang belakangan jauh lebih toksis (0+2=10).
Misalnya : Isopropanol bukan hepato toksik, ketika isopropanol
ditambahkan ke CCI4, hepato toksisity dari CCI4 menjadi jauh lebih
besar dari ketika dia tidak diberikan dengan iso propanol.
- ANTAGONISM: Adalah Keadaan Dimana 2 zat kimia ketika diberikan
bersama-sama, saling mengganggu kerja satu sama lain atau
mengganggu atau satu zat kimia mengganggu kerja zat kimia lain.
(Contoh: 4+6=8; 4+(-4)=0; 4+0=1). Effek antagonis dari zat-zat kimia
sering jadi effek-effek yang diinginkan dalam toksikologi dan menjadi
dasar dari beberapa ANTIDOTUM-ANTODOTUM.
Ada 4 (empat) bentuk -bentuk dasar dari antagonisme :
1. fungtional antagonism
2. chemical antagonism
3. dispotitional antagonism
4. reseptor antagonism
- FUNGTIONAL ANTAGONIMS : adalah apabila 2 (dua) zat kimia saling
mengimbangi satu sama lain dengan menghasilkan effek-effek yang
berlawanan, diatas fungsi fisiologis yang sama.
Keuntungan yang diambil dari asas-asas ini dalam hal tekanan darah yang dapat
turun nyata pada keracunan yang berat dengan barbiturat, dan dia dapat dilawan
oleh pemberian satu agent vasa pressor secara intra vena seperti nor
epinephirine atau metaraminol.
Serupa, beberapa zat-zat kimia, bila diberikan pada tingkat dosis toksis,
menimbulkan kejang-kejang, dan kejang-kejang ini dapat diatasi dengan
pemberian anti kejang seperti barbiturat-barbiturat kerja pendek (contoh:
Amobarbital).
©2004 Digitized by USU digital library
4
CHEMICAL ANTAGONISM atau INAKTIFASI :
Adalah satu reaksi diantara dua zat kimia untuk menghasilkan satu produk
yang kurang toksis. Sebagai contoh, DIMERCAPROL (BAL) membuat senyawa
chelat dengan bermacam-macam logam seperti As, Hg, dan Pb yang menurunkan
keracunan
mereka.
Penggunaan-penggunaan
antitoksin-antitoksin
untuk
mengatasi bermacam-macam toksin merupakan contoh lain dari chemical
antagonism. Pengunaan dari protein yang Bmnya rendah dan basa kuat
PROTAMIN SULFAT untuk membentuk komplek yang stabil dengan HEPARIN akan
meniadakan aktifitas anti koagulannya contoh lainnya.
DISPOTITIONAL ANTAGONISM:
Adalah keadaan dimana penempatan, berupa penyerapan, metabolisme,
penyebaran atan pengeluaran dari zat kimia, dirubah sehingga mengurangi
senyawa-senyawa yang mencapai organ-organ sasaran atau lamanya pada
organ-organ sasaran menjadi berkurang. Jadi, pencegahan penyerapan satu
toksikan oleh IPECAC atau CHARCOAL dan perubahan ekskresi dari satu zat kimia
dengan pemberian satu diuretic osmosis atau dengan merubah Ph urine
merupakan contoh-contoh dari dispotitional antagonism.
Jika senyawa induk merupakan yang bertanggung jawab untuk daya carun
dari zat kimia (seperti insektisida organo fosfat PARAXON) dan hasil
metabolismenya adalah kurang toksis dari senyawa-senyawa induknya, maka
dengan menaikan biotransformasi senyawa-senyawa melalui suatu penggerak
enzim mikrosom (seperti FENOBABUAL) akan menurunkan daya racunnya.
Begitupun, jika daya racun zat-zat kimia itu jadi besar dikarenakan hasilhasil metabolismenya (seperti dalam organo fosfat PARATHION), maka
penghambatan biotransformasinya oleh suatu penghambat aktifitas enzim
mikrosom (SKF 525 atau piperonyl butoxide) akan menurunnya daya racunnya.
RECEPTOR ANTAGONISM:
Adalah apabila dua zat kimia yang berikatan ke reseptor yang sama
menghasilkan pengurangan dari suatu EFFEK ketika diberikan bersama-sama dari
pada penjumlahan dari effek-effek mereka secara terpisah (missal: 4+6=8) atau
ketika satu zat kimia melawan efek zat kimia kedua (missal: 0+4=1)
ANTAGONIS-ANTAGONIS RECEPTOR sering diistilahkan sebagai BLOCKERBLOCKER. Pengertian ini dipergunakan keuntungannya dalam pengobatan
keracunan di klinik. Antagonis receptor NALOXON dipergunakan untuk
pengobatan penekatan pernafasan yang ditimbulkan oleh MORFIN dan Narkotinnarkotin lain yang menyerupai morfin. Pengobatan keracunan insektisida organo
fosfat dengan ATROPINE adalah satu contoh yang bukan mengenai anti datum
bersaing dengan racun ke receptor, tetapi lebih merupakan blocking receptor
yang bertanggung jawab untuk effek toksis yang didasarkan ke kelebihan asetil
koline yang dihasilkan oleh peracunan asetil koline esterase oleh fosfat organic.
KESlMPULAN :
Dari uraian yang telah disajikan, nyata untuk kita bahwa :
1. Pemaparan merupakan salah satu unsur yang penting bagi timbulnya effekeffek toksis dari suatu agent, dan ini bisa difahami melalui pemeriksaan tingkatan
agent dalam darah.
2. Sebagai akibat pemaparan suatu agent ke system biologis bisa terjadi
bermacam-macam bentuk effek-effek yang tidak diinginkan yang sebagiannya
merusak tetapi yang lain tidak merusak.
©2004 Digitized by USU digital library
5
KEPUSTAKAAN
JhonDoull. 1980. TOXICOLOGY: The Basic Science of Poisons, Second Edition.
Mac millan Publishing Co, Inc, New York
B.G.KATZUNG. 1986: FARMAKOLOGI DASAR DAN KLINlK. Alih bahasa, Binawat
H.K.dkk: EGC.
LLOYD N FERGUSON: TEXT BOOK of ORGANIC CHEMISTRY. Howard University
2nd Edition.
SUMA’MUR. 1981: KESELAMATAN KERJA DAN PENCEGAHAN KECELAKAAN.
GUNUNG AGUNG, 1981
©2004 Digitized by USU digital library
6