Dian Ratih 1 , Caroline Tan Sardjono2,3

Efek Imunosupresi Sel Punca Mesenkimal
Melalui Peran Enzim Indoleamin-2,3-dioksigenase (IDO)
Dian Ratih , Caroline Tan Sardjono
1
2,3
Fakultas Farmasi Universitas Pancasila, Jakarta; Stem Cell and Cancer Institute, Jakarta; Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Maranatha, Bandung
1
2
3
Abstrak
Enzim indoleamin-2,3-dioksigenase (IDO) adalah enzim penting pada katabolisme triptofan dan derivat indoleamin lain. IDO memecah triptofan dan derivat
indoleamin lain menjadi produk antara kinurenin. Enzim ini diekspresikan pada jaringan manusia dan hewan khususnya pada jaringan limfoid dan plasenta. Sel-sel
imun seperti makrofag dan sel dendritik mengekspresikan IDO. Beberapa penelitian menyebutkan bahwa ekspresi IDO bertanggungjawab terhadap efek
tolerogenik sistem imun. Penghambatan terhadap aktivitas IDO dapat berakibat meningkatnya reaktivitas respon imun. Sebaliknya peningkatan aktivitas IDO
dapat meningkatkan efek tolerogenik sistem imun. Peningkatan efek tolerogenik ini dibutuhkan diantaranya untuk menunjang keberhasilan tindakan transplantasi
jaringan dari donor yang berbeda. Sel punca mesenkimal adalah sel punca yang dapat diisolasi dari sumsum tulang, jaringan lemak, dan darah. Sel punca
mesenkimal telah terbukti mampu mengurangi risiko terjadinya reaksi penolakan transplantasi jaringan. Pada percobaan in vitro, ditemukan adanya sekresi IDO
bila sel punca mesenkimal dikultur bersama dengan limfosit yang berasal dari 2 donor yang berbeda. Tulisan ini membahas tentang peran IDO dalam respon
imun dan hubungannya dengan efek imunosupresi dari sel punca mesenkimal.
Kata kunci : Indoleamin-2,3-dioksigenase, sel punca mesenkimal, imunosupresi
Pendahuluan
Latar Belakang
Indoleamine 2,3 dioxygenase atau IDO adalah enzim yang berperan pada katabolisme asam amino triptofan dan derivat indoleamin lain seperti triptamin, 5
–hidroksitriptofan dan serotonin. IDO memecah triptofan dan derivat indol lainnya menjadi produk intermediet yang utama yaitu kinurenin. IDO dan produk
metabolitnya diketahui memiliki kemampuan imunosupresi. Akhir-akhir ini banyak laporan tentang potensi sel punca dalam mengurangi resiko terjadinya
penolakan jaringan transplan. Sel punca dilaporkan dapat menekan reaktivitas imun seseorang yang menerima jaringan transplan sehingga meningkatkan
keberhasilan transplantasi. Apakah potensi imunosupresi sel punca mesenkimal itu diperantarai juga oleh IDO?
Tujuan
Tulisan ini bertujuan untuk menelaah hasil-hasil penelitian guna membahas keterlibatan IDO pada efek imunosupresi sel punca mesenkimal.
IDO dan mekanisme imunosupresi
IDO adalah enzim yang tergolong hemoprotein monomer
terdapat pada sitosol. IDO diekspresikan diberbagai jaringan terutama pada organ limfoid dan plasenta. IDO memecah triptofan menjadi kinurenin dan selanjutnya menjadi metabolit yang lain seperti asam 3 –hidroksi antranilat dan quinolinat. IDO dilaporkan berefek tolerogenik
yaitu efek mentolerir substansi yang tidak membahayakan tubuh atau dengan kata lain IDO berefek imunosupresan, menekan sistem imun agar tidak reaktif. Keberadaan IDO pada plasenta menyebabkan janin tidak
dikenali sebagai substansi asing. Percobaan penghambatan IDO pada plasenta menyebabkan rejeksi janin (1)
Indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase
( I DO or INDO EC 1.13.11.52 )
Mekanisme imunosupresi IDO dapat terjadi melalui 2 cara yaitu :
1. IDO menyebabkan penurunan jumlah substrat triptofan. Beberapa
subset sel T sensitif terhadap konsentrasi IDO. Penurunan triptofan
menyebabkan peningkatan tryptophanyl tRNA uncharged. Molekul
ini kemudian berikatan dengan domain pada general control
nonderepressible 2 (GCN2) stress-kinase untuk kemudian
mengaktifkan jalur transduksi sinyal sehingga sel T memasuki fase
istirahat dan menjadi anergy.
2. IDO menyebabkan peningkatan metabolit triptofan yaitu kinurenin,
3 –hidroksi antranilat dan quinolinat, yang kemungkinan bersifat
toksik terhadap sel T sehingga menyebabkan sel T apoptosis atau
memasuki fase istirahat. Kemungkinan lain adalah metabolit
triptofan dapat menginduksi sel T regulatori. Namun mekanisme
yang mendasari masih belum jelas.(2)
IDO
Triptofan
Penurunan triptofan
Peningkatan metabolit triptofan
IDO
Peningkatan uncharged tRNA
Kinurenin
400 x
3-hidroksikinurenin
Asam Antranilat
Kultur Sel Punca
Asam 3-hidroksiantranilat
Quinolinat
Mesenkimal
Hasil penelitian Meisel, dkk.,
menunjukkan bahwa INF γ ke
dalam kultur dapat menginduksi
protein IDO yang dibuktikan
dengan analisis Western blot
yang dideteksi dengan antibody
monoclonal yang spesifik terhadap IDO.
Aktivasi GCN2
Sel dalam keadaan fase
istirahat, Sel T anergy
Apoptosis
Fase istirahat
Induksi
sel T reg ??
Efek imunosupresan sel punca mesenkimal diperantarai oleh IDO
Sel punca adalah sel yang mempunyai kemampuan untuk terus memperbanyak diri dalam
lingkungan yang terkontrol. Sel tersebut juga mampu berdiferensiasi menjadi sel jenis lain
yang terspesialisasi. Sel punca dapat berasal dari embrio maupun non embrio seperti dari
sumsum tulang, jaringan lemak, darah tali pusat dan darah perifer. Terdapat 2 jenis sel
punca yaitu sel punca hematopietik, yang dapat berdiferensiasi menjadi sel-sel darah, dan
sel punca nonhematopoietik atau disebut juga dengan sel punca mesenkimal, yang dapat
berdiferensiasi menjadi sel jenis lain seperti sel tulang, tulang rawan, tendon, ligament, lemak neuron dan lain-lain. Potensi lain yang dimiliki oleh sel punca mesenkimal adalah
efek imunosupresi. Sel ini mempunyai imunogenisitas yang rendah dan dapat menghambat respon sel T dari donor yang berbeda (alogenik) (3)
Suatu studi klinik menunjukkan pemberian sel punca mesenkimal pada suatu tindakan
transplantasi dapat mencegah dan mensupresi reaksi penolakan jaringan transplan.(4). Beberapa penelitian menyebutkan bahwa efek tersebut diperantarai oleh Transforming
Growth Factor (TGF) β1 dan Hepatocyte Growth Factor (HGF), beberapa menyebutkan
adanya soluble factor yang disekresi.
Meizel dkk.menelitinya menggunakan sel punca mesenkimal dari sumsum tulang yang dikultur bersama sel darah mononuclear dari 2 donor yang berbeda.
Bila populasi sel mononuclear dari 2 donor yang berbeda dikultur bersama
maka akan saling menimbulkan reaktivitas imun yang ditandai dengan proliferasi sel T. Namun penambahan sel punca mesenkimal pada kultur campuran
tersebut dapat mereduksi tingkat proliferasi sel T. Selanjutnya hasil analisis
Western blot menunjukkan adanya pita yang spesifik terhadap IDO (5)
Bila ke dalam kultur campuran tadi ditambahkan triptofan lagi maka proliferasi
sel T kembali meningkat. Hal tersebut menunjukan bahwa deplesi triptofan
menyebabkan penghambatan proliferasi. Kemungkinan mekanisme yang terjadi melalui induksi GCN2 stress-kinase sehingga menyebabkan anergy sel T
atau masukke dalam fase istirahat.
Kesimpulan : IDO menyebabkan efek imunosupresi sel punca mesenkimal. Ekspresi IDO dapat ditingkatkan dengan INF γ. Mekanisme efek imunosupresi IDO pada
sel punca mesenkimal melalui deplesi triptofan namun mekanisme akumulasi metabolit IDO mungkin juga terjadi.
1. Munn DH, Zhou M., Attwood JT, et al. . Prevention of allogenic fetal rejection by triptophan catabolism. Science ,1998 ; 281:1191-1193
2. Munn DH, Mellor Al. Indoleamine 2,3-dioxygenase and tumor induced tolerance. J.Clin.Invest.,2007; 117:1147-1154
3. Bartholomew A, Sturgeon C, Siatskas M, et al. Mesenchymal stem cells suppress lymphocyte proliferation in vitro and prolong skin graft survival in vivo. Exp. Hematol. 2002 ; 30 ; 42-48
4. Koc ON, Lazarus HM. Mesenchymal stem cells : healing into clinic. BoneMarrow Transplan., 2001;27:235-239
5. Meisel R, Zibert A, Laryea M, Gobel U, Daubener W, Dilloo D. Human bone marrow stromal cells inhibit alogenic T-cell responses by indoleamine 2,3-dioxygenase-mediated tryptophan degradation. Blood , 2004 ; 103 : 4619-4621