METABOLISME

Metabolisme Xenobiotik
Senyawa asing yg masuk kedalam tubuh (obat, zat
aditif, polutan, dll.)
Route of
Entry
Digestion
Inhalation
Transdermal
Intra Venous
Metabolisme : 2 Fase
METABOLISME
FASE I
FASE II
Metabolisme Xenobiotik: Fase I
HIDROKSILASI
Monooksigenase
Sitokrom P450
ESTERASI
Deaminasi
Dehalogenasi
Desulfurasi
Epoksidasi
Peroksigenasi
Reduksi
Metabolisme Xenobiotik: Fase II
KONJUGASI
Asam Glukoronat
Sulfat
Asetat
Glutation
METILASI
TUJUAN  Meningkatkan Kelarutan/Polaritas  EKSKRESI
Metabolisme Xenobiotik: Fase I: HIDROKSILASI
RH + O2 + NADPH + H+ R—OH + H2O + NADP
Cyt P450 tereduksi
Cyt P450 teroksidasi
SIFAT Cyt P450:
Suatu Hemoprotein
Berfungsi pada metabolisme Xenobiotik dan Steroid
Spesifikasi substrat sangat luas
Terdapat dalam Retikulum Endoplasma Hati
Produk dapat bersifat Mutagenik/Karsinogenik
Dapat dirangsang  Interaksi Obat
CYP2C9 berperan pada metabolisme Warfarin (antikoagulan)
Produksi CYP2C9 dapat ditingkatkan oleh Phenobarbital
 Konsumsi ethanol  CYP2E1   komponen asap rokok & beberapa
macam pelarut  karsinogenik
 Polimorfisme  metabolisme obat 






Substrat-substrat Sitokrom P450
CYP2D6 Substrates
Antiarrhythmics: Flecainide, Mexiletine, Propafenone
Antidepressants: Amitriptyline, Paroxetine, Venlafaxine, Fluoxetine
(Prozac), Trazadone
Antipsychotics: Clorpromazine, Haloperidol, Thoridazine
Beta-Blockers: Labetalol, Timolol, Propanolol, Pindolol, Metoprolol
Analgesics: Codeine, Fentanyl, Meperidine, Oxycodone, Propoxyphene
CYP3A4 Substrates
Acetominophen (Tylenol)
Codeine (narcotic)
Cyclosporin A (an immunosuppresant),
Diazepam (Valium)
Erythromycin (antibiotic)
Lidocaine (anaesthetic),
Lovastatin (HMGCoA reductase inhibitor, a cholesterol lowering drug),
Taxol (cancer drug),
Warfarin (anticoagulant).
Humans have 18 families of cytochrome P450 genes and 43 subfamilies (Nelson, 2003):
CYP1 drug metabolism (3 subfamilies, 3 genes, 1 pseudogene) – CYP1A2
CYP2 drug and steroid metabolism (13 subfamilies, 16 genes, 16 pseudogenes) – CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1
CYP3 drug metabolism (1 subfamily, 4 genes, 2 pseudogenes) – CYP3A4
CYP4 arachidonic acid or fatty acid metabolism (5 subfamilies, 11 genes, 10 pseudogenes)
CYP5 thromboxane A2 synthase (1 subfamily, 1 gene)
CYP7A bile acid biosynthesis 7-alpha hydroxylase of steroid nucleus (1 subfamily member)
CYP7B brain specific form of 7-alpha hydroxylase (1 subfamily member)
CYP8A prostacyclin synthase (1 subfamily member)
CYP8B bile acid biosynthesis (1 subfamily member)
CYP11 steroid biosynthesis (2 subfamilies, 3 genes)
CYP17 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) 17-alpha hydroxylase
CYP19 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) aromatase forms estrogen
CYP20 unknown function (1 subfamily, 1 gene)
CYP21 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 1 pseudogene)
CYP24 vitamin D degradation (1 subfamily, 1 gene)
CYP26A retinoic acid hydroxylase important in development (1 subfamily member)
CYP26B probable retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member)
CYP26C probabvle retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member)
CYP27A bile acid biosynthesis (1 subfamily member)
CYP27B vitamin D3 1-alpha hydroxylase activates vitamin D3 (1 subfamily member)
CYP27C unknown function (1 subfamily member)
CYP39 7-alpha hydroxylation of 24-hydroxycholesterol (1 subfamily member)
CYP46 cholesterol 24-hydroxylase (1 subfamily member)
CYP51 cholesterol biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 3 pseudogenes) lanosterol 14-alpha
demethylase
Metabolisme Xenobiotik: Fase II: KONJUGASI
A. GLUKORONIDASI
 Proses sama dengan glukuronidasi Bilirubin
UDP-Asam Glukuronat
Glukuronil
Glukuronil Transferase
YANG DIIKAT
2 – Asetilimunofluoren
Anilin
Asam Benzoat
Meprobamat
Phenol
Steroid
B. SULFASI
 Donor Sulfat: 3’ – Phosfat – 5’ – Phosfosulfat (PAPS)
 Yang diikat: Alkohol, Fenol, Arilamina
C. KONJUGASI DENGAN GLUTATION
 Glutation = -Glutamil Sisteinil Glisin = GSH
R + GSHO
R—S—G
(Dalam Liver)
Glutation S-Transferase
Urine
Asetil-KoA
R—S—G
KoA
S—G
+
As. Merkapturat—R
 FUNGSI GLUTATION
1. Penguraian H2O2 (Enzim: Glutation Peroksidase)
NADPH + H+
Pentose
Phosphat
Pathway
2H
G—S—S—G
FAD
NADP
Glutation
Reduktase
2G—SH
H2o
Se
Glutation
Peroksidase
H2O2
2. Pereduksi penting intraseluler  mempertahankan gugus SH 
essensial untuk enzim yang tereduksi.
Contoh: Defisiensi enzim G-6-PD  Anemia Hemolitik
3. Mengangkut asam amino melewati membran sel dalam ginjal
Asam Amino + GSH
-Glutamil-Asam Amino + SisteinilGlisin
-Glutamil Transferase (-GT)
D. ASETILASI
X + Asetil-KoA
Asetil – X
+
KoA
Asetil Transferase
Sifat Polimorfisme enzim  TOKSIK (Contoh: INH)
E. METILASI
H2O
L- Metionin
X + Metil
+
ATP
X – Metil
Pi + PPi
Donor metil
S – Adenosil – L – Metionin (Metionin aktif)
Enzim: Metil Transferase
RESPON TERHADAP XENOBIOTIK
 Metabolisme Xenobiotik
“Detoksifikasi”
“Toksik”
GSH S-Transferase
Epoksida Hidrolase
SITOKROM
P450
Xenobiotik
Metabolit Reaktif
Metabolit Non Toksik
Ikatan Kovalen terhadap Makromolekul
Kerusakan Sel
Hapten
Produksi Antibodi
Kerusakan Sel
Mutasi
Kanker
 Pengikatan Kovalen dg Makromolekul Sel  Merusak DNA,
RNA dan Protein
 Hapten merangsang produksi Antibodi  Kerusakan sel akibat
mekanisme imunologi
 Reaksi antara spesies Karsinogen kimiawi yg aktif dg DNA 
Kanker
Benzo[]piren memerlukan aktifasi Monooksigenase  Karsinogenik (tdk langsung)
Senyawa yg mengalami Alkilasi  langsung bereaksi dg DNA
(Karsinogenik langsung) Monooksigenase
 Substrat Prokarsinogen
Senyawa Epoksida
Epoksida + H2O
Dihidrodiol (tdk reaktif)
Epoksida Hidrolase
Selamat Belajar
Semoga Sukses