Chapter II - USU Repository

5
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1.
Fisiologi Pertumbuhan
Pertumbuhan terjadi akibat adanya hiperplasia sel (bertambahnya jumlah
sel), hipertrofi sel (bertambahnya ukuran sel) dan apoptosis (kematian sel).
Proses pertumbuhan diatur oleh genotype, hormon, nutrisi, dan lingkungan.
Secara garis besar, terdapat 3 tingkatan pertumbuhan, di masa awal
kehidupan terjadi pertumbuhan cepat pertama yang dilanjutkan dengan
pertumbuhan yang menetap pada usia sekolah dan pertumbuhan cepat
kedua pada masa remaja.18
Pemeriksaan yang akurat terhadap pertumbuhan pada awal masa
bayi merupakan hal yang penting. Tinggi badan merupakan suatu
pengukuran yang lazim digunakan untuk menilai pertumbuhan seorang anak
dan dipakai pertumbuhan linier untuk menilai pertumbuhan.19 Pertumbuhan
adalah suatu proses yang berhubungan dengan banyak faktor yang
kompleks yakni, faktor internal seperti genotype, faktor eksternal seperti
nutrisi dan lingkungan serta sistem pertanda internal (internal signailing
system) seperti hormon dan faktor-faktor pertumbuhan.20
Pertumbuhan merupakan masalah yang kompleks. Hormon sebagai
salah satu faktor yang mempengaruhinya diatur melalui aksis hipotalamushipofisis. Sekresi Growth Hormone (GH) yang diperantarai oleh sekresi dari
InsulinGgrowthFfactors (IGFs) diatur oleh hormon hipotalamus neuropeptid
5
Universitas Sumatera Utara
6
seperti Growth Hormon Releasing Hormone (GHRH) dan somatostatin.
Sedangkan sekresi Thyrotrophin-Stimulating Hormone (TSH), Follicle
Stimulating
Hormone
(FSH),
Luteinizing
Hormone
(LH)
dan
Adrenocorticotrophic Hormone (ACTH) yang juga berperan dalam mengatur
pertumbuhan , diatur oleh neurohormon hipotalamus.21
Sirkulasi GH
berikatan dengan protein serum terutama Growth
Hormone-Binding Protein (GHBP) di ekstraselular pada Growth Hormone
Receptor (GHR). GH dilepas dari sirkulasi untuk berikatan dengan
reseptornya GHR di banyak target jaringan dan terutama di hati. Menurut
hipotesis somatomedin, kerja GH distimulasi oleh sintesis dan pelepasan
Lnsulin-Like Growth Factors - 1(IGF-1).21,22
Hormon lain yang juga berperan dalam pertumbuhan adalah hormon
tiroid, yang oleh Thyrotrophin-Stimulating Hormone (TSH) akan dilepaskan
tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3). Tanpa hormon tiroid, GH tidak mampu
menstimulasi proses anabolisme dan pertumbuhan.21
Efek
metabolik
yang
terpenting
dari
GH
adalah
stimulasi
pertumbuhan linier pada anak sebelum penutupan epifisis.23 Pertumbuhan
tulang panjang terjadi pada lempeng pertumbuhan di epifisis, dimana
prekondrosit sebagai sel prekursor kartilago, berdiferensiasi ke kondrosit
dalam pengaruh GH yang distimulasi IGF-1. Sumsum tulang mengandung
banyak GHR, GH mengambil osteoklas dari monosit sumsum tulang dan
menstimulasi produksi IGF-1 sehingga terjadi proliferasi sel darah putih.
Universitas Sumatera Utara
7
Dengan adanya sekresi GH, hormon tiroid diikutsertakan pada lempeng
pertumbuhan untuk membentuk osteogenesis.22
GH disebut sebagai mediator pada pertumbuhan somatik, dilepaskan
pada saat tidur, beraktivitas dan keadaan hipoglikemia.20-22 Pada hewan
percobaan tikus didapati kadar puncak GH terjadi pada interval 3 sampai 4
jam selama 60 sampai 90 menit. Pada manusia sekresi GH meningkat
secara bervariasi. Pada saat tidur pulsasi pelepasan GH terjadi pada 30
sampai 60 menit pertama. Frekuensi pulsasi bervariasi dari 9 sampai 29
pulsasi/24 jam.23 Konsentrasi serum GH tinggi pada bayi aterm dan bayi
prematur
di 24 jam pertama kehidupannya, yang berkisar 50-60 ng/ml.
Pada bayi cukup bulan terjadi penurunan kadar GH setelah 48 jam, namun
setelahnya terjadi sekresi yang lebih sering dan mencapai puncak tertinggi
selama masa bayi dan berkurang di masa kanak-kanak untuk selanjutnya
mencapai kadar terendah di masa prepubertal dan dewasa.24
2.2.
Pacu Tumbuh
Pacu tumbuh pada masa pubertas merupakan fase yang paling cepat pada
pertumbuhan postnatal setelah periode neonatus dan diikuti dengan
berkurangnya rata-rata pertumbuhan pada fase anak-anak yang terlambat.
Pada anak perempuan hal ini dapat diketahui sebelumnya melalui
karakteristik seks sekunder. Puncak kecepatan tumbuh pada anak
perempuan rata-rata terjadi pada usia 11,5 tahun. Anak perempuan setelah
Universitas Sumatera Utara
8
menarche memiliki sisa pertumbuhan 5 sampai 7,5 cm sebelum mencapai
tinggi dewasa dicapai, walaupun jarak pertumbuhan setelah menarche
dapat mencapai 11 cm. Pacu pertumbuhan pubertas dipengaruhi oleh
banyak faktor endokrin. Desakan steriod seks akan memberikan pengaruh
secara langsung pada pertumbuhan kartilago, seperti halnya pengaruh yang
tidak langsung melalui meningkatnya sekresi GH. Estrogen merupakan
faktor yang menyebabkan meningkatnya respons GH selama masa
pubertas.
Estrogen
memiliki
pengaruh
bifasik
pada
pertumbuhan,
konsentasi yang rendah akan merangsang pertumbuhan, saat konsentrasi
estrogen tinggi pertumbuhan mudan terhenti, estrogen berperan besar pada
penutupan epifisial.25
Dalam suatu studi in vitro pada binatang disebutkan GH dan
regulator utamanya IGF-1
menstimulasi eritropoesis, sehingga selama
pertumbuhan pembentukan eritrosit baru meningkat untuk menstabilkan
nilai hemoglobin. Namun hubungan peningkatan eritrosit dan pertumbuhan
masih belum dapat dijelaskan.26
2.3.
Tingkat Kematangan Seksual dan Pubertas
Tingkat kematangan seksual (SMR) dinilai dengan menggunakan kriteria
Marshall dan Tanner untuk menetukan penyebaran rambut pubis dan
perkembangan payudara, klasifikasi rambut pubis pada anak perempuan
menurut Tanner: P1 belum ada rambut sama sekali, P2 mulai tampak
Universitas Sumatera Utara
9
rambut halus pada pubis, P3 rambut pubis makin kasar dan lebar, P4
rambut pubis sudah hampir penuh, P5 bentuk dewasa sampai pusar.
Perkembangan payudara pada anak perempuan menurut Marshall dan
Tanner: M1 hanya pertumbuhan papila saja, M2 pertumbuhan payudara
dan papila (umumnya pada usia 9,8 tahun), M3 pembengkakan tanpa ada
hubungan antara payudara dan areola mamae, M4 terbentuk tonjolan
sekunder dari areola dan papila diatas payudara, M5 areola terbentuk
kembali di tepi payudara. Tingkat kematangan seksual ini dapat dilihat
dalam Gambar 2.1.25,27-29
Gambar 2.1. Tahap perkembangan pubertas anak perempuan menurut
Marshal dan Tanner27
Universitas Sumatera Utara
10
2.4.
Kecepatan Tumbuh
Faktor yang penting dalam evaluasi pertumbuhan anak adalah menentukan
kecepatan tumbuh (growth velocity). Cara sederhana untuk menentukan
kecepatan tumbuh normal adalah dengan pemantuan pengukuran tinggi
badan yang dilakukan dengan interval 6 bulan dan dipetakan ke usia tahun
dan bulan dari kurva pertumbuhan,38 selanjutnya dapat dihitung kecepatan
tumbuh dalam cm/tahun:12
Ht2 – Ht1
Interval
Ht1 : pengukuran tinggi badan yang pertama ( cm )
Ht2 : pengukuran tinggi badan yang kedua ( cm )
Interval : jarak waktu pengukuran ( tahun )
Pencatatan kecepatan tumbuh merupakan parameter yang bermakna
untuk menyingkirkan gangguan pertumbuhan.38 Angka pertumbuhan dapat
dievaluasi dengan menghitung kecepatan tumbuh yang dibandingkan
dengan tabel kecepatan tinggi badan yang telah baku (Gambar 2.2.).25
Universitas Sumatera Utara
11
Gambar 2.2. Rerata dan standard deviasi (SD) Kecepatan tumbuh ( growth
velocity ) pada anak perempuan usia 2 sampai 15 tahun25
Faktor lain yang mempengaruhi kecepatan tumbuh seorang anak adalah
faktor genetik, karenanya diperlukan pemeriksaan tinggi badan anak
terhadap saudara dan orang tuanya.11,29 Untuk mengetahui potensi tinggi
genetik seorang anak digunakan rumus :30
Laki-laki
=
Perempuan =
Tinggi badan ayah + (Tinggi badan ibu +13)
2
Tinggi badan ibu + (Tinggi badan ayah -13)
2
± 8,5 cm
± 8,5 cm
Universitas Sumatera Utara
12
2.5. Metabolisme Zat Besi
Metabolisme menyangkut semua proses fisik dan kimia yang terjadi dalam
tubuh yang diperlukan untuk mempertahankan kehidupan. Metabolisme
adalah proses pemecahan zat gizi didalam tubuh untuk menghasilkan
energi dan untuk pembentukan struktur tubuh. Metabolisme selalu
membutuhkan enzim untuk membantu reaksi-reaksi yang terjadi. Kadangkadang enzim membutuhkan pembantu berupa koenzim.31
Metabolisme selular dari besi dilakukan oleh tiga protein yaitu
transferin, reseptor transferin dan feritin.32 Besi adalah elemen yang
sangat
penting,
merupakan
komponen
Hb
yang
berguna
untuk
transportasi oksigen ke jaringan. Besi bersama dengan protein (globin)
dan protoporfirin berperan dalam pembentukan Hb.33 Besi merupakan
nutrisi mikro yang paling penting bagi tubuh. Total kadar besi tubuh
dewasa 55 mg/kg BB atau sekitar 4 gram, kira-kira 67% sebagai pembawa
oksigen (hemoglobin), 3% terdapat pada mioglobin, 30% pada ferritin dan
hemosiderin, 0,07% sebagai besi transferin dan 0,2% sebagai heme
enzim. Bayi baru lahir mengandung besi 0,5 gram.6
Absorbsi
besi
memegang
peranan
penting
pada
regulasi
homeotasis besi. Ada 3 faktor yang menentukan jumlah besi yang
diabsorbsi dari makanan, yaitu jumlah total besi dari makanan,
bioavaibilitas besi dan kontrol absorbsi besi pada sel mukosa usus. Besi
kemudian didistribusikan ke seluruh organ tubuh.34 Absorbsi akan
Universitas Sumatera Utara
13
meningkat bila cadangan besi tubuh rendah atau eritropoesis meningkat.
Absorbsi akan berkurang bila cadangan besi cukup. Bahan makanan yang
dapat menghambat absorbsi besi adalah kulit padi (fitat), tanin (terdapat
dalam teh, kopi), kuning telor, serta kelebihan besi (iron overload). Bahan
makanan yang dapat menambah absorbsi besi adalah makanan yang
mengandung asam askorbat, asam sitrat, asam amino (daging, ikan) dan
keadaan defisiensi besi.35
2.5.1. Bioavaibilitas Besi
Ada 2 cara penyerapan besi dalam usus, yang pertama adalah
penyerapan dalam bentuk nonhem (sekitar 90% dari makanan) dimana
besi harus diubah dulu menjadi bentuk yang diserap. Bentuk yang kedua
yaitu bentuk hem (sekitar 10% dari makanan), dimana besi dapat langsung
$diserap tanpa memperhatikan cadangan besi dalam tubuh, asam
lambung ataupun zat makanan yang dikonsumsi. Besi nonhem setelah
diserap, di dalam mukosa usus sebagian bergabung dengan apoferitin
membentuk feritin dan yang tidak berikatan dengan apoferitin akan masuk
ke sirkulasi darah, kemudian berikatan dengan apotransferin membentuk
transferin serum.33,36
Universitas Sumatera Utara
14
2.5.2. Mukosa Usus
Mukosa usus memegang kontrol utama pada proses absorbsi besi. Besi
heme di dalam lambung dipisahkan dari proteinnya oleh asam lambung
dan enzim proteosa. Kemudian besi hem mengalami oksidasi menjadi
hemin yang akan masuk ke dalam sel mukosa apikal dari enterosit dan
memasuki sel dengan utuh. Besi heme diangkut oleh alat transpor Heme
Carrier Protein 1 (HCP1). Heme carrier protein 1 adalah membran protein
dalam usus bagian proximal, tempat terbesar di mana besi diabsorbsi.
Adanya HCP1 pada sel mengaktifkan pengambilan hem dalam bentuk
besi protoporfirin dan zink protoporfirin. Kemudian besi hem akan dipecah
oleh enzim hemeoxigenase menjadi ion feri bebas dan porfirin dalam
enterosit duodenum. Ion feri bebas ini akan bergabung dalam jalur
intraselular sebagai besi inorganik yang kemudian diangkut ke peredaran
darah oleh ferroportin.33,37
Sementara besi nonhem di lumen usus akan berikatan dengan
apotransferin membentuk kompleks transferin besi yang kemudian akan
masuk ke dalam sel mukosa dibantu oleh alat transpor divalent metal
transporter 1 (DMT1). DMT1 adalah membran protein yang terdapat pada
bagian apikal dan basolateral membran enterosit. Besi nonhem akan
dilepaskan dan apotransferin akan kembali ke dalam lumen usus.
Selanjutnya sebagian besi bergabung dengan apoferitin membentuk
feritin, sedangkan besi yang tidak diikat oleh apoferitin akan masuk ke
Universitas Sumatera Utara
15
peredaran darah dan berikatan dengan
apotransferin membentuk
transferin serum (Gambar 2.3.).6,37
Gambar 2.3. Absorbsi besi di usus halus37
2.5.3. Distribusi Besi
Distribusi besi ke seluruh jaringan tubuh dijelaskan pada Gambar 2.4. Saat
tubuh dalam keadaan seimbang, 1 sampai 2 mg besi memasuki dan
meninggalkan tubuh setiap harinya. Setelah diabsorbsi dalam enterosit
duodenum, besi bersirkulasi dalam plasma untuk berikatan dengan
transferrin. Besi dalam tubuh terbanyak dalam bentuk hemoglobin yang
merupakan prekursor eritroid dan sel darah merah yang matang.
Diperkirakan 10% sampai 15% berada dalam otot (bentuk mioglobin) dan
beberapa jaringan (dalam bentuk enzim dan sitokrom). Di dalam sumsum
tulang sebagian besi dilepaskan ke dalam eritrosit (retikulosit) yang
selanjutnya
bersenyawa
dengan
porfirin
membentuk
hem
dan
Universitas Sumatera Utara
16
persenyawaan globulin dengan hem membentuk hemoglobin. Setelah
eritrosit berumur + 120 hari fungsinya kemudian menurun dan selanjutnya
dihancurkan di dalam sel retikuloendotelial. Hemoglobin mengalami proses
degradasi menjadi biliverdin dan besi. Selanjutnya biliverdin akan direduksi
menjadi bilirubin sedangkan besi akan masuk ke dalam plasma dan
mengikuti siklus kembali seperti yang disebutkan di atas atau akan tetap
disimpan sebagai cadangan tergantung aktivitas eritropoesis.38
Gambar 2.4. Distribusi besi dalam tubuh38
Cadangan besi terdiri dari 2 bentuk, yang pertama ferritin yang bersifat
mudah larut, tersebar di sel parenkim dan makrofag, terbanyak di hati.
Universitas Sumatera Utara
17
Bentuk kedua adalah hemosiderin yang tidak mudah larut yang ditemukan
terutama dalam sel Kupfer hati dan makrofag di limpa dan sumsum tulang.
Cadangan besi berfungsi untuk mempertahankan homeostasis besi dalam
tubuh, apabila pemasukan besi dari makanan tidak mencukupi maka
terjadi mobilisasi besi dan cadangan besi untuk mempertahankan kadar
hemoglobin.6
2.6.
Fungsi Zat Besi
Fungsi utama besi adalah untuk metabolisme energi. Di dalam sel, besi
bekerja sama dengan rantai protein pengangkut elektron, yang berperan
dalam
langkah-langkah
akhir
metabolisme
energi.
Protein
ini
memindahkan hidrogen dan elektron yang berasal dari zat gizi penghasil
energi ke oksigen, sehingga membentuk air. Dalam proses tersebut
dihasilkan ATP.31
Peran besi dalam pertumbuhan telah banyak diteliti orang. Salah
satu peran besi
adalah dalam
proliferasi sel. Besi sangat dibutuhkan
pada siklus sel, karena besi merupakan bagian dari enzim untuk sintesis
DNA dan Ribonucleotide Reductase (RR). Kekurangan besi menghambat
aktivitas enzim RR sehingga proliferasi sel terganggu. Proliferasi sel
dikontrol oleh cyclins, Cyclin-Dependent Kinases (CDK’s) dan CyclinDependent Kinase Inhibitors (CDKI’s). Defisiensi besi menyebabkan
penurunan produksi protein Cyclin D1 (CD1). Hal ini menerangkan adanya
Universitas Sumatera Utara
18
hubungan “defisiensi besi–supresi pertumbuhan” pada siklus proliferasi sel
sehingga menyebabkan pertumbuhan akan terganggu. Bagaimanapun,
masih sedikit diketahui peran besi dalam proses proliferasi sel ini.39
Besi juga
berperan dalam kemampuan belajar anak. Hubungan
defisiensi besi dengan fungsi otak telah banyak diteliti. Beberapa bagian
dari otak mempunyai kadar besi yang tinggi yang diperoleh dari transpor
besi yang dipengaruhi oleh reseptor transferin.6,40,41
Pada sistem kekebalan, besi memegang peranan penting. Respon
kekebalan
sel
pembentukan
oleh
sel
limfosit–T
tersebut,
terganggu
yang
karena
kemungkinan
berkurangnya
disebabkan
oleh
berkurangnya sintesis DNA karena gangguan enzim ribonukleotida
reduktase yang membutuhkan besi dalam menjalankan fungsinya.6
2.7.
Defisiensi Besi
Kriteria WHO untuk anemia defisiensi besi adalah:43
1. Kadar hemoglobin dibawah nilai normal menurut umur.
Bayi sampai umur 6 tahun
: <11 g/dl
Anak 6 tahun sampai 14 tahun
: <12 g/dl
2. Mean Corpuscular Haemoglobin
Concentrate (MCHC)
: < 31% (32-35%)
3. Kadar besi serum
: < 50 ug/dl (80-180 ug/dl)
4. Saturasi transferin
: < 15% (20-50%)
Universitas Sumatera Utara
19
5.
Feritin serum
: < 10-12 ug/l (20-200 ug/ml)
6.
Eritrosit protoporfirin (EP)
: > 2,5 ng/g hemoglobin
Defisiensi besi tanpa anemia akan mengakibatkan gangguan
sintesis hemoglobin tetapi kadar hemoglobin belum turun sesuai kriteria
anemia. Anemia defisiensi besi merupakan tingkat terakhir dari tingkatan
kekurangan besi pada manusia.36
Mean Corpuscular Volume (MCV) merupakan pemeriksaan yang
cukup akurat dan merupakan parameter yang sensitif terhadap perubahan
eritrosit bila dibandingkan dengan pemeriksaan Mean Corpuscular
Hemoglobin Concentration (MCHC) dan Mean Corpuscular Hemoglobin
(MCH) dan untuk mengetahui kemungkinan terjadinya defisiensi besi.44,45
Red Blood Cell Distribution Width Index (RDW index) menunjukkan
variabilitas bentuk eritrosit (anisositosis) yang juga merupakan manifestasi
awal terjadinya defisiensi besi. Indeks RDW yaitu (MCV/RBC x RDW), bila
>220 merupakan indikasi untuk ADB dan bila <220 merupakan indikasi
Talasemia dengan spesifisitas 92%. Rumus ini dapat membantu klinisi
untuk menentukan pilihan antara terapi besi empiris dan melakukan
elektroforesis hemoglobin untuk konfirmasi Talasemia Trait.44 Nilai RDW
index yang meningkat dan MCV yang menurun mengarah kepada
diagnosis defisiensi besi.46
Klinisi sering dihadapkan dengan kasus anemia mikrositik pada
populasi dimana prevalensi Talasemia yang tinggi. Indeks Mentzer dapat
Universitas Sumatera Utara
20
membantu membedakan defisiensi besi dengan Talasemia dimana
pemeriksaan ini merupakan hasil perhitungan MCV/RBC.46
Bila hasil perhitungan >13 merupakan indikasi untuk ADB, namun
bila <13 merupakan indikasi untuk Talasemia dengan spesifitas 82%.44
Universitas Sumatera Utara
21
2. 8.
Kerangka Konseptual
BESI
Proses
enzimatik
Metabolisme
oksidatif
Sintesis
DNA
Neurotransmiter
Kognitif
Proses
imunologi
Melawan
infeksi
Fetus
-
Proses
katabolisme
ANAK
Ekpansi volume plasma ↑
Perfusi uteroplsenta ↑
Nafsu makan ↑Komponen enzim
Ribonukleotida reduktase
sintesis DNA
Hb ↑
BB ↑
TB ↑
Komponen Sitokrom
produksi ATP
& sintesis protein
Perusak radikal bebas
-
Pertumbuhan jaringan
KECEPATAN
TUMBUH
Reaksi
oksidatif DNA
Aktivasi lipid
peroksidase
Respon sitokin seluler
Regulasi faktor
pertumbuhan
RUANG LINGKUP PENELITIAN
Gambar 2.5. Kerangka konseptual
Universitas Sumatera Utara