BIOEKIVALENSI UPAYA PENAPISAN KUALITAS PRODUK OBAT

BIOEKIVALENSI
UPAYA PENAPISAN KUALITAS
PRODUK OBAT
Junaidi Khotib
DEPARTEMEN FARMASI KLINIK
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS AIRLANGGA
PEDOMAN UJI BIOEKIVALENSI
BIOEKIVALENSI (BE)
Dua produk obat yang keduanya mempunyai
ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif
farmasetik dan pada pemberian dengan dosis molar
yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang
sebanding sehingga efeknya akan sama dalam hal
efikasi maupun keamanan
BPOM, Pedoman Uji Bioekivalensi, 2004
ASEAN Guideline for the Conduct of Bioavailability and Bioequivalence Studies, 2005
KAPAN UJI BIOEKIVALENSI ?
Phase 1
20-100
volunteers
NCE
FDA Approval drug
Phase 2
100-500
volunteers Phase 3
1000-5000
volunteers
250
compds
10.000
Compds
5
1,5
5
compds
6
1
Drug
2
2
Years
(Modified from Burrill Report 2006)
Attrition rate in the biopharmaceutical product pipelines
PERKEMBANGAN KUALITAS PRODUK OBAT (1)
Ketersediaan sirkulasi sistemik 1960
Persyaratan in vitro / disolusi 1948
1945 Ketersediaan Fisiologi
1940 Kemurnian API
1902 Kandungan dan Keseragaman API
PERKEMBANGAN KUALITAS PRODUK OBAT (2)
Biosimilaritas 2000
1986 Guideline bioekivalensi
1977 Bioekivalensi
1970 Bioavailabilitas
MENGAPA PERLU BIOEKIVALENSI ??
1. Bahan, formula dan proses produksi
2. Jaminan efficacy, quality dan safety
3. Pemenuhan standar global
1. Bahan, Formula dan Proses Produksi
PERBEDAAN
FAKTOR LAIN
Bahan baku
Formula
Proses produksi
Individual penderita
Rute pemakaian
Bentuk sediaan
PERBEDAAN
Jumlah obat terabsorpsi
Mula kerja obat
Intensitas
Lama kerja
PERBEDAAN
Efficacy
Quality
Safety
PEMILIHAN
PRODUK
YANG EKIVALEN
2. Jaminan efficacy, quality dan safety
Guideline
WHO, FDA, ASEAN,
EMEA, BPOM
Efficacy
GMP
Produk
obat
Uji
BABE
Pemasaran
Registrasi
Uji
Pre Klinik
Quality
Safety
3. Pemenuhan standar global
A. ASEAN Leader agreed on new mechanisms and measures
to strengthen the implementation of its existing economic
initiatives
- ASEAN Free Trade Area (AFTA)
- ASEAN Framework Agreement on Services (AFAS)
B. ASEAN reached a new milestone in economic integration
with signing of Framework Agreement for the integration
of priority sectors
2010
- Agro-based
- Air travel
- Automotive products
- e-ASEAN
- Electronic
- Fisheries
- Healthcare
- Rubber-based product
- Textile and apparel
- Tourism
- Wood-based product
C. Effort toward harmonization of ASEAN pharmaceutical
regulation
- ASEAN Common Technical Dossier (ACTD)
- ASEAN Common Technical Requirements (ACTRs)
- Sectoral Mutual Recognition Arrangement (GMP,
Cosmetics)
- Post Marketing Alert System
BAGAIMANA UJI BIOEKIVALENSI ?
Aspek Analisis
Aspek Klinik
Volunter
Sehat
Good Clinical Practice
(ICH-GCP E6)
Sampel
Biologis
Prosedur
Bioanalisis
Good Laboratory Practice
(GLP) – ISO/IEC 17025
KRITERIA UJI EKIVALENSI
A. UJI EKIVALENSI INVIVO
1. Produk obat oral lepas cepat yang bekerja secara sistemik
a. Obat untuk kondisi serius (critical use drugs)
- Antituberkulosis
- Antiretroviral
- Antimalaria
- Antibakteri
- Antihipertensi
- Antiangina
- Obat gagal jantung
- Antiepilepsi
- Antiasma
b. Batas keamanan/indeks terapi sempit
- Digoksin
- antiaritmia
- antikoagulan
- Obat - obat sitostatika
- Litium
- Fenitoin
- Siklosporin
- Sulfonilurea
- Teofilin
c. Terbukti ada masalah bioavailabilitas
- Absorpsi bervariasi (risedronat, tetrasiklin)
- Eleminasi presistemik tinggi (felodipin, verapamil, nitrat organik)
- Farmakokinetika non linear (difenilhidantoin)
- Sifat fisikokimia yang tidak menguntungkan
a. Tidak stabil (nifedipin)
b. Kelarutan rendah (steroid)
c. Permiabilitas rendah
d. Eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi
bioekivalensi
2. Produk non-oral dan non-parenteral yang didesain
untuk bekerja sistemik
- Transdermal (hormon)
- Supositoria (teofilin)
- Gel testosteron
- Permen karet nikotin
3. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja
secara sistemik (diklofenak SR, nifedipin oros)
4. Produk kombinasi tetap untuk bekerja secara sistemik,
yang paling sedikit salah satu zat aktifnya memerlukan
studi invivo (INH + pirazinamid+rifampisin)
5. Produk obat bukan larutan untuk penggunaan non-sistemik
(oral, nasal, okular, dermal, rektal, vaginal) dan
dimaksudkan untuk bekerja lokal
-Studi klinik
-Farmakodinamik
-Dermatofarmakokinetik komparatif
-Studi in vitro
B. Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi
in vitro (uji disolusi terbanding)
a. Produk obat yang tidak nmemerlukan uji invivo
b. Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatan yang diproduksi
oleh pabrik yang sama ditempat produksi yang sama.
1. Komposisi kualitatifnya sama.
2. Rasio antara zat aktif dan zat-zat tambahannya sama, atau untuk
kadar zat aktif yang rendah (< 5%), rasio antara zat-zat
tambahannya sama.
3. Uji bioekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu
kekuatan (biasanya kekuatan yang tertinggi, kecuali untuk alasan
keamanan dipilih kekuatan yang lebih rendah).
4. Farmakokinetiknya linear pada kisaran dosis terapi.
c. Produk obat dengan perubahan kecil (minor)
d. Berdasarkan klasifikasi BCS (Biopharmaceutics
Classification System)
1. BCS 1, disolusi sangat
cepat, mirip pembanding
2. BCS 3, disolusi sangat
cepat, tidak mengandung
bahan
inaktif
yang
mengubah motilitas dan
atau permeabilitas saluran
cerna
3.
BCS 2, asam lemah,
disolusi yang cepat pada
pH 6.8, mirip dengan
pembanding
C. Produk obat yang tidak memerlukan uji ekivalensi
1. Produk copy untuk penggunaan intravena
2. Penggunaan parenteral lain (intramuskular,
subkutan)
3. Larutan untuk penggunaan oral (sirup, eliksir, atau
larutan bukan suspensi)
4. Bubuk yang dilarutkan
5. Gas (aerosol untuk lokal / sistemik ???)
6. Larutan untuk tetes mata / telinga
KOMPARATOR
Kriteria :
1. Produk innovator teregistrasi
2. Produk innovator import terdaftar dalam ICH dan
negara asosiasinya
3. Obat copy yang terbukti bioekivalen dengan hasil paling
mendekati innovator
4. Obat yang termasuk dalam daftar pra kualifikasi WHO
Market leader bukan merupakan kriteria komparator
Bagaimana dengan produk generik yang sudah di BE ??
PRODUK UJI
1. Sepersepuluh skala produksi
2. 100.000 unit
3. Jika produksi skala produksi kurang dari (2) sesuai dengan
kapasitas produksi
METODE PENILAIAN BA/BE
Dosage Form
Performance
Dosage
Form
Body
Production
Drug in
Solution
Gut Wall
Feedback
Pharmacokinetic
Measurement
Blood
Dose
Site of
Activity
Clinical/PD
Measurement
Therapeutic
Effect
ln Dose
A. Farmakokinetika
1. Metode langsung
Kadar obat dalam darah
2. Metode tidak langsung
Kadar obat dalam urine
Pemilihan metoda bergantung pada :
- Tujuan studi
- Distribusi atau ekskresi obat / metabolitnya
- Metode analisis kadar obat
- Sifat aktif senyawa induk atau metabolitnya
B. Farmakodinamik
- Efek farmakodinamik maksimum (Emax)
- Waktu untuk efek farmakodinamik maks
- AUC ~ Emax vs t
- Onset waktu untuk efek farmakodinamik
C. Clinical Trial
- ~ keamanan dan kemanjuran sediaan
- Digunakan hanya bila metoda analisa tidak ada
yang akurat
PENILAIAN BIOEKIVALENSI
a. Rasio rata-rata geometrik (AUC)t/(AUC)r = 1
dengan 90% CI = 80-125%. Untuk obat dengan
indeks terapi sempit 90-111%
b. Rasio rata-rata geometrik (Cmax)t/(Cmax)r = 1
dengan 90% Cl = 80-125%. Untuk obat tertentu 75133% atau 70-143%
c. 90% Cl dari perbedaan tmax harus terletak dalam
interval yang relevan secara klinik
Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations. 23rd ed. 2003. FDA/CDER.
Pharmacokinetic
Reference Range
125%
100%
80%
Product A
Bioequivalent
Reference
Drug
Product B
Not Bioequivalent
• Product A is bioequivalent
to the reference drug; its
90% confidence interval of
the AUC falls within 80% to
125% of the reference drug
• Product B is not
bioequivalent to the
reference drug; its 90%
confidence interval of the
AUC falls outside of 80% to
125% of the reference drug
RANCANGAN
UJI BIOEKIVALENSI
1. Berdasarkan Desain Penelitian
a. Cross Over Design
Treatment 1
Treatment 2
Treatment 2
Treatment 1
Acak
Washout
Periode
b. Paralel Design
Treatment 1
Acak
Treatment 2
Digunakan :
1. T1/2 obat panjang
2. Jumlah subyek >>
2. Berdasarkan Kondisi Pemberian Obat
STUDI BIOEKIVALENSI  3 jenis studi
1. Studi pada subyek puasa
2. Studi dengan intervensi makanan = teofilin
3. Studi dosis tunggal atau ganda
C
3
ss
min
hari berturut-turut ditentukan
Kadar dalam darah
Css max
Css min


Dosis




Waktu
(jam)
BIOWIVER
Produk-produk yang memenuhi kriteria untuk uji BE tetapi
dibolehkan tidak dilakukan uji BE
Kriteria :
1. BCS Class 1
2. Disolusi yang sangat cepat (lebih dari 85% pada 15
menit) pada 3 pH berbeda 1.2; 4.5; 6.8 dengan 75 rpm
(paddle) atau 100 rpm (basket) untuk senyawa dalam
BCS class III
3. Disolusi cepat (lebih dari 85% pada 30 menit) pada 3
pH berbeda 1.2; 4.5; 6.8 dengan 75 rpm (paddle) atau
100 rpm (basket) untuk senyawa dalam BCS class II dan
bersifat asam
PERMASALAHAN
1.
2.
3.
4.
5.
Penentuan komparator dalam uji BE
Jumlah subyek dalam uji BE  CV intra subyek
Penerimaan hasil uji BE  AUC + C max ??
Uji disolusi terbanding  Kapan diterapkan ?
Produk berbasis protein  Biosimilaritas
JUMLAH SUBYEK
CV Intra subyek (%)
15.0
17.5
20.0
22.5
25.0
27.5
30.0
Jumlah Subyek
12
16
20
24
28
32
40
Rancangan Uji : cross over design
UJI BIOEKIVALENSI CANDESARTAN 16 MG
Produk Pembanding : Blopress (PT Takeda Indonesia under licence
from Takeda Pharmaceutical Company Limited, Osaka, Jepang)
Desain : single dose, randomized, two periode, two sequence, cross
over study
Jumlah subyek : 20 subyek
Kriteria Penerimaan : GMR 90% CI 80.00 – 120.00 %
Parameter
AUC 0-t
AUC 0-inf
Cmax
Rata-rata rasio
geometrik (%)
105.81
(77.35-144.75)
102.02
(92.80-170.53)
118.29
(88.11-158.81)
CV intra subject
(%)
50.31
48.86
47.30
UJI BIOEKIVALENSI VALSARTAN 160 MG (1)
Produk Pembanding : Diovan (Novartis)
Desain : single dose, randomized, two periode, two sequence,
cross over study
Jumlah subyek : 24 subyek  21 subyek  32 Subyek
Kriteria Penerimaan : GMR 90% CI : 80.00 – 120.00 %
Parameter Rata-rata rasio
geometrik (%)
24 Subyek
CV Intra
subject
(%)
Rata-rata rasio
CV intra
geometrik (%) subject (%)
21 Subyek
AUC 0-t
119.38
(101.56-140.33)
32.60
111.69
(98.84-126.20)
24.64
Cmax
125.53
(104.93-150.18)
36.17
125.53
(100.67-129.64)
25.50
UJI BIOEKIVALENSI VALSARTAN 160 MG (2)
Parameter
AUC 0-t
Cmax
Rata-rata
rasio geometrik (%)
32 Subyek
133.88
(110.30-162.50)
148.87
(117.50-188.62)
CV Intrasubject
(%)
48.05
60.27
UJI BIOEKIVALENSI ATORVASTATIN 160 MG
Produk Pembanding : Lipitor (Pfizer Pharmaceuticals)
Desain : single dose, randomized, two periode, two
sequence, cross over study
Jumlah subyek : 26 subyek  38 Subyek
Kriteria Penerimaan : GMR 90% CI : 80.00 – 120.00 %
Parameter
Rata-rata rasio CV Intra
Rata-rata rasio
geometrik (%) subject (%) geometrik (%)
26 Subyek
38 Subyek
CV intra
subject (%)
AUC 0-t
102.72
(94.6-111.70)
17.66
103.41
(97.43-109.75)
15.38
AUC inf
101.41
(94.10-109.29)
15.77
98.91
(93.73-104.37)
13.87
Cmax
112.34
(99.34-127.05)
25.92
118.13
(108.01-129.19)
23.11
BIOSIMILAR
Patent Expiration of Biopharmaceuticals
EU patent/market
exclusivity expires
USA patent/market
exclusivity expires
Growth disorders
Expired
Expired
Abbokinase® (eudurase urokinase)
Ischaemic events
Expired
Expired
Eli Lilly
Humulin® (recombinant insulin)
Diabetes
Expired
Expired
Genzyme
Ceredase® (alglucerase);
Cerezyme® (imiglucerase)
Streptase® (streptokinase)
Gaucher disease
Expired
Expired
Ischaemic events
Expired
Expired
Biogen /
Roche
Serono
Intron A® (IFN-alfa-2b)
Hepatitis B and C
Expired
Serostim® (somatropin)
AIDS wasting
Expired (France)
2007 (Italy)
NA
Eli Lilly
Humatrope® (somatropin)
Growth disorders
NA
Expired
Amgen
Epogen®,
Anaemia
Expired
2013
Roche
(erythropoietin)
NeoRecormon® (erythropoietin)
Anaemia
Expired
NA
Genentech
TNKase® (tenecteplase TNK-tPA)
Acute myocardial infarction
Expired
2005
InterMune
Actimmune® (IFN-gamma-Ib)
Expired
2005, 2006, 2012
Genentech
Activase®, Alteplase® (tPA)
Chronic granulomatous disease (CGD),
malignant osteopetrosis
Acute myocardial infarction
Expired
2005, 2010
Chiron
Proleukin®
HIV
Expired
2006, 2012
Amgen
Neupogen® (filgrastim G-CSF)
Anaemia, leukaemia, neutropenia
Expired
2015
Pioneer
company
Product
Indication(s)
Genentech
Nutropin® (somatropin)
Abbott
AstraZeneca
Procrit®,
EPREX®
(IL-2)
Expired
Adapted from Schellekens H. Trends Biotechnol 2004;22:406-10.
Complexity of the
Biopharmaceutical Epoetin Alfa

Natural human
erythropoietin is a hormone

Recombinant human
erythropoietin (e.g. epoetin
alfa) is identical

Epoetin consists of several
different forms

These forms have different
biological properties
rHuEPO
Receptor 1
carbohydrate side
chains
Receptor 2
Biosimilar Epoetins: Gaps in Quality
and Potential Safety
• Biosimilar versions of epoetins have been available in
developing countries for many years and are widely used for
economic reasons.
• Despite limited data on the efficacy and safety of biosimilar
epoetins, they are prescribed under the assumption that
they have similar safety and efficacy profiles as the original
product.
• The aim of this study was
– systematically evaluate the quality of biosimilar epoetins
– report the potential implications of the results
• for product efficacy and patient safety.
Methods - Laboratory Analysis
Samples :
- Erythropoeitin 31 samples
Analyses included:
– Physical characteristics
– Activity
– Impurities (bacterial endotoxin)
Analyses conducted at 3 laboratories:
– University of Ghent, Ghent, Belgium
– VA Medical Center, Little Rock, AR, USA
– J&J Pharmaceutical Technology Laboratory, Raritan, NJ, USA.
Results: Physical characteristics and
content
• 31 EPO biosimilar samples tested to date (Study is
currently ongoing).
– pH: 7/31 samples exceeded the specifications.
– Osmolality: 16/31 samples exceeded the specifications.
– Total protein and erythropoietin content:
• 1 sample failed to meet the specification for total protein
• 2 samples exceeded the specification for EPO content.
Results: Physical Characteristics
Results: Activity, potency and safety
• In vitro bioassay:
– 1 sample failed to meet the specification
– 11 samples exceeded the specification.
• In vivo potency
– potency in mice ranged from 48% to 163%
– 7 samples failed to meet the specification
– 1 sample exceeded the specification.
• Bacterial endotoxin:
– 2 samples contained bacterial endotoxin.
Results: Activity, potency and
safety
• Aggregates:
–
–
–
–
21/31 samples exceeded the specification for aggregates
4 samples had > 1% to < 2% aggregates
1 sample had 2% to 4% aggregates
16 samples had > 4% aggregates
• Isoform distribution:
– 22/31 samples had extra basic isoforms which can reduce
clinical efficacy.
– 5 had ≥ 3 additional basic isoforms
Results: Activity, Potency, Safety
Results: EPO Isoform profile