DISLIPIDEMIA – terapi obat

Helen Williams, 2005; terj. mod. Diana Lyrawati, 2008
DISLIPIDEMIA – terapi obat
Modifikasi gaya hidup sangat diperlukan untuk menurunkan kolesterol, tetapi banyak orang yang juga
memerlukan obat penurun kadar kolesterol untuk menurunkan resiko penyakit kardiovaskuler. Artikel ini
menjelaskan secara garis besar beberapa jenis dan efektivitas obat penurun kadar kolesterol obat yang
ada di pasaran.
Data epidemiologi menunjukkan dengan
jelas bahwa pada sebagian populasi masyarakat
terdapat fenomena peningkatan kadar lipid,
yang dikaitkan dengan peningkatan penyakit
kardiovaskular dan mortalitas (kematian).
Kebanyakan negara maju berhasil menurunkan
resiko
kardiovaskular
melalui
promosi
kesehatan sehingga terjadi perubahan gaya
hidup. Di Indonesia sendiri belum ada data
mengenai hal ini.
Pengaturan diet makanan saja sebenarnya
sangat bermanfaat untuk menurunkan resiko
penyakit kardiovaskuler. Namun, pada sebagian
orang
diperlukan
strategi
farmakologis
menggunakan obat untuk dapat mencapai
kadar kolesterol yang ditargetkan. Pada pasien
yang secara genetik cenderung mempunyai
kadar kolesterol tinggi bahkandiperlukan
pengobatan yang lebih agresif. Terdapat
beberapa obat pilihan untuk menurunkan kadar
lipid/kolesterol. Pemilihan obat yang tepat
tergantung pada faktor/mekanisme yang
menyebabkan abnormalitas lipid/kolesterol
tersebut.
STATIN
Dalam 10 tahun terakhir ini di seluruh
dunia,
inhibitor
3‐hidroksi‐3‐metilglutaril
koenzim A reduktase—biasa disebut sebagai
STATIN—menjadi obat yang paling banyak
diresepkan sebagai obat penurun kadar lipid.
Obat golongan ini memblok secara parsial reaksi
konversi 3‐hidroksi‐3‐metilglutaril koenzim A
menjadi asam mevalonat. Reaksi ini merupakan
salah satu tahap yang penting pada proses
pembentukan kolesterol dalam sel di hati.
Penghambatan proses ini mengakibatkan kadar
kolesterol turun dengan cepat, yaitu ketika
pasien mulai dan tetap kontinyu menggunakan
obat statin, walaupun dilaporkan setelah
beberapa lama pasien dapat mengalami
takikardi. Statin memiliki efek yang baik
terhadap profil lipid secara keseluruhan. Statin,
menurunkan kadar low‐density lipoprotein
(LDL),
yang
berkaitan
dengan
resiko
kardiovaskuler. Selain itu, statin juga
menurunkan kadar trigliserida dan kadar
kolesterol total dalam serum.
Statin
meningkatkan kadar high‐density lipoprotein
(HDL) yang bersifat melindungi kardiovaskular
(lihat Tabel 1).
Popularitas statin dipengaruhi oleh
banyaknya data uji klinik yang mengkonfirmasi
bahwa penurunan kadar lipid pada pasien yang
diterapi akan berakibat juga pada turunnya
resiko penyakit kardiovaskuler, terutama pada
angka kematian (mortalitas) total dan penyakit
jantung, infark miokard dan prosedur
revaskularisasi.
Studi klinik yang menunjukkan penurunan
mortalitas karena penyakit kardiovaskular dan
koroner mendukung penggunaan statin untuk
pasien wanita, pasien lanjut usia dan pasien
diabetes.
Efek samping statin
Peningkatan yang sifatnya minor pada
kadar enzim hati sering dijumpai pada 5 bulan
pertama terapi statin yang biasanya akan
sembuh/normal kembali dengan sendirinya.
Peningkatan yang bermakna terjadi pada 2%
pasien pada awal terapi tergantung pada dosis
statin yang digunakan, dan akan normal kembali
jika dosis statin diturunkan anatau dihentikan.
Pemantauan enzim hati secara teratur selama
penggunaan statin, yaitu pada 1‐bulan, 3 bulan
dan 6 bulan setelah terapi statin dimulai, dan
kemudian sekali setiap tahun. Walaupun tertulis
1
Helen Williams, 2005; terj. mod. Diana Lyrawati, 2008
ada pembatasan penggunaan statin, hanya ada
sedikit bukti yang menunukkan bahwa satin
berbahaya untuk pasien dengan penyakit hati
kronik seperti hepattis B dan C atau kholestasis
(penghentian aliran empedu).
Efek samping lain yang dijumpai pada 5%
pasien adalah miopati , muncul sebagai gejala
nyeri pada otot dan persendian tanpa adanya
perubahan kadar kreatin kinase (CK). Miopati
yang parah (rhaddomiolisis fatal) dialami oleh
0,2% pasien, disertai dengan peningkatan CK
(10 kali batas atas kadar normal, CK normal
adalah 10‐150 IU/L), dan dalam hal ini
penggunaan statin harus segera dihentikan. Jika
CK berkisar antara 3‐10 kali batas atas normal,
statin tetap dilanjutkan tetapi CK harus terus
dipantau sampai diketahui apakah keadaan
membaik
atau
memburuk
(sehingga
memerlukan penghentian statin). Jika perlu
dosis statin diturunkan untuk meredakan
efeksamping tersebut. Gejala efek samping
pada otot ini bisanya lebih banyak terjadi pada
pasien yang menggunakan kombinasi obat
penurun kadar lipid, misalnya kombinasi statin
dan fibrat atau asam nikotinat. Pasien harus
diberitahu untuk segera melapor jika gejala
nyeri otot atau lemas dialami selama
penggunaan statin sehingga dapat dikonsulkan
untu cek kadar CK. EFek samping lain adalh
gangguan saluran cerna, ruam dan insomnia.
Penggunaan statin yang dianjurkan
Penggunaan statin banyak didiskusikan
pada banyak pedoman terapi. Secara ringkas
dapat dijelaskan sebagai berikut:
Statin diresepkan untuk semua pasien
dengan penyakit koroner (angina, riwayat infark
miokard, operasi revaskularisasi atau intervensi
koroner perkutan) dan pasien yang beresiko
tinggi menderita penyakit tersebut (memiliki
beberapa faktor resiko, diabet, riwayat
keluarga, dll). Resiko tinggi didefinisikan sebagai
resiko kumulatif 10‐tahunan untuk kejadian
kardiak ≥20%,
Ambang batas absolut untuk memulai
terapi statin masih diperdebatkan. Bukti‐bukti
menunjukkan bahwa penggunaan statin
bermanfaat pada pasien jantung atau pasien
beresiko tinggi dengan kadar kolesterol total
mulai 3,5 mmol/L. Sebagai standar minimum,
statin diresepkan untuk pasien jantung dengan
kolesterol >5mmol/L atau LDL>3mmol/L. Terapi
yang lebih agresif akan lebih bermanfaat untuk
mengurangi mortaliatas dan morbiditas.
Untuk menurunkan kadar lipid agar resiko
kardiovaskular berkurang, mayoritas data
mendukung pemberian simvastatin 20‐
40mg/hari atau pravastatin 40 mg/hari.
Beberapa data yang lebih baru mendukung
penggunaa atorvastatin dosis tinggi , tetapi ada
kekhawatiran mengenai keamanan dan
pertimbangan biaya, terutama jika digunakan
untuk masyarakat luas.
Manfaat nyata terapi statin jelas terlihat
pada pasien yang beresiko tinggi mengalami
kejadian gangguan fungsi jantung, yaitu pasien
dengan kadar lipid yang tinggi, pasien dengan
penyakit koroner dengan beberapa penyakit
penyerta (ko‐morbid) atau beberapa faktor
resiko sekaligus.
Secara umum untuk statin dengan durasi
kerja singkat (terutama fluvastatin, pravastatin,
dan simvastatin) disarankan digunakan pada
malam hari sesuai dengan kerja hati yang juga
maksimal saat itu memproduksi kolesterol. Hal
ini tidak perlu dilakukan untuk statin dengan
durasi kerja panjang seperti atorvastatin atau
rosuvastatin.
Terapi statin bisanya ditoleransi dengan
baik, walupun demikian tetap harus hati‐hati,
diskusikan dengan pasien jika terjadi efek
samping, usahakan dosis yang digunakan tidak
menimbulkan efek samping agar kepatuhan
pasien dalam menggunakan statin untuk jangka
waktu yang lama dapat terjamin.
Kolesterol total dalam serum dan fungsi hati
harus dicek paling sedikit sekali dalam setahun
jika pasien sudah stabil dengan terapi statin.
Statin berinteraksi dengan obat lain karena
efek hambatannya terhadap sistem sitokrom
P450.
Fibrat
Turunan asam fibrat (fibrate) banyak
diresepkan
pada
1980‐1990‐an,
tetapi
kemudian menurun ketika data yang
2
Helen Williams, 2005; terj. mod. Diana Lyrawati, 2008
mendukung penggunaan statin mulai banyak.
Efek utama fibrat adalah penurunan kadar
trigliserida, juga penurunan kolesterol LDL yang
moderat pada pasien yang kadarnya meningkat
dan meningkatkan kolesterol HDL (Tabel 1).
Empat mekanisme kunci fibrat adalah:
• Meningkatkan lipolisis
• Meningkatkan asupan asam lemak hati
dan menurunkan produksi trigliserida
hati
• Meningkatkan asupan LDL oleh
reseptor LDL
• Menstimulasi transport kolesterol balik
sehingga meningkatkan HDL
Fibrat
digunakan
terutama
untuk
menurunkan kadar trigliserida pada pasien yang
hanya mengalami peningkatan trigliserida
(isolated hypertriglyceridaemia), bermanfaat
juga
untuk
menangani
hiperlipidemia
campuran, terutama jika kadar HDL rendah.
Fibrat dapat ditambahkan pada terapi statin jika
target terapi tidak tercapai pada terapi tunggal
(monoterapi), dan sebagai alternatif jika pasien
tidak tahan terhadap statin. Harus diingat
bahwa peresepan kombinasi statin dan fibrat
meningkatkan resiko miopati secara bermakna,
dan mungkin obat baru (misalnya ezetimib)
mungkin lebih teapt.
Bukti kemanfaatan fibrat pada kardio‐
vaskular kurang meyakinkan jika dibanding
statin. Kebanyakan studi menunjukkan bahwa
fibrat bemanfaat menurunkan frekuensi
kejadian koroner, tetapi belum ada studi yang
melihat manfaatnya pada angka mortalitas.
Efek samping fibrat
Fibrat ditoleransi baik, dengan efek samping
yang paling sering dijumpai adalah gangguan
saluran cerna pada 5% pasien. Seperti juga pada
statin, peningkatan enzim hati juga terjadi pada
awal terapi tapi tidak berlanjut. Miopati jarang
dilaporkan jika fibrat digunakan sebagai terapi
tunggal. Harus dipertimbangkan resiko dan
manfaatnya sebelum memberikan fibrat
sebagai terapi kombinasi.
Bile acid sequestrant
Penangkap asam empedu (bile acid
sequestrant) telah dipakai lebih dari 30 tahun.
Mekanisme kerjanya ada dua, meningkatkan
bersihan (klirens) kolesterol dan menurunkan
resirkulasi asam empedu. Mula‐mula obat ini
mengikat asam empedu pada usus halus
sehingga mencegah resirkulasinya ke dalam
sistem entrohepatik. Dengan demikian ekskresi
asam empedu meningkat hingga 10 kali lipat,
dan karena asam empedu berkurang, hati
berespon meningkatkan produksi asam empedu
dengan cara menecah kolesterol. Selain itu
reseptor LDL juga meningkat untuk mengikat
kolesterol, sehingga kadar kolesterol yang ada
dalam sirkulasi darah makin menurun.
Sekuestran asam empedu menurunkan
kolesterol LDL 15‐30%, dan meningkatkan HDL
sampai 5%. Pada beberapa pasien sekuestran
asam empedu meningkatkan kadar trigliserida,
sehingga penggunaannya dihindari untuk pasien
hipertrigliseridemia
atau
hiperlipidemia
campuran
dengan
peningkatan
kadar
trigliserida yang signifikan. Sekuestran asam
empedu dapat menurunkan kejadian gangguan
fungsi jantung dan progresi aterosklerosis.
Terutama berguna untuk mengobati pasien
yang mengalami peningkatan kolesterol LDL
saja atau sebagai obat tambahan jika
monoterapi gagal mencai target terapi.
Masalah utama pada terapi sekuestran
asam empedu ini adalah penerimaan pasien
karena rasa obat yang tidak enak. Biasanya obat
diminum 4 kali sehari, dalam bentuk serbuk
yang dicampurkan ke dalam sejumlah besar air.
Pada dosis maksimum, golongan obat ini sering
menimbulkan rasa tidak nyaman pada
abdomen, refluks esofagus dan konstipasi. Obat
ini juga dapat mengikat obat lain, misalnya
digoksin, levotiroksin, atau warfarin, sehingga
harus diperhatikan agar penggunaan antar
obat‐obattersebut dengan sekuestran asam
empedu ini terpisah paling sedikit 4‐6 jam.
Ezetimib
Diperkenalkan di pasaran sejak tahun 2003,
ezetimib merupakan obat pertama dalam
3
Helen Williams, 2005; terj. mod. Diana Lyrawati, 2008
kelasnya yang bekerja memblok absorpsi
kolesterol pada usus halus dengan cara
menghambat secara selektif mekanisme
transport pada sel epitel usus halus. Karena
jumlah kolesterol yang masuk melalui usus
halus turun, maka hati meningkatkan asupan
kolesterolnya dari sirkulasi darah, sehingga
kadar kolesterol serum akan turun. Sebagai
terapi tunggal, efek utama ezetimib adalah
menurunkan kadar kolesterol LDL sampai 18%,
dengan sedikit efek pada trigliserida dan HDL.
Jika
dikombinasi
denga
statin,
bisa
menghasilkan penurunan kadar LDL serum 20%
lagi dibanding statin saja; disertai penurunan
kadar trigliserida (~9%), dan peningkatan
kolesterol HDL (~3%). Ezetimib 10 mg/hari
digunakan untuk hiperkolesterolemia primer.
Saat ini ezetimib digunakan jika terapi
tunggal statin gagal mencapai target terapi,
atau sebagai alternative monoterapi jika pasien
tidak tahan statin. Efek samping ezetimib sakit
kepala, nyeri abdomen dan diare. Untuk
penggunaan luas masih diperlukan data
keamanan penggunaan jangka panjang. Sampai
saat ini disimpulkan oleh Drud and Therapeutic
Bulletin bahwa “ezetimib tidak lebih
bermanfaat daripada statin dan tidak
menggantikan posisi statin untuk terapi rutin
pasien dengan resiko aterosklerosis” dan
“strategi kombinasi ezetimib‐statin tidak lebih
aman dan jelas lebih mahal dibanding
memaksimalkan dosis statin”. Pemberian
bersama‐sama ezetimib‐fibrat saat ini tidak
dianjurkan.
Turunan asam nikotinat
Asam nikotinat, atau niasin, dan senyawa
turunannya diketahui menurunkan kolesterol
(Tabel 1), walaupun mekanismenya masih
belum jelas. Diperkirakan golongan ini bekerja
menghambat penglepasan asam lemak bebas
dari jaringan adipos, menurunkan jumlah yang
tersedia untuk pembentukan trigliserida, very‐
low‐density‐lipoprotein (VLDL) dan LDL pada
hati. Dengan demikian trigliserida dan LDL
plasma berkurang, dan HDL meningkat. Dosis
asam nikotinat yang diperlukan menurunkan
kadar kolesterol jauh lebih tinggi dibanding
untuk memperbaiki defisiensi vitamin. Kadar
HDL yang bersirkulasi dapat ditingkatkan
dengan dosis 1 g/hari, tapi diperlukan 2‐6g/hari
untuk memaksimumkan efek terhadap subtipe
lipid lainnya.
Manfaat asam nikotinat pada kardiak
diketahui
pada
1970‐an,
menurunkan
kekambuhan infark miokard dan mortalitas
total. Obat ini kurang popular karena efek
sampingnya, termasuk pemerahan pada wajah
dan leher yang diperantarai oleh prostaglandin,
pusing
dan
palpitasi
(berdebar‐debar).
Frekuensi dan keparahan efek samping ini dapat
diatasi dengan cara titrasi dosis secara perlahan
pada
saat
awal
terapi,
menghindari
obat/makanan yang dapat memperparah
(misalnya minuman berkafein atau alkohol) dan
menekan prostaglandin dengan pemberian
aspirin dosis rendah dan ibuprofen. Masalah
lain yang sering dijumpai adalah gangguan
saluran cerna, hilangnya kontrol glikemik pada
psien diabet dan gout karena peningkatan kadar
urat.
Sediaan lepas lambat asam nikotinat lebih
ditoleransi karena kadar puncaknya lebih
rendah. Asam nikotinat terutama digunakan
untuk meningkatkan kadar HDL sirkulasi dan
bermanfaat pada pasien hiperlipidemia
campuran yang mengalami peningkatan LDL
dan trigliserida disertai HDL yang rendah (lipid
triad). Asam nikotinat juga dapat diberikan pada
terapi statin atau fibarat jika respon terhadap
monoterapi tidak adekuat.
Suplemen minyak ikan (fish oil)
Bukti epidemiologi sejak lama menunjukkan
bahwa diet kaya asam lemak omega‐3 yang
diperoleh dari minyak ikan menurunkan resiko
kardiovaskuler. Asam lemak omega‐3, terutama
asam eikosapentanoat dan asam dokosa‐
heksanoat mempunyai beberapa efek pada lipid
dan
metabolism
lipid,
tetapi
efek
perlindungannya
terhadap
kardiovaskular
mungkin terkait dengan kerja lain non‐lipid,
termasuk perubahan tekanan darah, arterial
compliance (elastisitas arteri), aktivitas platelet,
fungsi endotel dan reaktivitas vaskular.
4
Helen Williams, 2005; terj. mod. Diana Lyrawati, 2008
Asam lemak omega‐3 menurunkan kadar
lipid dengan cara menekan produksi trigliserida
dan VLDL di hati dan meningkatkan konversi
VLDL menjadi LDL. Kadar trigliserida menurun
hingga 30% disertai sedikit peningkatan HDL.
Suplemetasi asam lemak omega‐3 4‐6g/hari
digunakan untuk hiperkolestrolemia. Juga dapat
ditambahkan pada terapi statin atau fibrat
untuk meningkatkan efektivitas penurunan
lipidnya. Dosis rendah 1g/hari digunakan untuk
menurunkan resiko kardiovaskular (studi GISSI‐
PREVENzione), dengan hasil penurunan
mortalitas infark miokard dan stroke 10%, dan
kematian jantung mendadak 44%. Efek samping
utama adalah pada saluran cerna, berupa diare.
RINGKASAN
Terapi statin tetap merupakan terapi utama
untuk mayoritas pasien, tetapi untuk kasus‐
kasus tertentu bisa digunakan kombinasi 2
golongan obat (atau kadang lebih) untuk dapat
mencapi tujuan terapi yang lebih agresif. Harus
diingat bahwa penggunaan obat untuk
menurunkan kadar lipid hanyalah salah satu
strategi yang harus diterapkan untuk
menurunkan resiko kardiovaskular pada
individu pasien.
Tabel 1 Efek terapi obat pada subtipe kolesterol
Subtipe kolesterol
Kolesterol total
Low‐density lipoprotein
High‐density lipoprotein
Trigliserida
Statin
↓ 15‐40%
↓20‐60%
↑5‐15%
↓10‐40%
Pustaka
Gotto AM, editor. Contemporery diagnosis and
management of lipid disorders.
Pennsylvania, USA: Handbooks in
Healthcare Compnay;2001
Randomised trail of cholesterol lowering in
4,444 patients with coronary heart
disease: the Scandinavian Simvastatin
Survival Study (4S). Lancet 1994;
344:1383‐9.
Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL,
Rutherford JD, Cole TG, et al. The effect
of pravastatin on coronary events after
MI in patients with average cholesterol
levels. New England Journal of Medicine
1996;335:1001‐9.
The LIPID Study Group. Prevention of
cardiovascular events and death with
pravastatin in patients with coronary
heart disease and a broad range of
initial cholesterol levels. New England
Journal of Medicine 1998:339:1349‐57.
Efek terapi obat
Fibrat
Niasin
↓10‐15%
↑5‐20%
↓20‐50%
↓20‐30%
↑15‐35%
↓20‐50%
Heart Protection Study Collaborative Group.
Heart protection study of choleasterol
lowering with simvastatin in20,536
high‐risk individuals: a randomized
placebo‐controlled trial. Lancet 2002:
360:7‐22.
Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer
AR, MacFarlane PW, et al. Prevention of
coronary heart disease with pravastatin
in men with hypercholesterolemia. New
England Journal of Medicine 1995;1301‐
7.
Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E,
Shapiro DR, Beere PA, et al. Primary
prevention of acute coronary events
with lovastatin in men and women with
average cholesterol levels: Results of
AFCAPDS/TexCAPS. JAMA 1998;279:
1915‐22.
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN,
Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, et
al. Primary prevention of cardiovascular
disease with atorvastatin in type 2
diabetes in the Collaborative Ator‐
5
Helen Williams, 2005; terj. mod. Diana Lyrawati, 2008
vastatin Diabetes Study (CARDS):
multicentre
randomized
placebo
controlled trial. Lancet 2004;364:685‐
96.
Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ,
Rouleau JL, Belder R, et al. Intensive
versus moderate lipid lowering with
statins after acute coronary syndromes.
New England Journal of Medicine
2005;350:1495‐504.
LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C,
Barter P, Fruchart J‐C et al. Intensive
lipid lowering with atorvastatin in
patients with stable coronary disease.
New England Journal of Medicine
2005;352:1425‐35.
Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL,
Anderson JW, Elam MB, et al, for the
Veterans
Affairs
High‐Density
Lipoprotein Cholesterol Intervention
Study Group. Gemfibrozil for the
secondary prevention of coronary heart
disease in men with low levels of high‐
density lipoprotein cholesterol. New
England Journal of Medicine 1999;
341:410‐18.
BIP Study Group. Secondary prevention by
raising HDL cholesterol and reducing
triglyceride levels in patients with
coronary heart disease: the Bezafibrate
Infarction (BIP) Study. Circulation
2000;102:21‐7.
Lipid Rearsch Clinic Program. The Lipid Research
Clinics coronary prevention trial results
II. The relationship of reduction in
incidence of coronary heart disease to
cholesterollowering. JAMA 1984;251:
365‐74.
Ezetimibe—a new cholesterol‐lowering drug.
Drugs and Therapeutics Bulletin
2004;42:65‐7.
Coronary Drug Project Research Group. Fifteen
year mortality in coronary drug project
patients:long‐term benefit with niacin.
Journal of the American College of
Cardiology 1986;8:1245‐55.
Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, Lee JK, Grace
KA. Arterial Biology for the Investigation
of the Treatment Effects of Reducing
Cholesterol (ARBITER) 2: a double‐blind,
placebo‐controlled study of extended‐
release niacin on atherosclerosis
progression in secondary prevention
patients
treated
with
statins.
Circulation 2004;110:3512‐7.
Alsheikh‐Ali AA, Abjourjaily HM, Stanek E.
Increases in HDL‐cholesterol are the
strongest predictors of risk reduction in
lipid intervention trials. Circulation
2004;110(Suppl III):813.
Marchioli R, Barzi F, Bomba E, Chieffo C, Di
Gregorio D, Di Mascio R, et al. Early
protection against sudden death by n‐3
polyunsaturated fatty acids after
myocardial infarction : time‐course
analysis of the results of the Gruppo
Italiano per lo Studio della Sopravvienza
nell’Infarto
Miocardico
(GISSI)‐
Prevenzione. Circulation 2002;105:
1897‐903.
6