Gen dan Kanker - Repository Unand

BLOK 2.1
GEN DAN KANKER
dr ASWIYANTI ASRI,M.Si.Med,SpPA
Key words
•
•
•
•
Sporadik
Herediter
De novo
Tumor jinak → tumor ganas ???
–
–
–
–
Belum tentu
Nevus
Mutasi tambahan
Model tumorigenesis masih banyak yang
belum diketahui,t.u sarkoma
As tumor progress
to cancer they
accumulate more
genetic
abnormalities
Fearon &
Vogelstein, 1990
Nature 2005;434:907-13
4 Kelompok Besar Genes
• Onkogen
• Gen supressor tumor
• Gen DNA repair
• Gen regulator
apoptosis
Nature 2004;432:316-23
 Caretaker


genes :
Gen regulator DNA synthesis (DNA polimerase, DNA
helicase genes)
gen DNA repair
 Gatekeeper



genes :
Gen regulator cell cycle
Gen regulator apoptosis
Tumor supressor genes
2
kelompok utama
 Genes yang membentuk produk yang
berperan dalam stimulasi pembelahan dan
“survival” sel
 Normal genes : proto-oncogenes
 Mutated genes : oncogenes
 Genes yang membentuk produk yang
berperan dalam pencegahan/inhibisi
pembelahan sel atau memicu kematian sel
: suppressor genes
 gen DNA repair dan gen regulator
apoptosis
Proto-oncogenes adalah pedal gas mobil.
Saat berfungsi baik, mobil hanya berjalan
bila pedal gas ditekan.
Oncogenes menyebabkan pedal gas
terkunci pada posisi “on”
Suppressor genes adalah rem. Setiap
kopi suppressor gene berfungsi sebagai
satu bagian rem. Bila kedua kopi
mengalami mutasi, mobil menjadi tidak
punya rem
Protooncogenes adalah gen normal yang
berfungsi dalam pengaturan pertumbuhan sel,
pembelahan sel dan diferensiasi
 Oncogenes adalah cancer-causing genes, yang
berasal dari konversi protooncogenes melalui
mutasi, retroviral transduction, gene
amplifications atau dislocations
 Klasifikasi oncogenes :






Growth factors
Growth factor receptors
Signal transducing proteins
Nuclear transcription proteins
Cyclin dan CDKs




GF berikatan dengan reseptor dan
mengaktifkannya
Reseptor yang aktif akan memicu serangkaian
fosforilasi protein dan rangkaian mekanisme
lainnya
Fosforilasi protein akan memicu perubahan
pada faktor transkripsi, yang menyebabkan
perubahan ekspresi gen tertentu
Gen yang teraktivasi atau terinhibisi akan
membentuk protein yang mempengaruhi
proliferasi sel dan kematian sel (apoptosis)
 Point
mutations : ras protein
 Chromosomal rearrangements :



GFR atau GF aktif
Pembentukan protein hibrid aktif
Philadelphia chromosome pada leukemia
 Gene


amplifications
N-myc pada neuroblastoma
C-erbB2 pada breast cancer




Protein RAS berfungsi sebagai
tombol relay untuk aktivasi
gen yang mengatur
pembelahan sel dan
diferensiasi
Bila GF berikatan dengan
reseptor, protein RAS
mengirim sinyal untuk
pembelahan sel ke nucleus
Bila RAS overekspresi, sinyal
positif untuk pembelahan sel
akan melebihi sinyal negatif
Bila terjadi mutasi RAS
tombol relay akan “on” terus
sehingga pembelahan sel
akan terus terjadi
 Her-2/neu
 Gen yang menyandi
epidermal growth
factor receptor 2
yang ditemukan di
membran sel
 Amplifikasi pada
30% breast tumors
 Overekspresi gen ini
pada suatu sel
tumor berkaitan
dengan diferensiasi
sel yang buruk dan
rendahnya survival
rate pasien
Oncogenes
MYC
 Protein berfugnsi sebagai
faktor transkripsi
yangmenontrol ekspresi
beberapa gen
 Keluarga myc teraktivasi
melalui


amplification
translocation
 Ditemukan pada kanker
seperti B cell leukemia,
Burkitt’s lymphoma dan
lung cancer
Bcl-2
 = b cell lymphoma tapi
ditemukan pada banyak
jenis kanker
 Protein Bcl-2 adalah
protein membran yang
merupakan bagian dari
proses sinyal kompleks
yang mengatur apoptosis
 Bcl-2 berperan
menghambat apoptosis
 Bila overekspresi, tidak
terjadi apoptosis pada sel
abnormal






Gen normal yang menghambat
pembelahan sel
Mekanisme kerja : sinyal transduksi,
reseptor di permukaan sel dan nuclear
trnascriptions regulator
Recessive
Butuh “2 hit”
pRb : mencegah sel di G1 menjadi S
p53 : stop replikasi sel yang rusak (DNA
damage)
p 53
• Mutasi p53 ~50% tumor
• Guardian of the genome
• conductor of a network of proteins that
monitor the health of a cell
• Sebagai faktor transkripsi untuk
beberapa gen termasuk p21 yang
berperan mencegah pembelahan sel
• Hal diatas : waktu bagi sel untuk
memperbaiki kerusakan DNA
• Bila perbaikan tidak berhasil, p53 akan
memicu apoptosis
p53 IS AT THE CROSSROADS OF CELLULAR
STRESS RESPONSE PATHWAYS
DNA Damage
Hypoxia
Oncogene Activation
E2F
NOS2
p14ARF
ATM, ATR, CHK2
p53
Cell Cycle
Checkpoints
p21WA F1
14-3-3s
Gadd45
DNA Repair
GADD45, p48, p53R2
APE1, Pol b
mdm2
Apoptosis
Senescence
PUMA, NOXA, BAX,
p21WAF1
Apaf1,
XPB, XPD, WRN, BLM
Others
1306I*-CH



Fungsi normal :
› Berikatan dengan
faktor transkripsi untuk
mencegah
pembelahan sel
› promote apoptosis
› post-translational
processing of proteins
Mutasi pada kanker
seperti retinoblastoma,
osteosarcomas dan
carcinomas
Mutasi bisa sporadik
atau familial


Mengeliminasi sel yang rusak,
terinfeksi, bermutasi, tidak
berfungsi dll
Dikontrol secara ketat oleh
sekelompok gen
◦ Gen yang mengontrol simulasi
apoptosis
◦ Gen yang menyebabkan sel
sensitif terhadap apoptosis
◦ Gen yang mengontrol proses
apoptosis
 Fase
Inisiasi atau induksi heterogen yang
bergantung dengan stimulus
 Fase Efektor atau komitmen pada saat mana
diambil keputusan untuk “bunuh diri”
 Fase Degradasi atau eksekusi dimana sel
tersebut memperlihatkan gambaran
biokimiawi dan morfologi apoptosis
Apoptotic Pathway
 Extrinsic
pathway = Deathreceptor mediated pathway
 Intrinsic pathway =
mitochondrial pathway
 Activated CTL receptors dengan
molekul MHC-I
 Integrin-mediated death
 Kanker
: disfungsi jalur apoptosis
 Terutama jalur intrinsik
 Paling banyak : mutasi p53
 Ketidakseimbangan antara peran
proapoptotic dan antiapoptotic keluarga
Bcl-2 :
Mutasi Bcl-2 → ekspresi ↑ → menekan fungsi
normal protein proapoptotik
 Mutasi BAX dan BAK → hilangnya kemampuan
untuk mengatur apoptosis









Akumulasi sel
Akumulasi lesi genetik
Genomic instability
Immune surveillance
Growth factor/hormone
independent
Angiogenesis
Metastasis
Chemoresistence
 Serangkaian
proses dimana sel
mengidentifikasi dan memperbaiki
kerusakan molekul DNA.
 Derajatnya tergantung jenis sel, usia sel,
lingkungan ekstraseluler
 Sel dengan kerusakan DNA atau
mekanisme repair sudah berkurang :



Irreversible state of dormancy : Senescence
Apoptosis
Pembelahan sel yang tak terkontrol → tumor





Direct reversal
◦ Tidak perlu template
◦ 1 basa
◦ Enzim photolyase, protein methyl guanine methyl
transferase (MGMT)
Base excision repair (BER)
Nucleotide excision repair (NER)
Mismatch repair (MMR)
Double strand break repair
◦ Homolog : sister chromatid sebagai template
Mutations Result from Incomplete DNA Repair.
Loeb L A , Harris C C Cancer Res 2008;68:6863-6872
©2008 by American Association for Cancer Research
Caretaker genes
Orang dengan mutasi herediter dari
protein repair DNA berisiko menderita
kanker (genomic instability syndromes)
 Sporadik : defek mekanisme repair
 DNA repair genes are not oncogenic, but
their abnormalities allow mutations in
other genes during the process of normal
cell division
 Kanker : defek mismatch repair, NER dan
recombination repair


Gen repair DNA
DNA Repair dan Kanker
Gene
Defect
Hereditary syndrome
Cancer
ATM
DSB
Ataxia-telangiectasia
lymphoma, leukemia, breast
MRE11A
DSB
AT-like disorder
lymphoma
NBS1
DSB
Nijmegen breakage
syndrome
lymphoma
BRCA1
HR
Familial breast cancer 1
breast, ovarian, prostate,
colon
BRCA2
HR
Familial breast cancer 2
breast (female/male), ovary,
prostate, pancreas
RECQL2
HR?
Werner syndrome
various cancers
RECQL3
HR?
Bloom syndrome
leukemia, lymphoma
RECQL4
HR?
Rothmund-Thomson
syndrome
osteosarcoma
MSH2
MMR
HNPCC
colon, rectum, gastric,
endometrium, ovarian,
urinary organs
MLH1
"
PMS2
"
MSH6
"
MLH3
"
CSA, CSB
TCR
Cocayne’s syndrome
Skin
XPA-XPG
NER
Xeroderma pigmentosum
skin
Abbreviations: CC, cell cycle control; DSB, double-strand break repair; HR, homologous recombination repair; MMR,
mismatch repair; NER, nucleotide excision break repair; NR, not reported; TCR, transcription coupled repair. Adapted from
Bartek & Lukas (2001), Hoeijmakers (2001), Svejstrup JQ (2002).
 NER


Xeroderma pigmentosum
Cockayne syndrome
 Lainnya


Segmental Progerias (Werner’s syndrome,
Bloom’s syndrome, ataxia telangiectasia
Anemia Fanconi, hereditary breast cancer,
hereditary colon cancer




Microsatellite adalah bagian pendek DNA
(1-5 nukleotida/pasangan basa) yang
berulang beberapa kali
Microsatellite instability adalah keadaan
dimana alel microsatellite germ-line
mendapat tambahan atau pengurangan
unit berulang sehingga terjadi perubahan
somatik dari panjang nukleotida tersebut.
HNPCC
Berhubungan dengan defisiensi DNA
mismatch repair (MLH1, MSH2, dan MSH6)
yang bersifat herediter dan biallelic
methylation-epigenetic (non germ-line)





Telomere berperan untuk melindungi
integritas DNA pada ujung kromosom
Setiap sel membelah, telomere memendek
Telomerase : enzim yang menambahkan
sekuens telomerik repetitif untuk
mempertahankan panjang telomere
Panjang telomere sebagai molecular clock
Sel somatik normal tidak mengekspresikan
telomerase





Kanker : aktivasi gen untuk katalitik subunit
telomerase yaitu hTERT (human telomerase
reverse transcriptase)
Kanker : immortal ok telomerase
Telomerase bukan onkogen karena tidak
berperan dalam deregulasi pertumbuhan sel
Sel imortal : neoplastic capacity tidak ada !!
Telomerase-kanker : kontroversial