PRAKTIK KERJA PROFESI APOTEKER DI RUMAH SAKIT ANSARI SALEH BANJARMASIN LAPORAN PEMANTAUAN KADAR OBAT DALAM DARAH PADA PASIEN EPILEPSI YANG DIBERI INJEKSI FENITOIN Disusun Oleh Edy Chandra Irawan, S.Farm PA20021 PROGRAM STUDI PENDIDIKAN PROFESI APOTEKER STIKES BORNEO LESTARI BANJARBARU KALIMANTAN SELATAN DESEMBER 2021 PRAKTIK KERJA PROFESI APOTEKER DI RUMAH SAKIT ANSARI SALEH BANJARMASIN LAPORAN PEMANTAUAN KADAR OBAT DALAM DARAH PADA PASIEN EPILEPSI YANG DIBERI INJEKSI FENITOIN Disusun Oleh Edy Chandra Irawan, S.Farm PA20021 PROGRAM STUDI PENDIDIKAN PROFESI APOTEKER STIKES BORNEO LESTARI BANJARBARU KALIMANTAN SELATAN DESEMBER 2021 i DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL .......................................................................................... i DAFTAR ISI ...................................................................................................... ii BAB I PENDAHULUAN .................................................................................. 1 1.1 Latar Belakang .................................................................................... 1 1.2 Tujuan ................................................................................................. 1 1.3 Manfaat ............................................................................................... 2 BAB II DASAR TEORI..................................................................................... 3 2.1 Fenitoin ............................................................................................... 3 2.2 Pemantauan Kadar Obat Fenitoin Dalam Darah ................................ 3 BAB III METODE PENELITIAN..................................................................... 5 3.1 Desain Penelitian ................................................................................ 5 3.2 Lokasi Dan Waktu Penelitian ............................................................. 5 3.3 Prosedur Penelitian ............................................................................. 5 BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ........................................................... 6 4.1 Hasil .................................................................................................... 6 4.1.1 Hasil Perhitungan Kadar Obat Dalam Darah Pasien 1 ............. 6 4.1.2 Hasil Perhitungan Kadar Obat Dalam Darah Pasien 2 ............. 6 4.1.3 Hasil Perhitungan Kadar Obat Dalam Darah Pasien 3 ............. 7 4.2 Pembahasan ........................................................................................ 8 BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ............................................................. 10 5.1 Kesimpulan ......................................................................................... 10 5.2 Saran ................................................................................................... 10 DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................ 12 LAMPIRAN ....................................................................................................... 14 ii BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Obat dengan kisar terapi sempit membutuhkan dosis individual yang akurat serta pemantauan dan penilaian pasien yang ketat untuk menjaga keselamatan dan kebaikan pasien, karena dengan perubahan yang kecil pada konsentrasi sistemik dapat menyebabkan perubahan yang signifikan pada respon farmakodinamik, misalnya terjadi subterapeutik atau toksik (Burn, 1999). Fenitoin merupakan salah satu obat yang termasuk pada golongan kisaran terapi sempit yang banyak digunakan pada pasien penyakit epilepsi. Fenitoin mengikuti farmakokinetik nonlinear yang tergantung dosis, sehingga jika diberikan pada dosis yang relatif besar maka akan terjadi kejenuhan pada proses distribusi dan metabolisme. Kejenuhan pada kedua proses ini akan mengakibatkan suatu obat dapat dengan mudah mencapai konsentrasi toksik (Bauer, 2008) Pemantauan kadar obat dalam darah di Indonesia belum dapat dilakukan secara ideal yaitu dengan pengambilan sampel darah secara langsung karena biaya yang relatif mahal dan keterbatasan alat yang digunakan serta waktu pengambilan sampel darah yang tepat. Oleh karena itu, pemantauan kadar obat didalam darah dapat dilakukan dengan peninjauan secara farmakokinetika, yaitu dengan cara menghitung estimasi kadar obat di dalam darah melalui dosis dan frekuensi pemberian obat yang diberikan pada pasien, sehingga dapat diperoleh gambaran atau estimasi kadar obat dalam darah pada pasien untuk menghindari efek toksik dan meningkatkan Patient safety serta ketepatan dosis yang diberikan kepada pasien. 1.2 Tujuan Berdasarkan latar belakang diatas didapatkan tujuan dari pembuatan laporan ini adalah sebagai berikut: 1. Untuk mengetahui fungsi pemantauan kadar obat Fenitoin dalam darah? 1 2. Untuk mengetahui estimasi kadar obat Fenitoin didalam darah berdasarkan perhitungan farmakokinetika? 3. Untuk mengetahui peran Apoteker dalam melakukan pemantauan kadar obat dalam darah dengan pendekatan farmakokinetika? 1.3 Manfaat Berdasarkan tujuan diatas didapatkan manfaat dari pembuatan laporan ini adalah sebagai berikut: 1. Mengetahui fungsi pemantauan kadar obat Fenitoin dalam darah? 2. Mengetahui estimasi kadar obat didalam darah berdasarkan perhitungan farmakokinetika? 3. Mengetahui peran Apoteker dalam melakukan pemantauan kadar obat dalam darah dengan pendekatan farmakokinetika? 2 BAB II DASAR TEORI 2.1 Fenitoin Merupakan obat dengan indeks terapi sempit, fenitoin digunakan untuk menangani kejang parsial dan kejang tonik klonik. United States Federal Drug Authority (US FDA) menyatakan bahwa fenitoin dapat digunakan untuk mencegah dan mengobati kejang yang terjadi selama ataupun sesudah dilakukannya bedah saraf. Parameter Fenitoin menurut Clinical Pharmakokinetiks Pharmacy Handkbook 2019 adalah sebagai berikut: Therapeutic Range Bioavailability (F) Salt Factor (S) Half Life MD Status Epilepticus 10 – 20 mg/L 1 1 IV: 10-15 Hours IV or Oral: 100 mg every 6-8 Hours 2.2 Pemantauan Kadar Obat Fenitoin Dalam Darah Pemantauan kadar obat dalam darah bertujuan untuk membantu meningkatkan penggunaan obat yang lebih rasional baik keamanan dan efektifitas dosis pada pasien. Kisaran terapi Fenitoin adalah sebesar 10-20 mg/L, lebih dari 95% Fenitoin dimetabolisme di hati terutama oleh enzim CYP2C9 dan sebagian oleh enzim CYP2C19. Pada kadar darah yang sangat rendah, metabolisme fenitoin mengikuti prinsip kinetika orde pertama. Namun seiring peningkatan kadar fenitoin dalam darah, terjadi perpanjangan eliminasi obat dan lama tinggal obat dalam tubuh, sehingga meski estimasi kadar yang didapatkan berada di bawah kisaran rentang terapi tetap dapat menghasilkan respon terapi. Perhitungan kadar obat dalam darah dapat digunakan rumus (Bauer, 2008): Css = Km x (S x MD) Vmax − (S x MD) Nilai Vmax dan Km parameter farmakokinetikanya mengacu kepada Michaelis Menten Parameter Estimates Fenitoin: - Umur 1-6 Tahun (Vmax: 12 mg/kg/hari, Km: 6 mg/L) 3 - Umur 6-16 Tahun (Vmax: 9 mg/kg/hari, Km: 6 mg/L) - Umur > 16 Tahun (Vmax: 7 mg/kg/hari, Km: 4 mg/L) Durasi dari penggunaan Fenitoin injeksi adalah <5 hari. Hal ini disebabkan penggunaan Fenitoin injeksi jangka pendek merupakan terapi yang digunakan untuk mencegah terjadinya kejang, dan untuk menghindari efek yang tidak diinginkan. Penggunaan Fenitoin injeksi jangka panjang dapat menimbulkan efek samping seperti gangguan gastrointestinal (Mual, diare, dan konstipasi), serta ruam kulit yang muncul 2–8 minggu awal penggunaan (Jahromi dkk, 2011). Berdasarkan Clinical Pharmakokinetiks Pharmacy Handkbook 2019 ada beberapa faktor yang mempengaruhi kadar Fenitoin dibawah rentang (< 10 mg/L) yaitu kepatuhan pasien, kesalahan saat pengambilan sampel darah untuk diukur, dosis kurang, dan terjadi interaksi obat. Sedangkan faktor yang mempengaruhi kadar fenitoin berada diatas rentang (> 20 mg/L) yaitu overdose, kemungkinan interaksi obat, gangguang fungsi ginjal dan hati. 4 BAB III METODE PENELITIAN 3.1 Desain Penelitian Rancangan penelitian yang digunakan kali ini adalah pendekatan secara Retrospektif dengan kriteria inklusi, pasien dengan diagnosa epilepsi dan menerima Fenitoin injeksi, sedangkan kriteria eksklusi pasien yang tidak diberikan terapi Fenitoin injeksi. 3.2 Lokasi Dan Waktu Penelitian Penelitian dilakukan di ruang rekam medis RSUD Dr. H. Moch. Ansari Saleh Banjarmasin. Waktu pelaksanaan penelitian Selasa 12 Januari 2021. 3.3 Prosedur Penelitian Penelitian ini dilakukan dengan rancangan observasional. Data rekam medis pasien yang diambil meliputi: Nomor dokumen pasien, nama pasien, umur, dosis dan nama obat, lama pemberian, diagnosis, nilai SrCr (Bila ada), berat badan pasien dan tinggi badan pasien. Lalu dilakukan perhitungan pada estimasi kadar tunak dalam darah (Css) menggunakan pendekatan farmakokinetika menggunakan rumus (Bauer, 2008): Css = Km x (S x MD) Vmax − (S x MD) Keterangan: Css : Perkiraan kadar tunak Vmax : Kecepatan metabolisme maksimum Km : Konsentrasi subtrat S : Fraksi gram dalam bentuk aktif MD : Maintanance Dose 5 BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1 Hasil 4.1.1 Hasil Perhitungan Kadar Obat Dalam Darah Pasien 1 Nama Pasien: Umur Pasien: Berat Badan: Tinggi Badan: Data Pasien Nomor 442773 Rahmad Nilai SrCr: 37 Tahun Dosis Fenitoin: 52 Kg Lama Pemberian: 160 Cm Diagnosis: 0,9 mg/dl 2 X 100 mg/Hari 4 Hari Epilepsi Pasien diberikan Dosis Fenitoin Injeksi 2 X 100 mg, dengan lama pemberian 4 hari. Tentukan PKOD Fenitoin? Diketahui: Umur pasien > 16 Tahun berdasarkan Bauer 2008 (Vmax: 7mg/kg/hari, Km: 4mg/L), BB: 52 Kg, S: 1 dan MD 200 mg/Hari. Jawab: Css = Km x (S x MD) Vmax − (S x MD) Css = 4 mg/L x (1 x 200 mg/Hari) (7 x 52 x 4) − (1 x 200 mg/Hari) Css = 800 mg/L/Hari (1456 mg) − (200 mg/Hari) Css = 800 mg/L/Hari 1256/Hari Css = 0,636 mg/L 4.1.2 Hasil Perhitungan Kadar Obat Dalam Darah Pasien 2 Nama Pasien: Umur Pasien: Berat Badan: Tinggi Badan: Data Pasien Nomor 443445 Sugeng P Nilai SrCr: 21 Tahun Dosis Fenitoin: 56 Kg Lama Pemberian: 165 Cm Diagnosis: 1,17 mg/dl 2 X 200 mg/Hari 2 Hari Epilepsi Pasien diberikan Dosis Fenitoin Injeksi 2 X 200 mg, dengan lama pemberian 2 hari. Tentukan PKOD Fenitoin? Diketahui: 6 Umur pasien > 16 Tahun berdasarkan Bauer 2008 (Vmax: 7mg/kg/hari, Km: 4mg/L), BB: 56 Kg, S: 1 dan MD 200 mg/Hari. Jawab: Css = Km x (S x MD) Vmax − (S x MD) Css = 4 mg/L x (1 x 400 mg/Hari) (7 x 56 x 2) − (1 x 400 mg/Hari) Css = 1600 mg/L/Hari (784 mg) − (400 mg/Hari) Css = 1600 mg/L/Hari 384/Hari Css = 4,167 mg/L 4.1.3 Hasil Perhitungan Kadar Obat Dalam Darah Pasien 3 Nama Pasien: Umur Pasien: Berat Badan: Tinggi Badan: Data Pasien Nomor 372148 Ali J Nilai SrCr: 40 Tahun Dosis Fenitoin: 56 Kg Lama Pemberian: 165 Cm Diagnosis: 1,1 mg/dl 2 X 200 mg/Hari 3 Hari Epilepsi Pasien diberikan Dosis Fenitoin Injeksi 2 X 200 mg, dengan lama pemberian 3 hari. Tentukan PKOD Fenitoin? Diketahui: Umur pasien > 16 Tahun berdasarkan Bauer 2008 (Vmax: 7mg/kg/hari, Km: 4mg/L), BB: 56 Kg, S: 1 dan MD 200 mg/Hari. Jawab: Css = Km x (S x MD) Vmax − (S x MD) Css = 4 mg/L x (1 x 400 mg/Hari) (7 x 56 x 3) − (1 x 400 mg/Hari) Css = 1600 mg/L/Hari (1176 mg) − (400 mg/Hari) Css = 1600 mg/L/Hari 776/Hari Css = 2,061 mg/L 7 4.2 Pembahasan Berdasarkan hasil perhitungan kadar Fenitoin injeksi dari 3 pasien diatas, pemberian dosis Fenitoin injeksi adalah sebesar 200 mg/hari dan 400 mg/hari. Pemberian dosis tersebut telah sesuai dengan dosis pemeliharaan Fenitoin injeksi yang direkomendasikan, menurut Goldenberg (2010), dosis Fenitoin yang direkomendasikan untuk pengobatan epilepsi yaitu sebesar 200-400 mg/hari. Durasi dari penggunaan Fenitoin injeksi pada 3 pasien tersebut < 5 hari hal ini dilakukan untuk mencegah penggunaan Fenitoin injeksi dalam jangka panjang. Berdasarkan penelitian Jahromi dkk (2011), penggunaan Fenitoin injeksi jangka panjang dapat menimbulkan efek samping seperti gangguan gastrointestinal (Mual, diare, dan konstipasi), serta ruam kulit yang muncul 2–8 minggu awal penggunaan. Hasil perhitungan kadar Fenitoin injeksi dalam darah berdasarkan rumus Bauer (2008), pada 3 pasien tersebut estimasi kadar fenitoin didalam darah berada diluar rentang terapi (10-20 mg/L). Adapun faktor yang dapat mempengaruhi estimasi kadar Fenitoin injeksi dalam darah pada penelitian ini, yaitu diantaranya hasil yang diperoleh hanya sebatas perhitungan yang masih menggunakan nilai parameter farmakokinetik dari pustaka seperti parameter Michaelis dan Menten yaitu nilai Vmax dan Km dapat mempengaruhi perubahan kadar Fenitoin injeksi di dalam plasma, jika dilakukan pengukuran kadar Fenitoin injeksi didalam darah secara langsung bisa saja hasilnya berbeda. Hasil yang didapat pada perhitungan kali ini sejalan dengan penelitian Rahmatullah dkk (2013), yang menyatakan faktor yang dapat mempengaruhi hasil perhitungan kadar obat dalam darah adalah nilai Vmax dan Km dalam perhitungan yang masih menggunakan data dari pustaka belum sesuai untuk pasien Indonesia. Perbedaan kadar obat dalam darah dapat memberikan respon klinis yang berbeda antara individu. Masita dkk (2020) menyatakan dalam penelitiannya beberapa pasien dengan kadar Fenitoin dalam darah dibawah kisaran rentang terapi (< 10 mg/L) dapat mencapai hasil terapi yang baik, namun pasien yang lain dengan kadar Fenitoin dalam darah diatas kisaran rentang terapi (> 20 mg/L) dapat mencapai hasil terapi tanpa disertai adanya efek samping. Pada Fenitoin, proses metabolisme obat dalam tubuh mengalami saturasi enzimatik 8 disebabkan sebagian besar Fenitoin (95%) dimetabolisme terutama oleh enzim sitokrom P450 yaitu CYP2C9 dan CYP2C19 yang jumlahnya dapat bervariasi pada tiap individu. Selain itu, waktu paruh (T1⁄2) Fenitoin memiliki kisaran antara 7–80 jam tergantung dari kadar obat di dalam darah (Rata-rata waktu paruh Fenitoin 20 jam pada dosis 10–20 mg/L (Katzung, 2012). Pada kadar darah yang sangat rendah, metabolisme Fenitoin mengikuti prinsip kinetika orde pertama. Namun seiring peningkatan kadar Fenitoin dalam darah, terjadi perpanjangan eliminasi obat dan lama tinggal obat dalam tubuh, sehingga meski estimasi kadar yang didapatkan berada di bawah kisaran rentang terapi tetap dapat menghasilkan respon terapi (Wahyono, 2013). 9 BAB V KESIMPULAN DAN SARAN 5.1 Kesimpulan Berdasarkan pemantauan kadar obat Fenitoin injeksi dalam darah dapat ditarik kesimpulan sebagai berikut: 1. Fungsi dari pemantauan kadar obat Fenitoin dalam darah, adalah untuk meningkatkan Patient safety dan ketepatan dosis yang diberikan kepada pasien. Selain itu Fenitoin merupakan obat dengan indeks terapi sempit dimana jika kadar Fenitoin berada diatas rentang terapi (> 20 mg/L) menyebabkan toksik. 2. Estimasi kadar obat Fenitoin dalam darah berdasarkan perhitungan farmakokinetika menggunakan rumus Bauer (2008), didapatkan kadar Fenitoin dalam darah dari 3 pasien berada dibawah rentang terapi normal Fenitoin (10-20 mg/L). Hasil yang diperoleh hanya sebatas perhitungan yang masih menggunakan nilai parameter farmakokinetik dari pustaka seperti parameter Michaelis dan Menten yaitu nilai Vmax dan Km dapat mempengaruhi perubahan kadar Fenitoin injeksi di dalam plasma, jika dilakukan pengukuran kadar Fenitoin injeksi didalam darah secara langsung bisa saja hasilnya berbeda. 3. Peran Apoteker dalam melakukan pemantauan kadar obat dalam darah dengan pendekatan farmakokinetika untuk mendapatkan estimasi kadar obat di dalam darah terutama pada pasien yang menggunakan obat indeks terapi sempit. Hal ini dilakukan untuk memperkirakan kadar obat serta menjamin kadar obat yang cukup di tempat aksi atau reseptor sehingga Clinical outcome dapat tercapai dan kejadian toksisitas yang tidak diinginkan dapat dihindari. 5.2 Saran Adapun saran yang dapat diberikan setelah melakukan pemantauan kadar obat Fenitoin injeksi dalam darah. Meskipun pemantauan kadar obat dalam darah belum dapat dilakukan secara ideal yaitu dengan pengambilan sampel darah secara langsung karena biaya yang relatif mahal dan keterbatasan alat 10 yang digunakan serta waktu pengambilan sampel darah yang tepat. Tidak ada salahnya Apoteker mengambil peranan penting untuk melakukan pemantauan kadar obat didalam darah dengan peninjauan secara farmakokinetika, sehingga dapat diperoleh gambaran atau estimasi kadar obat dalam darah pada pasien untuk menghindari efek toksik dan meningkatkan ketepatan dosis yang diberikan kepada pasien. 11 DAFTAR PUSTAKA Bauer, L. A. 2008. Applied Clinical Pharmacokinetics. McGraw-Hill, New York. Burn, M. 1999. Management of Narrow Therapeutics Index Drugs, J. Thromb. Kluwer Academic Publishers, Boston, Vol. 7, p. 137-139. Goldenberg, MM. 2010. Overview of Drugs Used for Epilepsy and Seizures: Etiology, Diagnosis, and Treatment. P&T. 35(7):3 92-415. Jahromi SR, Togha M, Fesharaki AH, Najafi M, Moghadam NB, Kheradmand JA, et al. 2011. Gastrointestinal Adverse Effects of Antiepileptic Drugs in Intractable Epileptic Patients Seizure. 20(4): 343-6 Masita W., Suryoputri., Ika M., Laksmi M. 2020. Pemantauan Kadar Obat Indeks Terapi Sempit Melalui Estimasi Kadar Obat di Dalam Darah pada Pasien Rawat Inap di RSUD Prof. Dr. Margono Soekarjo Purwokerto. Jurnal Farmasi Klinik Indonesia. 2(9): 105–117. Pharmacy Practice & Development Division Ministry of Health Malaysia. 2019. Clinical Pharmacokinetics Pharmacy Handbook Second Edition. Pharmacy Practice & Development Division Ministry of Health Publishers, Malaysia. Rahmatullah WS., Hakim L., Pramantara IDP. 2013. Perkiraan Kadar Fenitoin Dalam Darah dan Hasil Terapi Pada Pasien Epilepsi. Journal Manag Pharm Pract. 3(2):132–6. Wahyono D. 2013. Farmakokinetika Klinik Konsep Dasar dan Terapan Dalam Farmasi Klinik. Yogyakarta: UGM Press. 12 LAMPIRAN PEMANTAUAN KADAR OBAT FENITOIN DALAM DARAH DENGAN METODE ESTIMASI FARMAKOKINETIKA PADA PASIEN RAWAT INAP RUMAH SAKIT ANSARI SALEH BANJARMASIN DATA Karakteristik Pasien Karakteristik Jenis Kelamin (n=23) Laki – Laki Perempuan Usia (Tahun) (n=13) 18-25 26-35 36-45 46-55 56-65 Diagnosis (n=23) Epilepsi Stroke Enchepalitis Human Immunodeficiency Virus (HIV) Tetanus Lainnya Jumlah Pasien Persentase 15 8 65,217 % 34,782 % 6 1 4 2 46,153% 7,692% 30,769% 15,384% 23 100% Dosis obat Fenitoin intravena IV bolus yang diberikan Penggunaan Obat Dosis (Sekali pakai) (n=3) 100 mg 200 mg Durasi pemberian (n=3) < 5 Hari 5-10 Hari Jumlah Pasien Persentase 1 2 33,333% 66,667% 3 100% Jumlah 3 Persentase 100% Estimasi kadar Fenitoin pada pasien Estimasi Kadar Di bawah rentang (< 10 mg/L) (n=3) Di bawah rentang (10-20 mg/L) Di atas rentang (> 20 mg/L) 14 Lembar Kerja No Nama Pasien Umur 441753 Dinda 10 Th 284212 Rima 22 Th 442773 Rahmad 37 Th 443095 441288 Akhmad Taufiqur 17 Th 41 Th 443445 Sugeng 21 Th 443915 444107 372148 M. Aidia Natasya Ali 22 Th 2 Th 40 Th 277045 Muhammad 5 Th 451809 M. Nazar 259511 Siti R 10 Bln 20 Th 448836 Siti M 54 Th 444542 445250 155679 104895 433984 448218 238069 348965 451869 452912 Achmad M. Rezky Puput Hesselly Abdul Amellia Nur M. Raffa Muham Nur 16 Th 5 Th 27 Th 50 Th 10 Th 4 Th 6 Th 2 Th 1 Hr 1 Th Dosis Fenitoin 2 x 100 mg Lama Pemberian 4 hari < 5 hari Diagnosis Nilai SrCr (Bila ada) Epilepsi 0,9 mg/dl Epilepsi 1,3 mg/dl 2 x 200 mg 2 hari < 5 hari Epilespsi 1,17 mg/dl 2 x 200 mg 3 hari < 5 hari Epilepsi 1,1 mg/dl Epilepsi 1 x 50 mg 2 x 100 mg 2 hari < 5 hari Keterangan Lainnya Depakote Oral Depakote Oral BB: 52 kg TB: 160 cm BB: 72 kg TB: 165 cm Depakote Oral BB: 56 kg TB: 165 cm BB: 56 kg TB: 165 cm Inj. Antrain Inj. Diazepam Kejang Epilepsi Oral Epilespsi BB: 45 kg TB: 150 cm 15
