biosintesis hemoglobin (porfirin)

BIOSINTESIS
HEMOGLOBIN
(PORFIRIN)
Oleh:
Dr. Husnil Kadri, M.Kes
Bagian Biokimia Fakultas Kedokteran
Universitas Andalas
Padang
Struktur Porfirin
•
•
•
•
Porfirin adalah senyawa siklik yg dibentuk
oleh 4 cincin pirol.
Masing-masing cincin dihubungkan oleh 4
jembatan metenil (-HC=).
Sifat khas porfirin adalah atom nitrogennya
mampu mengikat ion logam.
Contoh;
- heme pada Hb mengikat Fe
- klorofil pada tumbuhan hijau mengikat Mg
2
Struktur Porfirin
(C20H14N4)
3
Beberapa Hemoprotein
Protein
Fungsi
- Hemoglobin mengangkut oksigen di dalam darah
- Mioglobin
menyimpan oksigen di dalam otot
- Sitokrom c
keterlibatan pada rantai transpor elektron
- Sitokrom
P450
hidroksilasi xenobiotik/obat-obatan
- Katalase
degradasi hidrogen peroksida (H2O2)
- Triptofan
pirolase
oksidasi triptofan
4
Sintesis Heme di Mitokondria
•
•
•
•
85% sintesis heme terjadi dalam sel
pembentuk eritrosit pada sumsum tulang
Heme disintesis dari suksinil KoA + glisin.
Piridoksal
fosfat
diperlukan
untuk
mengaktifkan glisin.
Hasil kondensasi tsb ialah;
asam a-amino-b-keto-adipat
Kondensasi
diatas
dikatalisis
oleh
Aminolevulinat-sintase (ALA-sintase).
5
Sintesis Heme di Mitokondria
•
Asam a-amino-b-keto-adipat dengan cepat
mengadakan
dekarboksilasi
untuk
membentuk d-aminolevulinat (ALA).
Reaksi ini dikatalisis oleh ALA-sintase.
•
ALA-sintase adalah enzim pengendali laju
reaksi biosintesis porfirin di hepar.
6
Sintesis Heme di Mitokondria
7
Sintesis Heme di Sitosol
•
•
•
•
Dua molekul ALA berkondensasi melalui
kerja enzim ALA-dehidratase.
Produk;
- 1 mol.porfobilinogen (PBG)
- 2 mol. H2O
ALA-dehidratase mengandung seng (Zn).
Enzim ini dapat diinhibisi oleh timbal (Pb),
sebagaimana terjadi pada keracunan Pb.
8
Sintesis Heme di Sitosol
9
Sintesis Heme di Sitosol
•
•
•
•
Kondensasi 4 mol.PBG menghasilkan
tetrapirol linier, yaitu hidroksimetilbilana.
Reaksi ini dikatalisis oleh uroporfirinogen-1sintase (PBG deaminase).
Hidroksimetilbilana mengalami siklisasi
spontan membentuk uroporfirinogen I atau,
Menjadi uroporfirinogen III yang dikatalisis
oleh uroporfirinogen III kosintase.
10
11
Sintesis Heme di Sitosol
•
•
•
Uroporfirinogen III dikatalisis oleh enzim
uroporfirinogen dekarboksilase menjadi
koproporfirinogen III.
Pada penderita porfiria, uroporfirinogen
dekarboksilase juga bisa mengubah
Uroporfirinogen I jadi koproporfirinogen I.
Koproporfirinogen III selanjutnya memasuki
mitokondria.
12
Sintesis Heme di Sitosol
13
Sintesis Heme di Mitokondria
•
Koproporfirinogen III selanjutnya memasuki
mitokondria.
•
Koproporfirinogen oksidase mengkatalisis
dekarboksilasi senyawa tsb menjadi
protoporfirinogen III (IX).
•
Enzim ini hanya mampu
koproporfirinogen III.
bekerja untuk
14
Sintesis Heme di Mitokondria
15
Sintesis Heme di Mitokondria
•
Protoporfirinogen III akan dioksidasi oleh
protoporfirinogen
oksidase
menjadi
protoporfirin III (IX).
•
Terakhir, penyatuan ion Fe2+ (ferro) pada
protoporfirin III yang dikatalisis oleh
ferokelatase/heme sintase agar menjadi
heme.
16
Sintesis Heme di Mitokondria
17
Sintesis Heme di Mitokondria
18
Sintesis Heme
19
Pengaturan Sintesis Heme
•
Enzim regulator adalah ALA-sintase.
•
Heme bertindak sebagai regulator negatif
(umpan balik negatif) sintesis enzim ALAsintase.
•
Jika heme meningkat, maka sintesis ALAsintase akan menurun.
20
Beberapa Faktor Yang Mempengaruhi
Sintesis Heme
1. Metabolisme obat-an di sitokrom P-450
akan banyak menghabiskan heme intrasel,
akibatnya sintesis heme akan meningkat.
2. Glukosa & hematin
sintesis ALA-sintase.
dapat
mencegah
21
Sifat Porfirin
•
•
•
•
Berbagai porfirinogen tidak berwarna.
Sedangkan semua porfirin berwarna,
karena adanya ikatan rangkap yang
menyatukan cincin pirol.
Porfirin yg terlarut dalam asam mineral kuat
atau pelarut organik disinari dgn UV, maka
akan mengeluarkan cahaya fluorecen
merah.
Sifat
porfirin
ini
digunakan
untuk
menegakkan diagnosis porfiria dengan
menggunakan spektrofotometer.
22
Porfirin pada Sel Kanker
•
•
•
Sel kanker tertentu mengambil lebih banyak
porfirin daripada sel normal.
Sifat fotodinamik porfirin dimanfaatkan
untuk fototerapi kanker.
Metode terapi;
- Penderita tumor diberi hematoporfirin,
- kemudian tumor tsb disinari dengan laser
argon yang akan memicu porfirin menjadi
sitotoksik.
23
Porfiria
•
•
•
Merupakan gangguan genetik biosintesis
heme.
Umumnya autosomal dominan, kecuali
porfiria eritropoitik kongenital.
Gejala;
- nyeri abdomen
- gangguan neuropsikiatri
- fotosensitifitas kulit
- bila berat = prototipe manusia srigala
24
Dasar Biokimia Porfiria
•
Nyeri abdomen & neuropsikiatri mungkin
akibat ALA dapat menghambat enzim
ATPase di jaringan saraf atau,
•
ALA mungkin diambil oleh jaringan otak
sehingga melumpuhkan hantaran impuls
saraf.
25
Dasar Biokimia Porfiria
•
•
•
Fotosensitifitas disebabkan oleh akumulasi
porfirinogen yg mudah teroksidasi di kulit.
Bila terpajan cahaya “tampak” (400nm),
maka porfirin akan terpicu untuk bereaksi
dengan oksigen molekular membentuk
radikal oksigen.
Radikal oksigen dapat merusak lisosom &
organel lain mengeluarkan enzim pengurai
yang merusak kulit.
26
Dasar Biokimia Porfiria
Mutasi DNA
Abnormalitas enzim pada sintesis heme
Akumulasi ALA & PBG atau
penurunan heme dlm sel &
Cairan tubuh
Tanda & gejala
neuropsikiatrik
Akumulasi porfirinogen
di kulit & jaringan tubuh
Oksidasi spontan porfirinogen
menjadi porfirin
Fotosensitifitas
27
Terapi Porfiria
•
•
•
Hanya simptomatik.
Represor ALA-sintase;
- glukosa
- hematin (bentuk hidroksida dari heme)
- b-karoten untuk fotosensitifitas
- preparat tabir surya
Kontraindikasi;
- preparat anestesi
- alkohol
- griseofulvin & barbiturat
28
Tipe Porfiria
1.
Anemia sideroblastik terangkai-X (eritropoitik)
- defisiensi ALA-sintase
- gejala: anemia
- Lab: hitung eritrosit & hemoglobin menurun
2. Defisiensi ALA-dehidratase (hepatik)
- gejala: nyeri abdomen, neuropsikiatrik
- Lab: ALA urine positif
3. Porfiria akut intermiten (hepatik)
- defisiensi uroporfirinogen-1-sintase
- gejala: nyeri abdomen, neuropsikiatrik
- Lab: PBG & uroporfirin urine positif
29
Tipe Porfiria
4.
Eritropoitik kongenital (eritropoitik)
- defisiensi uroporfirinogen-III-sintase
- gejala: tanpa fotosensitifitas
- Lab: uroporfirin urine positif & PBG urine negatif
5.
Porfiria kutanea tarda (hepatik)
- defisiensi uroporfirinogen dekarboksilase
- gejala: fotosensitifitas
- Lab: uroporfirin urine positif & PBG urine negatif
6.
Koproporfiria herediter (hepatik)
- defisiensi koproporfirinogen oksidase
- gejala: fotosensitifitas, nyeri abdomen, neuropsik
- Lab: PBG & uroporfirin urine positif
protoporfirin feses positif
30
Tipe Porfiria
7.
Porfiria variegata (hepatik)
- defisiensi protoporfirinogen oksidase
- gejala: fotosensitifitas, nyeri abdomen,
neuropsikiatrik
- Lab: PBG urine positif
protoporfirin feses positif
8.
Protoporfiria (eritropoitik)
- defisiensi ferrokelatase
- gejala: fotosensitifitas
- Lab: protoporfirin feses positif
protoporfirin sel darah merah positif
31
Kepustakaan
•
Marks, DB., Marks, AD., Smith CM. 1996. Basic medical
biochemistry: a clinical approach. Dalam: B.U. Pendit,
penerjemah.
Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah
Pendekatan Klinis. Eds. J. Suyono., V. Sadikin., L.I.
Mandera. Jakarta: EGC, 2000: 612 - 4.
•
Murray, RK. 2003. Porfirin dan pigmen empedu. Dalam:
Andry Hartono, penerjemah. Harper’s Biochemistry. 25th
ed. Eds. R.K. Murray, D.K. Granner, P.A. Mayes, V.W.
Rodwell. McGraw-Hill Companies, New York: 342 - 9.
•
Schumm, DE. 1992. Essentials of biochemistry. Dalam:
Moch. Sadikin, penerjemah. Intisari Biokimia. Jakarta:
Bina Aksara, 1993: 147.
32