TINGKAT KONSENTRASI DALAM PLASMA ANTARA ISONIAZID

TINGKAT KONSENTRASI DALAM PLASMA ANTARA ISONIAZID GENERIK
DIBANDINGKAN ISONIAZID NON-GENERIK
Muzaijadah Retno Arimbi
Dosen Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya
ABSTRAK
Kematian akibat penyakit tuberkulosa paru tetap tinggi, meskipun Obat Anti Tuberkulosa (OAT) yang
dapat diperoleh secara gratis melalui program WHO, yaitu melalui program Directly Observed Treatment Short
course Chemotherapy (DOTS), namun keterlambatan diagnose, terapi yang tidak adekwat, putus berobat,
resistensi terhadap OAT dan adanya penyakit yang menyertai,merupakan penyebab utama kegagalan terapi,
disamping faktor rendahnya kesadaran akan pentingnya kesehatan dan keadaan sosial ekonomi masyarakat.
Mengetahui perbedaan kadar dalam plasma darah vena cubiti antara Isoniazid ( INH ) generik/ paket DOTS
/ Kombipak dan INH Non generik.
Penelitian dilakukan pada 2 kelompok sampel, masing-masing kelompok sampel darahnya diambil
sebanyak 3 kali yakni sesaat sebelum diberi INH 300 mg (t0), 1 jam setelah diberikan INH 300 mg (t1), dan 2
jam setelah diberi INH 300 mg (t2).selanjutnya diamati kadar INH nya.
Dari hasil Penelitian ini, dibuktikan bahwa tidak dijumpai adanya perbedaan kadar INH dalam plasma
antara INH Paket Kombipak ( Generik / Indofarma ) dibanding INH ( Non Generik /CIBA ), pada jam 1
maupun jam 2 setelah pemberian PO.
Kata kunci: Tuberkulosa , INH generik dan INH non generik, .
LEVEL OF CONCENTRATION IN PLASMA COMPARED ISONIAZID INH
GENERIC NON-GENERIC
Retno Muzaijadah Arimbi
Lecturer Faculty of Medicine, University of Wijaya Kusuma Surabaya
ABSTRACT
The high mortality cause of pulmonary Tuberkulosa, although Anti Tuberculose drug very easy to take free
from WHOs program ( DOTS ), but the late of diagnosis, no adeqwat of theraphy, resistency of TB drug and
others diseases go with TB, that cause tratment failure , beside knowledge and economic factors.
To know differentiation betwen ( INH ) generik/ paket DOTS / Kombipak dan INH Non generik.
The experimental have taken 2 samples groups , every group take the blood 3 times, there are: First take
the blood before give INH 300 mg (t0), second take the blood 1 hour after give INH 300 mg (t1), and third take
the blood 2 hours after give INH 300 mg (t2). And than measure consentration of INH in the plasma
From this study experimental, so no different plasma concentration betwen INH Kombipak / Generik
pakage and INH CIBA / Non Generik, in 1 hour or 2 hours after take per oral.
Key Words: Tuberculousa, INH generik and INH non generik, .
1.PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang Penelitian
Kematian akibat penyakit tuberkulosa paru
tetap tinggi, meskipun Obat Anti Tuberkulosa
(OAT), bisa didapat melalui program WHO,
yaitu Directly Observed Treatment Short
course Chemotherapy (DOTS), pemakaian
OAT terbukti efektif untuk sebagian besar
kasus, namun kegagalan cukup banyak kasus
yang kita jumpai walaupun terapi yang
diberikan sudah adekwat . Program DOTS
telah diadopsi oleh 119 negara dan berhasil
meningkatkan penemuan kasus baru dan
mempertahankan angka kesembuhan, tetapi
tidak dapat menghapus besarnya angka
kematian akibat penyakit tuberkulosa paru.
Berdasarkan laporan WHO tahun 2000 di
Genewa, total presentasi kematian dan
kegagalan akibat penyakit tuberkulosa paru
dengan basil tahan asam ( BTA) positif di 22
negara yang mempunyai prevelensi
tinggi
terhadap tuberkulosa adalah 3,8 % dan 1,4
%
dari yang mendapat pengobatan pada
tahun 1997, sedangkan di Indonesia adalah
1,1 % dan 1,0%.
Beberapa peneliti mengemukakan berbagai
penyebab
kegagalan,yaitu
keterlambatan
diagnose, terapi yang tidak adekwat, putus
berobat, resistensi terhadap OAT dan adanya
penyakit yang menyertai, misalnya Human
Infected of Viral ( HIV ). Dalam hal
kegagalan, akibat terapi yang tidak adekwat
dan putus berobat diduga adanya faktor
rendahnya kesadaran akan pentingnya
kesehatan,disamping keadaan sosial ekonomi.
Sejak tahun 1960
Pemerintah Indonesia
berupaya memenuhi kebutuhan obat dalam
negeri. Direktur Jendral Pengawasan Obat
Makanan ( Dir.Jen.POM ) mengatakan, bahwa
harga obat generik lebih murah daripada harga
obat paten, serta mempunyai nilai terapiutik
yang sama.
Pada tahun 1995 bersamaan dengan
dicanangkan nya program DOTS, maka
dikeluarkan sebuah paket Kombipak, yang
diberikan kepada penderita Tuberkulosa. Satu
paket Kombipak terdiri atas 114 blister yang
terbagi 60 blister, diberikan pada fase intensif
selama 2 bulan dan diberikan setiap hari yang
terdiri : Rifampisin 450 mg, Isoniazid 300 mg,
Pirazinzmid 500 mg ( 3 tablet), Ethambutol
250 mg (3 tablet ) . Sedangkan sisanya yakni
45 blister yang diberikan pada fase lanjutan 4
bulan dan diberikan 3 kali seminggu, yang
terdiri dari Rifampisin 450 mg dan Isoniazid
300 mg.
2.TINJAUAN PUSTAKA
Isoniazid, Isonicotinic acid Hidrazide (INH),
merupakan komponen sintesis yang ditemukan
pada tahun 1953 yang mempunyai struktur
N
C
NH
1.2. Rumusan Masalah
Apakah terdapat perbedaan kadar isoniazid
Paket Kombipak dan Isoniazid CIBA, pada
penderita Tuberkulosa paru?
1.3. Tujuan Penelitian
Untuk mengetahui perbedaan kadar dalam
plasma darah vena cubiti antara Isoniazid
Paket Kombipak dan Isoniazid CIBA pada
penderita tuberkulosa paru yang mendapat
obat anti tuberkulosa (OAT).
1.4. Manfaat Penelitian
1. Untuk
menghilangkan
keraguan
masyarakat terhadap kadar Isoniazid
Paket Kombipak dalam plasma darah
vena.
2.
Menyumbangkan
wawasan
pentingnya
obat
generik
masyarakat
tentang
kepada
formula seperti di bawah ini yang mudah
diidentifikasi secara fisik, karena merupakan
bubuk kristal putih, mudah larut dalam air.
NH
2
O
Gambar.21.Struktur Formula Isonicotinic acid Hidrazide ( INH )
2.1. Kerja Obat
Menghambat kerja sintesa mycolic acid lewat
hambatan pada enzym mycolase sintetase,
yang berperan dalam pembentukan dinding sel
Mycobacyerium, sehingga sangat efektif
melawan multiplikasi yang cepat dari kuman
M. Tuberkulosa yang ada dalam kavitas lesi
paru, juga cukup efektif melawan multiplikasi
lambat kuman M. Tuberkulosa Intraseluler.
2.2. Indikasi
INH bersifat bakterisidal, sehingga dapat
membunuh 90% populasi kuman dalam
beberapa hari pengobatan. Obat ini sangat
efektif terhadap kuman dalam keadaan
metabolik aktif, yaitu kuman yang sedang
berkembang (mengadakan replikasi), MIC nya
sekitar 0,025 - 0,05 µg/ml. INH mengadakan
penetrasi kedalam dinding sel, seperti halnya
menghentikan pertumbuhan kuman dalam
media kultur.
2.3. Farmakokinetik
a. Pemberian
INH diabsorbsi dengan baik didalam GIT
setelah pemberian peroral dan distribusikan
keseluruh tubuh.Makanan ataupun antasid
akan menurunkan bioaviabilitasnya.Kadar
puncak dalam serum berhubungan dengan
dosis obat yang diberikan. Kadar puncak
dalam serum tercapai dalam waktu 1 - 2 jam
setelah pemberian peroral dan konsentrasi
efektif dijumpai 24 jam setelah obat ditelan.
Kadar puncak dalam serum setelah 1 - 2
jam pemberian adalah hampir sama untuk
semua penderita , namun kadar dalam serum
setelah pemberian INH 4 - 6 jam adalah
berbeda, hal ini tergantung pada golongan
penderita, yakni digolongkan dalam
slow
inactivator dalam 2 - 4 jam , sedangkan
pada rapid inactivator adalah 0,5 – 1,5 jam
b. Dosis
INH 5 mg/kg bb/hari pada orang dewasa
(dosis maksimal 300 mg/hari) diberikan
single dose. INH 10 mg/kg bb/hari (dosis
maksimal 600 mg/hari) diberikan pada
keadaan penyakit berat misalnya Tuberkulosa
meningitis atau Tuberkulosa milier. INH
diberikan sebagai terapi setiap hari selama 2
bulan dengan dosis 5 mg/kg bb/hari dalam
fase intensif yang dikombinasi dengan
Rifampisin, Pirazinamid dan Ethambutol,
selanjutnya diberikan 3 kali seminggu dengan
dosis 10 mg/kg bb/hari selama 4 bulan dalam
fase lanjuta yang dikombinasi dengan
Rifampisin saja. Sedangkan piridoxin (10 mg
INH/hari) diberikan untuk mengatasi neuritis
perifer.
c. Distribusi
Di dalam tubuh INH terikat protein plasma 10
% didistribusikan dengan cepat dalam cairan
tubuh dan jaringan-jaringan, serta dijumpai
kadarnya
yang
cukup
dalam
fokus
caseous.Konsentrasi INH dalam cairan
cerebospinal dan CNS + 20% dibandingkan
INH dalam serum. Konsentrasi intraseluler
hampir sama dengan konsentrasi ekstraseluler.
INH
mudah melewati plasenta menuju
sirkulasi fetus dan diekskresikan dalam air
susu .
d. Metabolisme
INH dimetabolisme dalam hati dalam bentuk
tidak aktif. Inaktivasi INH terjadi dalam hati
oleh enzim N-acetyl transferase yang
mengubah isoniazid menjadi acetyl isoniazid,
yang mempunyai 2 bentuk yaitu monoacetyl
hidrazine dan Isonicotinic acid. Monoacetyl
hidrazine kemudian diasetilas menjadi diacetyl
hidrazine dan Isonicotinic acid, yang bersatu
secara langsung membentuk Isonicotinyl
glicine. Isoniazid juga bergabung secara
langsung membentuk acid labile hydrazone.
INH yang tidak diasetilasi dikeluarkan lewat
urin dalam bentuk tidak berubah atau terikat
dengan hydrazone. Berdasarkan kecepatan
rata-rata asetilasi enzim hepatik (N acetyl
transferase), maka dibuat pembagian atas dua
kelompok, yakni slow inactivator dan rapid
inactivator. Dua kelompok tersebut,dijumpai
secara genetik,yaitu pada slow inactivator
merupakan autosomal homozigote resesif,
dijumpai pada bangsa Indian Selatan,
Eropa,Negro,Cina, Eskimo dan Jepang.
Sedangkan Rapid Inactivator merupakan
heterozigot / homozigot dominan, dijumpai
pada bangsa Kaukasia, Mesir, Skandinavia dan
Amerika kulit hitam / putih. Pada kelompok
slow inactivator relatif kekurangan enzim
hepatic transferase, memerlukan dosis
pengobatan isoniazid yang lebih kecil, dengan
waktu paruh rata-rata 3+ 0,8 jam.Sedangkan
rapid inactivator relatif kelebihan enzim
hepatic transferase, memerlukan dosis lebih
besar dan mempunyai waktu paruh rata-rata
1,1 + 0,2 jam. Rata-rata kecepatan asetilasi
pada rapid
inactivator heterozigot dominan
> 5X
dibanding slow inactivator, sedangkan pada
rapid inactivator homozigot dominan > 10X
dibanding slow inactivator.
e. Ekskresi
70% INH keluar lewat ginjal dalam bentuk
tidak aktif dan sisanya dalam bentuk aktif.
Pada slow inactivator dikeluarkan sebesar >
10 X INH aktif dibandingkan rapid inactivator
setelah 6 jam INH diberikan secara peroral.
Sisa substansi inaktif yang
dikeluarkan
adalan
acetyl
Isoniazid,
Isonicotinic acid dan hydrazone isoniazid.
Pada rapid inactivator mengeluarkan + 94%
Isoniazid sebagai acetyl Isoniazid dan
metabolit yaitu
2,8% sebagai free Isoniazid dan 3,6% sebagai
Isoniazid hydrazone. Sebaliknya Slow
inactivator mengeluarkan hampir 37% Free
Isoniazid / Hydrazone conjugate dan hampir
63% sebagai acetyl Isoniazid dan monoacetyl
hydrazone.
f. Efek Samping
Peningkatan serum transaminase yang
asimptomatis dapat terjadi pada 10-20%
penderita yang mendapat terapi INH. Severe
hepatitis jarang dijumpai pada umur > 20
tahun dan insidennya meningkat dengan
bertambahnya usia, biasanya terjadi pada
bulan I dan II setelah pemakaian INH, dapat
pula terjadi multilobular necrosis. Keluhan
mual. Muntah,diare dan mulut terasa kering
sering terjadi pada penderita yang mendapat
INH 20 mg/kg bb/hari single dose atau
diminum dalam keadaan puasa.Nephrotoxic
sering terjadi pada pemberian INH yang
dikombinasi
dengan
Rifampisin
dan
Streptomisin atau terjadi pada penderita yang
hipersensitif. Efek samping pada saraf, antara
lain neuropathy perifer ( parestesia stoving
glove distribution), terjadi setelah pemakaian
INH dosis tinggi > 300 mg/hari atau > 15
mg/kg BB / 3X minggu , disamping itu
dijumpai pula efek shoulder arm syndroma,
optic neuritis, encephalopathy dan mental
disorders.
g. Interaksi Obat
INH absorbsinya dihambat oleh adanya
makanan
dan
aluminium
hidroksida
(antasida). INH penghambat
enzym
hepatyc transferase yang mempengaruhi
metabolisme beberapa macam obat seperti:
trizolam,barbiturat,phenitoin,
warfarin,
antipirin dan ketoconazole.Proses asetilasi
INH dapat menurun, bila diberikan bersamaan
dengan pemberian PAS, sehingga INH yang
aktif dapat dijumpai dalam jumlahyang cukup
banyak dalam plasma. Konsentrasi INH dalam
plasma
menurun,
bila
pemberiannya
bersamaan dengan pemberian prednisolon,
penurunan konsentrasi yang terjadi sebesar
25% pada slow inactivator dan 40% pada rapid
inactivator. Waktu paruh INH meningkat, bila
diberikan bersamaan dengan obat-obatan
golongan paramino salisilid acid (PAS),
procainamide dan clorpromazine, sebaliknya
waktu paruh INH menurun dengan pemberian
etanol dan obat-obatan yang meningkatkan
mikrosomal enzym activity dalam hati.
Golongan obat-obatan phenitoin, warfarin dan
carbamazepine akan meningkatkan kadar INH
dalam serum serta, memperpanjang half live
diazepam
dengan
menghambat
metabolismenya dalam hati.
2. KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESA PENELITIAN
3.1. Kerangka Konseptual
INH Oral
INH GIT
INH DARAH
Kadar Puncak INH
Plasma Jam I
Proses Enzimatik
Kadar Puncak INH
Plasma Jam II
Gambar 3.1 : Kerangka Konseptual
3.2. Hipotesa Penelitian
H0: Tidak ada perbedaan kadar Isoniazid dalam plasma darah vena cubiti pada jam I
dan Jam II antara Isoniazid Paket Kombipak dan non generik.
H1: Ada perbedaan kadar Isoniazid dalam plasma darah vena cubuti pada jam I
dan Jam II antara Isoniazid Paket Kombipak dan non generik.
4. METODOLOGI PENELITIAN
4.1. Rancang Bangun
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental pretest posttest design.
4.2. Bagan Alir penelitian
Penderita Tuberkulosa memenuhi kriteria sampling
Hari I:
Kelompok Perlakuan A
Diukur kadar Isoniasid 300 mg Paket
Kombipak dalam Plasma pada:
0 jam sebelum pemberian INH
1 jam sebelum pemberian INH
2 jam sebelum pemberian INH
Pementasan Hasil Penelitian
Hari I:
Kelompok Perlakuan B
Diukur kadar Isoniasid 300 mg Paket
CIBA dalam Plasma pada:
0 jam sebelum pemberian INH
1 jam sebelum pemberian INH
2 jam sebelum pemberian INH
Hasil analisa
Hari III
Kelompok Perlakuan B
Diukur kadar Isoniasid 300 mg Paket
CIBA dalam Plasma pada:
0 jam sebelum pemberian INH
1 jam sebelum pemberian INH
2 jam sebelum pemberian INH
Gambar 4.1 : Bagan Alir Penelitian
Hari III:
Kelompok Perlakuan A
Diukur kadar Isoniasid 300 mg Paket
Kombipak dalam Plasma pada:
0 jam sebelum pemberian INH
1 jam sebelum pemberian INH
2 jam sebelum pemberian INH
4.3. Jenis Penelitian
Jenis penelitian ini adalah short course study
4.4. Pendekaatan Penelitian :
Pendekatan penelitian digunakan uji klinis
4.5. Tempat dan Waktu
Tempat penelitian dilakukan di ruang paru
laboratorium SMF Ilmu Penyakit Paru RSUD
Dr. Soetomo Surabaya. Penelitian dilakukan
selama 1 bulan ( 1 januari 2003 s/d 3 Pebruari
2003 )
4.6. Sampel Penelitian
Sampel penelitian adalah total sampling, yaitu
seluruh populasi yang memenuhi kriteria,
diambil seluruhnya sebagai sampel penelitian.
4.7. Cara Pengambilan Sampel
Penderita yang termasuk dalam kriteria
sampel, dibagi atas 2 kelompok berdasarkan
nomor urut ganjil dan genap. Untuk penderita
dengan nomor urut ganjil (kelompok I)
mendapat perlakuan A (INH 300 mg
Kombipak),
selanjutnya
mendapatkan
perlakuan B (INH 300 mg CIBA). Sedangkan
untuk penderita dengan nomor urut genap
(kelompok II) mendapatkan perlakuan A (INH
300 mg kombipak).
4.8. Kriteria Sampling
Penderita tuberkulosa paru yang dirawat di
Ruang Paru RSUD Dr. Soetomo Surabaya,
Usia antara 20 - 45 tahun, berat badan antara
33 - 50 kg. Dengan hasil pemeriksaan BTA
(Batang Tahan Asam) sputum positip, tidak
mengalami ganguan pencernakan dan liver,
tidak sedang dalam pengobatan dengan obatobatan yang berinteraksi dengan INH, Obat
INH diminum 2 jam sebelum makan, penderita
bersedia
ikut
dalam
penelitian
dan
menandatangani inform concernt.
4.9. Alat dan Bahan
Catatan medik penderita dan formulir
observasi. Alat pemeriksaan fisik berupa
stetoskop (merk Litzman), tensimeter (merk
Anova), timbangan
berat badan (merk
Terumo), heparin 5000 U dan darah vena
cubiti, kit pemeriksaan foto toraks (bagian
Radiologi), Spectrophotometer Ultraspec
Instructions Manual Type 4050 LKB
Biochrom, alat tulis, komputer, dan kalkulator
serta obat INH 300 mg generik dari paket
Kombipak dan obat INH 300 mg non generik
dari CIBA
4.10. Cara Pengamatan
Penderita dibagi 2 kelompok.
Penderita tuberkulosa paru dengan sputum
BTA Positif, masing-masing kelompok
diamati, antara lain :
a. Anamnesa
b. Pemeriksaan fisik ( umur (tahun),
tinggi badan (cm), berat badan (kg),
tekanan darah (mm Hg), nadi ( /mt)
c. Pemeriksaan laboratorium : darah
lengkap, kimia darah ( SGOT, SGPT,
BUN, Serum
kreatinin.
d. INH diberikan 2 jam sebelum makan
e. Pemeriksaan kadar INH dalam darah
vena cubiti sebanyak 3 kali yakni
sesaat sebelum diberi INH 300 mg
(t0), 1 jam setelah diberikan INH 300
mg (t1), dan 2 jam setelah
diberi INH 300 mg (t2). Sampel darah
diambil dari vena cubiti lengan kiri
sebanyak 6 ml dan ditambah larutan
heparin 5000 U/ml sebanyak 0,2 ml
setiap pengambilan sampel. Sampel
darah ditampung dalam tabung,
kemudian dipusingkan dan serumnya
disimpan dalam lemari es dengan suhu
-200 C sampai penentuan kadar
dilakukan.
f. Cara pengukuran kadar INH :
Penentuan kadar INH dalam serum
dilakukan
dengan
alat
Spektrofotometri Ultra Spec
Instrukction Manual Type 4050 LKB
Biochron.
Pengukuran dikerjakan
Oleh laboratorium Biofarmaseutika
Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.
4.11. Indentifikasi Variabel
a. Variabel bebas : Isoniazid
b. Variabel tergantung : Kadar INH dalam
plasma darah vena cubiti
c. Variabel Kendali : Umur, dana dan berat
ringannya penyakit.
4.12. Batasan Operasional
a.Penderita Tuberkulosa paru adalah
penderita yang dirawat inap dengan
hasil pemeriksaan bakteriologi sputum
positif.
b.INH kombipak, adalah INH 3000 mg,
yang diproduksi oleh perusahaan farmasi
tertentu yang telah ditujuk oleh
Pemerintah yang merupakan program
DOTS.
c.INH CIBA adalah INH 300 mg, yang
diproduksi oleh perusahaan farmasi
CIBA.
d.Kadar INH dalam plasma, yaitu kadar
INH yang diambil dari darah vena cubiti
dan
diukur dengan metode
Spektrofotometri dan menggunakan alat
Spektrofotometer,
Ultraspec
Intruction Manual Type 4050 LKB
Biochrom.
d.Pemeriksaan bakteriologi BTA sputum,
dilakukan dengan pengecatan Ziehl
Neelsen dan pembacaan hasil sediaan
sputum dilakukan dengan memakai skala
IUTLD, Yaitu :
1.Tidak ditemukan BTA / 100 lapangan
pandangan, disebut negatif.
2. 1 - 9 BTA / 100 lapangan pandang,
ditulis jumlah kuman yang ada.
3. >10 - 99 / 100 lapangan pandang,
disebut positif 1.
4.14. Analisa Statistik
Analisa Statistik yang dipergunakan adalah:
Uji t untuk sampel yang berpasangan Paired t Test )
4. 1 - 10 BTA / lapangan pandang,
disebut positif 2.
5. > 10 BTA / lapangan pandaqng,
disebut positif 3.
g.Penderita yang megalami gangguan
pencernaan ialah penderita dengan
gastritis ataupun diare.
h.Penderita yang mengalami gangguan faal
hati ialah penderita dengan SGOT /
SGPT meningkat > 5X harga normal
4.13. Pengolahan Data
Pengolahan dan analisa data, membanding
kan kadar INH dalam Plasma darah vena pada
jam I dan jam II.
X1= Rata – rata sampel 1
X2= Rata – rata sampel 2
S1= Simpangan baku sampel 1
S2= Simpangan baku sampel 2
S12= Varians sampel 1
S22= Varians sampel 2
R= Korelasi antara 2 sampel
5.
HASIL
PENELITIAN
DAN
PEMBAHASAN
Dengan uji t independent test , untuk uji
homogenitas karakteristik penderita antara
masing-masing kelompok, ternyata tidak
didapatkan perbedaan yang bermakna terhadap
umur, berat badan, kadar Haemoglobin, kadar
serum kreatinin, BUN, kadar SGOT, SGPT,
albumin, globulin, gula puasa dan 2 jam
sesudah makan ( lihat tabel 5.1 )
Tabel 5.1. Perbedaan karakteristik penderita menurut umur, berat badan, kadar
haemoglobin, kadar serum kreatinin, BUN, kadar SGOT, SGPT, albumin,
globulin, gula puasa dan 2 jam sesudah makan.
Kriteria
Kel I
Rata2
/ Kel I /
St deviasi
Kel II /
Rata2
Kel II /
St deviasi
T
P*
Keterangan
Umur
30.000
12.2719
35.2727
3.4008
0.066
0.800
Tak berrmakna
43.3636
10.3177
43.4545
6.6236
0.385
0.542
Tak berrmakna
12.0909
2.2744
12.2091
2.0012
0.162
0.692
Tak berrmakna
9.0636
2.1063
9.3818
2.9264
3.196
0.089
Tak berrmakna
0,7518
0.1655
0.7509
0.2728
0.141
0.771
Tak berrmakna
30.1909
18.3161
30.4273
18.5291
0.025
0.875
Tak berrmakna
32.0818
30.5102
32.5727
27.8368
0.032
0.861
Tak berrmakna
3.5245
0.3863
3.4945
0.4724
5.220
0.099
Tak berrmakna
3.8655
0.7724
4.3100
0.8409
2.264
0.148
Tak berrmakna
9.3254
79.2727
18.4233
0.367
0.551
Tak berrmakna
8.5216
105.000
24.7265
0.005
0.945
Tak berrmakna
Berat badan
Haemoglobin
BUN
S.Creatinin
SGOT
SGPT
Albumin
Globulin
Gula Puasa
78.8182
Gula
2jam
99.7273
setelah makan
P* > 0.05 adalah tidak bermakna
Tabel 5.2. Hasil Perhitungan Statistik Sampel Berpasangan
Mean
Pair 1
Pair 2
Kadar I ( INH Gen ) 1 jam Pasca PO
Kadar I ( INH Non Gen ) 1 jam Pasca PO
Kadar I ( INH Gen ) 2 jam Pasca PO
Kadar I ( INH Gen ) 2 jam Pasca PO
Kadar isoniazid Paket Kombipak dibanding
isoniazid CIBA 1 jam setelah pemberian PO,
nampak bahwa terdapat kenaikan dan
penurunan kadar isoniazid dalam plasma yang
hampir sama, scara statistik diperoleh
perbedaan yang tidak bermakna pad keduanya
( p > 0,05 )
Kadar Isoniazid Paket Kombipak dan
Isoniazid CIBA 2 jam setelah pemberian PO,
juga nampak kenaikan dan penurunan kadar
Isoniazid dalam plasma hampir sama,
3.7136
3.7500
3.7000
3.5091
N
St.Deviasi
22
22
22
22
0.9498
0.9850
3.7000
3.5091
St.Error
Mean
0.2025
0.2100
0.2303
0.2018
secara statistik diperoleh perbedaan ini tidak
bermakna ( p > 0,05 )
Dengan uji t berpasangan terhadap kadar
isoniazid Paket Kombipak jika dibanding
isoniazid CIBA 1 jam setelah pemberian PO,
diperoleh p = 0,816 lebih besar dari tingkat
kemaknaan (p > 0,05), tidak perbedaan yang
bermakna. Kemudian dengan uji t berpasangan
terhadap kadar isoniazid Paket Kombipak jika
dibanding isoniazid CIBA 2 jam setelah
pemberian PO, diperoleh p = 0,544 lebih besar
dari tingkat kemaknaan (p > 0,05), tidak
perbedaan yang bermakna ( lihat tabel 5.3).
Tabel 5.3. Analisa Statistik Dengan Uji t Berpasangan
Pair diff
Mean
Std Dev
Std Error Mean
95% Confidence interval of the
diff.
Lower
Upper
T
Df
Sig
Pair 1:
Kadar INH Paket Kombipak
1 jam pasca PO
Kadar INH CIBA
1 jam pasca PO
- 3.64E-02
0.7241
0.1544
Pair 2:
Kadar INH Paket Kombipak
2 jam pasca PO
Kadar INH CIBA
2 jam pasca PO
0.1909
1.4514
0.3094
-0.3574
0.2847
-0.4526
0.8344
-0.236
21
0.816
0.617
21
0.544
Isoniazid, Isonicotinic acid hidrazide (INH),
merupakan komponen sintetis, merupakan
obat
anti
tuberkulosa
yang
bersifat
bakterisidal. INH diserap dengan baik di
dalam GIT setelah pemberian per oral dan
didistribusikan keseluruh tubuh. Makanan
ataupun
antasida
akan
menurunkan
bioavailibilitasnya. Kadar puncak dalam serum
tercapai dalam waktu 1 - 2 jam setelah
pemberian per oral dan konsentrasi efektif
bertahan sampai 14 jam.
Pada penelitian ini dipilih penderita TB paru
baru dan tenggang waktu antara pemberian
INH paket Kombipak dan INH
CIBA
lamanya 24 Jam, dengan alasan bahwa agar
tidak dijumpai kadar sisa INH dalam plasma
penderita yang dijadikan sampel penelitian.
Dosis pemakaian INH antara 5 - 10 mg/kg
berat badan/single dose. Pada penelitian ini
dipilih penderita dengan berat badan antera 35
kg s/d 50 kg, dengan pertimbangan agar dosis
yang diberikan pada penderita seragam, yakni
300 mg.
Didalam tubuh INH terikat pada protein
plasma < 10%, didistribusikan dengan cepat
dalam cair tubuh dan jaringan. INH
dimetabolisme dalam hati dalam bentuk tidak
aktif, inaktifasi INH dilakukan oleh enzym N
acetyl tranferase yang merubah INH menjadi
acetyl isoniazid (monoacetyul hidrazine dan
isonicotinic acid). Monoacetyl hidrazine
kemudian di asetilasi
menjadi diacetyl
hidrazine dan isonicotinic acid,yang bersatu
membentuk acid labili hydrazone. INH yang
tak diasetilasi, dikeluarkan lewat urine dalam
bentuk tak berubah atau terikat dengan
hydrazone.
Pada pemberian INH dosis 300 mg (5-10
mg/kg berat badan/singel dose), dijumpai
kadar INH dalam plasma sebesar 3-5 ug/ml.
Sedangkan pada dosis 800 mg/single dose,
dijumpai kadar INH dalam plasma sebesar 1015 ug/ml. Kadar puncak dalam serum setelah
1-2 jam pemberian adalah hampir sama untuk
semua penderita, namuan kadar plasma setelah
pemberian INH 4-6 jam adalah berbeda,
tergantung pada golongan penderita, yakni
slow inactivator atau rapid inactivator.
7. KESIMPULAN DAN SARAN
7.1. Kesimpulan
Dari hasil Penelitian ini tidak dijumpai adanya
perbedaan kadar INH dalam plasma antara
INH Paket Kombipak ( Indofarma ) dibanding
INH CIBA, pada jam 1 maupun jam 2 setelah
pemberian PO.
7.2. Saran
Paket Kombipak yang dikeluarkan oleh WHO
yang
dipergunakan
untuk
pengobatan
penderita TB secara Nasional, memiliki
konsentrasi obat dalam plasma yang besarnya
sama dengan obat TB yang dikeluarkan oleh
perusahaan farmasi PT. Novartis Biochemie
/CIBA (khususnya tablet INH).
DAFTAR PUSTAKA
Asgaard
DS,
Wilke
T,
et
al.
1995.Hepatotoxicity cauced by the
combine action of Isoniazid and
Rifampicin Thoraks.
Bennet N , Kucers A dan Kemp RJ.
1986.Isoniazid In: The use of antibiotics 4th
edition William
Heinemann Medical Books, London.
Departemen Kesehatan RI. Pengobatan
Tuberkulosis.2000.Pedoman Nasional
penanggulangan Tuberkulosis. Dep.
Kes. RI. Jakarta
Dipalma JR and Digregorio GJ.1996. Anti
infectie agent. In: basic Farmacology
in medicine, 3 rd edition, Mc graw
Hill pubishing Company.
Direktorat Jendral Pengawasan Obat dan
Makanan.2000. Kelayakan penulisan
resep atau
penggunaan
obat
generik
di
fasilitas
kesehatan.
Informatorium
obat
generik.
Direktorat Jendral Pengawasan Obat
dan Makanan Dep kes RI.Jakarta.
Grollman A and Ghrollman EF.1970.
Chemotherapy in: pharmacology and
therapiutics. 7 th editon, Lea and
Febiger Philadelphia.
Israel HL,Gottier JE et al.1992.Perspective
isoniazid therapy and the liver. Chest.
Jawets E. 1978.A Antimikrobial agents: drugs
used in TB, MAC and Leprosy. The Lange
Medical book.
Kimerling ME, Philips P. Patterson P. Et
al.1998. Low serum antimycobacterial
drug level in on HIV
infekted
tuberkulosa patiens.
Leven Bewger P, Meyer H, et al. 1992. Drug
use in tuberculosis and leprosy. In:
Meyers side effects of drug 12th
edition elsevier Amsterdam, London,
New York, Tokyo.
Liorens J, Serrano RJ and Sanchez R. 1978.
Pharmakodynamic
Interference
between Rifampicin
and Isoniazid.
Chemotherapy.
Mandell Gc and Petri WA Jr.1996.
Antimicrobial agent. Goodman and
Gilman s. In: the Pharmakological
basic of therapeutics. 9 th edition . MC
graw Hill Company, new York.
Morehead RS.2000. Delayed death from
pulmonary tuberculosis. Unsuspected
subtherapeutic drug levels. South Med
J
Mouton RP, Mattie N, et al. 1979.Blood levels
of Rifampicin, Deacetiyl Rifampicin and
Isoniazid during
combined therphy. J. Antimicrobial
Chemotherapy
Nisar M, Watkin SW, et al. 1990.Exacerbation
of Isoniazid inducd peripheral Neuropathy by
pyridoxine.
Obat generik. Buletin Penelitian
Kesehatan, Dep. Kes. RI.2000. Badan
penelitian
dan
Pengembangan
kesehatan , Jakarta
Siswandoyo and Soekarjo B.1995. Obat anti
infeksi. Dalam: kimia Medisinal .
Edisi 1, Airlangga Universitas
Press,Surabaya
Sorrenso Dj, Mehta , et al.1982.
Underutilization
of
Isoniazid
chemoprophilaksis
in tuberkulosa
Contact. In:basic
and clinical
Pharmacology 2ed. Ed. Bectram G.
Katzung.
WHO: Global Tuberkulosis control. 2000.
WHO report.Geneva
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
t1
5.10
4.00
2.00
2.90
4.80
5.10
4.90
2.80
4.80
5.40
3.70
3.10
3.20
4.30
3.10
3.30
3.80
3.20
3.20
3.50
2.70
2.80
t2
4.80
3.60
2.80
2.60
4.40
4.00
5.50
4.20
6.50
5.10
3.20
3.00
3.80
3.20
3.50
3.50
3.00
3.00
2.90
3.40
3.00
3.50
t11
4.80
6.20
5.20
4.90
4.40
3.80
5.30
2.60
2.50
2.50
5.10
2.80
3.10
3.20
3.10
3.20
3.30
3.20
3.00
2.80
3.20
3.20
t22
5.20
3.80
3.70
2.90
4.40
2.90
2.90
5.20
3.80
6.20
3.30
2.70
3.00
3.20
2.80
3.40
3.30
2.50
2.80
3.20
3.00
3.00
Sex
1.00
2.00
2.00
1.00
1.00
1.00
1.00
2.00
1.00
2.00
2.00
1.00
1.00
1.00
1.00
1.00
1.00
1.00
2.00
1.00
1.00
2.00
Umur
45.00
30.00
42.00
36.00
20.00
40.00
26.00
35.00
25.00
35.00
32.00
45.00
35.00
45.00
36.00
25.00
40.00
26.00
32.00
25.00
32.00
22.00
TB
163.00
150.00
155.00
160.00
152.00
160.00
165.00
146.00
169.00
148.00
130.00
167.00
165.00
150.00
165.00
155.00
155.00
165.00
156.00
170.00
159.00
150.00
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
Lekosit
10.50
22.40
9.90
6.60
5.00
7.70
6.90
7.80
5.80
12.00
4.70
7.80
8.80
12.80
10.90
10.80
13.70
7.50
8.70
6.60
9.70
7.20
Trombosit
370.00
360.00
501.00
350.00
620.00
500.00
303.00
375.00
300.00
235.00
291.00
442.00
306.00
572.00
410.00
472.00
411.00
438.00
234.00
270.00
255.00
364.00
BUN
7.50
12.00
9.00
6.70
8.60
10.00
6.50
10.50
8.00
13.00
7.90
13.00
11.00
12.00
9.00
8.00
5.00
7.00
6.00
12.00
7.20
13.00
S.creat
0.98
0.69
0.43
0.80
0.93
0.94
0.73
0.74
0.70
0.78
0.55
0.92
0.78
0.80
0.80
0.92
0.75
0.01
0.71
0.75
1.11
0.71
SGOT
17.00
48.00
17.00
14.50
29.40
25.00
40.90
14.70
15..00
37.00
17.90
17.00
20.00
45.00
17.00
15.00
20.00
21.00
20.00
64.00
22.70
64.00
SGPT
16.40
15.00
25.00
21.00
30.30
8.00
40.30
23.30
15.00
48.00
10.60
21.00
12.00
38.00
9.00
6.00
40.00
16.00
21.00
83.00
86.00
26.30
BSN
66.00
90.00
80.00
95.00
80.00
75.00
67.00
75.00
88.00
80.00
71.00
96.00
65.00
90.00
38.00
85.00
86.00
67.00
90.00
65.00
90.00
90.00
BB
45.00
42.00
48.00
45.00
48.00
45.00
47.00
38.00
64.00
35.00
33.00
50.00
43.00
47.00
37.00
35.00
36.00
45.00
54.00
45.00
50.00
36.00
2JPP
90.00
100.00
90.00
100.00
95.00
120.00
100.00
99.00
98.00
109.00
96.00
101.00
100.00
161.00
100.00
125.00
656.00
101.00
99.00
102.00
100.00
110.00
Paired Samples Statistik
Pair
Generik jam II
1 Non Generik Jam II
Mean
N
St.Deviation
3.7000
3.5091
22
22
1.0801
0.9466
St.Error
Mean
0.2303
0.2018
Paired Samples Correlation
Pair
1
Generik jam II
Non Generik Jam II
N
Correlation
Sig
22
-.021
.925
Paired Samples Test
HB
12.40
12.30
12.20
11.30
10.60
14.20
12.50
12.70
16.10
10.00
15.10
15.30
11.10
11.10
10.40
13.80
13.80
14.80
12.00
12.00
13.30
11.20
Albumin
3.54
3.10
3.29
3.52
3.69
4.20
3.13
3.20
4.20
3.30
3.60
3.70
3.70
3.20
2.80
2.80
3.50
4.20
3.20
3.54
4.20
3.60
Paired Differences
95% Confidence Interval
Of The Difference
Std.Deviation
Pair
1
Generik jam II
Non Generik Jam II
.1909
Std.Deviation
Mean
Std. Error
Mean
1.4514
.3094
-.4526
.8344
Paired Samples Test
Pair
1
Generik jam II
Non Generik Jam II
t
df
Sig.( 2 – tailed )
.617
21
.544
Paired Samples Statistik
Pair
Generik jam II
1 Non Generik Jam II
Mean
N
St.Deviation
3.7136
3.7500
22
22
.9498
.9850
St.Error
Mean
0.2025
0.2100
Paired Samples Correlation
Pair
1
Generik jam II
Non Generik Jam II
N
Correlation
Sig
22
.720
.000
Paired Samples test
Paired Differences
95% Confidence Interval
Of The Difference
Std.Deviation
Pair
1
Generik jam II
Non Generik Jam II
-3.64E-02
Std.Deviation
Mean
Std. Error
Mean
.7241
.1544
-.3574
.2847
Paired Samples test
Pair
1
Generik jam II
Non Generik Jam II
t
df
Sig.( 2 – tailed )
-.236
21
.816