TBR 652 memblokir CCR5 dan CCR2

TBR 652 memblokir CCR5 dan CCR2, menghambat replikasi
HIV dan mengurangi peradangan
Oleh: aidsmap.com, 20 Juli 2010
HIV dapat menggunakan dua koreseptor permukaan yang berbeda – CCR5 dan CXCR4 – bersama
dengan reseptor CD4 untuk memasuki sel T. Penghambat CCR5 mengganggu proses ini dengan
mencegah HIV untuk melekat pada sel. Namun, tidak seperti CCR5 antagonis tunggal maraviroc
(Celsentri), TBR 652 juga menghambat perlekatan kepada CCR2.
Sebagaimana David Martin dari Tobira Pharmaceuticals menjelaskan dalam IAS ke 18, CCR2
memainkan peranan dalam peradangan dengan cara mengikat pada monocyte chemoattractant protein 1
(MCP-1), sebuah pembawa pesan kimia yang memanggil monosit dan makrofag, suatu jenis sistem
kekebalan sel darah putih. Telah dipelajari bahwa CCR2 terkait dengan berbagai penyakit inflamasi
termasuk aterosklerosis dan sindrom metabolik, dan memblokir reseptor ini aman sampai saat ini/
Bukti yang berkembang menunjukkan bahwa tingkat yang rendah dari infeksi HIV yang bertahan –
bahkan pada orang yang menggunakan ARV – dapat memicu aktivasi kekebalan yang sedang
berlangsung dan peradangan kronis yang berkontribusi terhadap berbagai masalah kesehatan non AIDS
termasuk penyakit kardiovaskular, penurunan fungsi neurokognitif dan kanker yang tidak terdefinisi
AIDS. Akhirnya aktivasi sel yang terus menerus dapat menyebabkan immunosenescence atau penuaan
dini dan penurunan sistem kekebalan tubuh.
Para peneliti merancang studi tahap 2 untuk menguji beberapa dosis monoterapi TBR 652 yang diberikan
secara oral sekali sehari selama sepuluh hari. Sebanyak 54 peserta dengan HIV CCR5 tropik dibagi
dalam lima kelompok secara acak, yang menerima dosis TBR 652 sebanyak 25, 50, 75, 100 atau 150mg
per hari; kelompok 100mg menggunakan formulasi yang sedikit berbeda. Dua orang peserta studi di
setiap kohort menerima plasebo.
Sebagian besar peserta adalah laki-laki, usia rata-rata adalah 40 tahun, median viral load HIV sekitar
30.000 dan jumlah CD4 rata-rata adalah 400-500. Semua peserta pernah menggunakan ARV tapi belum
pernah menggunakan antagonis CCR5 lain dan telah menggunakan terapi antiretroviral setidaknya
selama enam minggu.
Sebagaimana dilaporkan pada Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections 2010 pada bulan
Februari, TBR 652 ampuh menghambat HIV, mengurangi viral load sebanyak 1,8 log pada kelompok
75mg pada akhir sepuluh hari. TBR 652 mempunyai waktu paruh selama 30 sampai 40 jam dan Martin
mengatakan bahwa masih “banyak obat” bertahan pada akhir dosis.
TBR 652 aman dan ditoleransi dengan baik, tanpa efek samping yang berat atau kelainan laboratorium
yang signifikan dalam setiap kelompok dosis. Bahkan, peserta yang menerima dosis 75mg – salah satu
yang menghasilkan penurunan viral load terbesar – tidak mengalami efek samping yang berat. Satu orang
berhenti pada awal tidak terkait dengan alasan obat.
Dalam laporan AIDS 2010, para peneliti berfokus pada efek anti peradangan dari TBR-652. Pada hari
pertama dan ke-10 mereka mengukur kadar MCP-1 dalam darah, penanda biomarker high-sensitivity
C-reactive protein (hsCRP), dan interleukin sitokin pro-inflamasi 6 (IL-6).
Tingkat MCP-1 meningkat sebanding dengan konsentrasi obat dalam darah, menunjukkan bahwa TBR
652 menghambat CCR2 seperti yang diharapkan. Tingkat rata-rata hsCRP menurun, tetapi Martin
mengatakan hal ini terutama disebabkan karena seorang peserta dengan peradangan akut memiliki
tingkat awal yang tinggi namun selanjutnya menunjukkan penurunan dramatis. IL 6 yang tidak terdeteksi
di semua peserta menunjukkan bahwa ambang bawah dari tes ini mungkin terlalu rendah.
Berdasarkan hasil ini, para peneliti menyimpulkan bahwa TBR 652 merupakan antagonis kuat
CCR5/CCR2 ganda yang umumnya aman dan ditoleransi dengan baik yang menjamin para peserta studi
di percobaan berikutnya dengan durasi yang lebih lama.
Tobira mengharapkan untuk memulai percobaan TBR 652 tahap 2b pada awal tahun 2011, Martin
mengatakan akan melihat apakah ada peradangan tambahan dan penanda risiko kardiovaskular, penanda
Dokumen ini diunduh dari situs web Yayasan Spiritia http://spiritia.or.id/
TBR 652 memblokir CCR5 dan CCR2, menghambat replikasi HIV dan mengurangi peradangan
permukaan aktivasi sel dan apoptosis (kematian sel) dan efek klinis dari menghambat CCR2 termasuk
kejadian kardiovaskular dan perubahan metabolik.
Ringkasan: TBR-652 blocks both CCR5 and CCR2, inhibiting HIV replication and reducing
inflammation
Sumber: Martin D et al. TBR-652, a potent dual CCR5/CCR2 antagonist in Phase 2 development for treatment of HIV infection. Eighteenth
International AIDS Conference, Vienna, abstract MOAB0104, 2010.
–2–