BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1. DEFINISI SINDROMA - USU-IR

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. DEFINISI SINDROMA OVARIUM POLIKISTIK
SOPK adalah suatu sindroma, kumpulan dari gejala disfungsi ovarium,
dengan tampilan utama hiperandrogenisme dan morfologi ovarium yang
polikistik. manifestasi klinis dari kelainan ini dapat berupa : menstruasi yang
ireguler, tanda -tanda kelebihan kadar androgen beserta obesitas, dan
dihubungkan dengan DM tipe 2.10,11,12
Sejak pengamatan awal oleh Stein dan Leventhal pada tahun 1935,
ternyata sindroma ovarium polikistik (SOPK), telah berkembang menjadi
suatu endokrinopati multisistim. Jika melihat dari gejala dan tandanya, yaitu
hirsutisme, infertilitas pada wanita dengan siklus anovulatorik dan gangguan
menstruasi, maka SOPK merupakan suatu gangguan endokrin yang paling
banyak dijumpai pada wanita terutama usia subur.10,11
2.2. ETIOLOGI SINDROMA OVARIUM POLIKISTIK
Etiologi dari SOPK sampai saat ini belum diketahui dengan pasti. dasar
genetik dan multifaktor diduga sebagai penyebab kelainan ini. Model pasti
hubungan genetik atau familial dari SOPK masih belum jelas. SOPK
diketahui sebagai kelainan yang bersifat familial yang mana saudara
kandung penderita SOPK mempunyai risiko mengalami kelainan ini sebesar
50%. Prevalensi risiko penderita SOPK meningkat sebesar 32% - 66%
32
Universitas Sumatera Utara
antara saudara kandung, dan 24% - 52% antara ibu dengan anak. Penelitian
klinis dan in vitro sel teka ovarium menemukan disregulasi gen CYP11a pada
pasien dengan SOPK. Gen ini mengkode enzim yang membelah rantai sisi
struktur bangun kolesterol, yaitu enzim yang berperan dalam biosintesis
hormon steroid. Data-data biokimiawi mengimplikasikan bahwa penyebab
dasar kelainan biosintesis androgen dan atau gangguan metabolismenya
sebagai etiologi dari SOPK.10,13
Patofisiologi yang pasti dari SOPK adalah kompleks dan kebanyakan
masih tidak jelas, akan tetapi suatu ketidakseimbangan hormonal yang
mendasarinya yang diakibatkan oleh kombinasi peningkatan androgen
dan/atau insulin. Faktor genetik dan lingkungan terhadap gangguan
hormonal bergabung dengan faktor-faktor lain termasuk obesitas, disfungsi
ovarium, dan abnormalitas hipofisis berkontribusi terhadap etiologi SOPK.14
Gambar 2.1. Ringkasan etiologi dan gambaran klinis SOPK.15,16
33
Universitas Sumatera Utara
2.3.
GAMBARAN KLINIS SINDROMA OVARIUM POLIKISTIK
Menurut kriteria Rotterdam 2003, sebagai standar baku emas
diagnosis SOPK, 2 dari 3 hal berikut ini harus terpenuhi untuk menegakkan
diagnosis SOPK : 1)Oligo/anovulasi yang secara klinis didiagnosis sebagai
oligo/amenore (siklus menstruasi > 35 hari dan atau < 10 x dalam setahun);
2)Hiperandrogenisme baik secara klinis maupun biokimiawi serta 3)
Morfologi ovarium yang polikistik (≥ 12 folikel pada masing -masing ovarium
dengan ukuran diameter tiap folikel 2 – 9 mm dan atau volume ovarium > 10
ml. Satu ovarium yang polikistik mencukupi dalam penegakan diagnosis).
Pada tahun 2006, Androgen Excess Society ( AES ) dan SOPK Society
membentuk satuan kerja yang juga mengeluarkan definisi dari SOPK akan
tetapi secara umum kriteria dari ketiganya mempunyai kemiripan, dengan
kriteria Rotterdam 2003 sebagai standar baku emas saat ini.10,17,18
Tabel 2.1. Definisi dari sindroma ovarium polikistik menurut beberapa
konsensus. ESHRE = European Society of Human Reproduction and
Embriology; ASRM = American Society of Reproductive Medicine; NIH =
US.National Institutes of Health; AE & PCOS Society = Androgen Excess
Society & Polycystic Ovarian Syndrome Society.10,17,18
34
Universitas Sumatera Utara
NIH (1990)
Harus mencakup kedua kriteria dibawah ini :
1. Oligo-ovulasi
2.Hiperandrogenism
ESHRE / ASRM, Rotterdam (2003)
Mencakup setidaknya 2 dari 3 kriteria dibawah ini :
1. Oligo atau anovulasi
2. Gejala klinis dan atau laboratoris kelebihan androgen
3. Ovarium yang polikistik
(dengan mengenyampingkan kelainan lain yang terkait )
AE &PCOS Society (2009)
Harus mencakup kriteria dibawah ini
1.Hiperandrogenisme (hirsutisme dan atau hiperandrogenemia )
2.Disfungsi ovarium ( oligo ovulasi dan atau ovarium polikistik )
3.Dengan mengenyampingkan kelainan lain yang terkait
1. Oligoovulasi atau anovulasi
Siklus menstruasi normal mencerminkan fungsi ovulasi yang normal.
Sekitar 60-85% pasien SOPK memiliki gangguan menstruasi dan jenis
yang paling sering adalah oligomenore dan amenore. Pemeriksaan awal
pada perempuan dengan gejala ini adalah kadar FSH dan E2 serum untuk
mengeksklusi hipogonadisme hipogonadotropik (gangguan sentral) dan
premature ovarian failure. SOPK termasuk pada kategori anovulasi
normogonadotropik normoestrogenik (kelas 2 WHO). Meskipun demikian,
kadar LH serum pasien SOPK seringkali meningkat.2,19,20
2. Hiperandrogenisme
Hiperandrogenisme pada Kriteria Rotterdam 2003 mencakup tanda-tanda
klinis dan atau biokimiawi.2,19,20,21
35
Universitas Sumatera Utara
a) Hiperandrogenisme klinis
Mencakup hirsutisme, akne, alopesia androgenic, dan tanda-tanda
lainnya. Hirsutisme adalah tanda kelebihan androgen yang paling jelas
dan merupakan gejala yang penting pada SOPK. Penilaian hirsutisme
dilakukan
dengan
menggunakan
skor
Ferriman-Galwey
yang
dimodifikasi.2,19,20,21,22
Gambar 2.2. Skor Ferriman-Galwey yang dimodifikasi (mFG) untuk
penilaian hirsutisme. Setiap area diberikan skor 0-4 dan penilaian 9 area
tersebut dijumlahkan. Skor≤15:hirsutis me ringan, skor 16-25: hirsutisme
sedang, dan skor≥25: hirsutisme berat.21
b) Hiperandrogenisme biokimiawi
Tanda biokimiawi hiperandrogenisme adalah peningkatan androgen di
sirkulasi. Androgen yang terpenting yang biasanya digunakan untuk
diagnosis adalah testosteron. Androgen lain yang meningkat mencakup
36
Universitas Sumatera Utara
androstenedion, DHEA, dan DHEA-S. Di antara androgen tersebut, yang
lebih
sensitive
untuk
mendiagnosis
hiperandrogenisme
adalah
testosterone bebas (free T) atau free androgen index (FAI). Pemeriksaan
total T tidak sensitive untuk menilai kelebihan androgen karena sebagian
T akan diubah menjadi DHT yang lebih poten.2,19,20
3. Gambaran ovarium polikistik
Definisi gambaran ovarium polikistik criteria Rotterdam 2003 adalah
adanya 12 folikel atau lebih yang memiliki diameter 2-9 mm pada masingmasing ovarium dan/atau peningkatan volum ovarium (>10mL). distribusi
folikel dan peningkatan ekogenitas stroma tidak termasuk dalam criteria
penilaian ini.2,19,20
Gambar 2.3. Gambaran Ovarium Polikistik pada ultrasonografi.19
Dewaily dkk (2010) menemukan bahwa gambaran ovarium polikistik
sendiri merupakan tanda dari hiperandrogenisme. Selain itu, ditemukan
bahwa kadar AMH serum juga berhubungan dengan jumlah folikel dan
secara tidak langsung juga merupakan tanda dari hiperandrogenisme.
Sehingga
dari
penelitian
tersebut
dapat
disimpulkan
bahwa
untuk
37
Universitas Sumatera Utara
mendiagnosis
SOPK,
awalnya
harus
ditemukan
oligo-ovulasi
dan
hiperandrogenisme.19,20
Wijeyaratne et al menyatakan bahwa Prevalensi SOPK pada ras
kaukasia, kulit hitam, dan hispanik di AS berturut-turut adalah 3,4% ; 4,7%;
dan 13%. Sementara di benua Asia, prevalensi dijumpai sebesar 2% di Cina,
dan 6,3% di Asia selatan. Variasi etnis berhubungan dengan prevalensi
SOPK, terutama terkait keadaan hiperandrogenisme dan resistensi insulin.
Kemungkinan hubungan SOPK dengan variasi etnis adalah karena pengaruh
genetika dengan etnis-etnis tertentu yang mempunyai kecenderungan
gangguan metabolisme dan obesitas, yang mana hal tersebut kebanyakan
dipengaruhi lingkungan dan budaya.23
2.4. RESISTENSI INSULIN PADA SINDROMA OVARIUM POLIKISTIK
Awalnya pada tahun 1921, Achard dan Thiers menemukan adanya
diabetes pada wanita yang berjenggot atau berkumis, mereka menyebutnya
sebagai "diabetes in bearded women" yang kemudian dikenal sebagai
Achard and Thiers syndrome. Pada tahun 1980, Burghen et al melaporkan
bahwa perempuan dengan gangguan hiperandrogenisme dan SOPK
mempunyai kadar insulin basal dan insulin setelah stimulasi glukosa yang
lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol yang mempunyai berat badan
sama. Saat ini diketahui bahwa wanita dengan SOPK menunjukkan derajat
resistensi insulin yang lebih parah serta hiperinsulinemia yang terkompensasi
dibandingkan dengan wanita tanpa SOPK.24 Resistensi insulin didefinisikan
38
Universitas Sumatera Utara
sebagai ketidakmampuan insulin untuk menjalankan fungsi fisiologisnya.
Manifestasinya bisa bersifat perifer (pada jaringan) atau sentral (pada liver)
akibat berkurangnya kemampuan insulin untuk menurunkan kadar glukosa
plasma. Resistensi insulin menyebabkan hiperinsulinemia yang akan
menyebabkan
metabolisme
androgen
yang
abnormal,
mengganggu
pertumbuhan folikel dan merubah respons gonadotropin.25 Prevalensi
resistensi insulin pada wanita dengan SOPK diperkirakan antara 50% dan
75%, dan lebih banyak pada penderita SOPK yang obese dibandingkan
dengan normal.19 Di Jakarta, Wiweko dan Mulya mendapatkan 75% wanita
dengan SOPK mengalami resistensi insulin, sementara di Medan, Setiawan
mendapatkan proporsi pasien SOPK dengan resistensi insulin sebesar
17,1%.25,26
Dunaif menyatakan bahwa mekanisme berkurangnya sensitivitas insulin
ini disebabkan oleh abnormalitas setelah terjadinya ikatan insulin terhadap
reseptornya pada saat transduksi reseptor insulin. Wanita dengan SOPK,
baik yang kurus maupun obesitas, dijumpai lebih resisten terhadap insulin
dibandingkan dengan kontrol wanita bukan penderita SOPK.24
39
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.4. Mekanisme resistensi insulin19.
Dalam fibroblast, otot, dan adiposit 50% pasien SOPK ada penurunan
autofosforilasi residu tirosin dari reseptor insulin dan peningkatan fosforilasi
residu serin dari reseptor insulin. Fosforilasi residu serin atau treonin dari
reseptor insulin akan menurunkan transduksi signal, dan ini menjadi
mekanisme molekular dari resistensi insulin pada pasien SOPK.27
40
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.5. Hubungan Resistensi insulin dengan hiperandrogenemia19
Selain mekanisme di atas resistensi insulin juga mengakibatkan
peningkatan androgen pada pasien SOPK dimana peningkatan androgen ini
akan mengakibatkan perubahan profil lipid dengan patofisiologi yang telah
dijelaskan di atas. Ada beberapa mekanisme mengapa resistensi insulin
menyebabkan androgenemia yaitu: hiperinsulinemia kompensasi akibat
resistensi insulin akan menurunkan sintesis hepatik SHBG sehingga
androgen bebas meningkat dalam darah; insulin yang berlebihan dapat
berikatan dengan reseptor IGF-1 dalam ovarium, menyebabkan peningkatan
produksi androgen oleh sel-sel teka; fosforilasi residu serin enzim P450c17
41
Universitas Sumatera Utara
adrenal dan ovarium pada pasien SOPK meningkatkan aktifitas enzim 17,20
lyase yang akan memproduksi hiperandrogenisme.27
Berbagai cara telah dipakai untuk menilai keadaan resistensi insulin
antara lain uji toleransi glukosa oral (UTGO), uji toleransi insulin, infus
glukosa secara berkesinambungan, klem euglikemik.19,25 Selain itu, rasio
glukosa puasa dan insulin puasa (G:I ratio) telah digunakan secara luas
sebagai indeks sensitivitas insulin pada wanita SOPK dimana rasio kurang
dari 4,5 memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang sesuai untuk resistensi
insulin. Homeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR)
merupakan pengukuran lain sensitivitas insulin yang umum digunakan pada
studi epidemiologi yang besar. HOMA-IR dihitung dengan membagi kadar
glukosa puasa (mg/dl) dan insulin (µU/mL) dengan konstanta: [glukosa
(mg/dl)] [insulin (µU/mL)] /405, atau [glukosa (mmol/L)][insulin (µU/mL)] /22,5.
Resistensi insulin pada pengukuran dengan HOMA-IR ditandai dengan nilai
lebih dari 3,2-3,9. Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI)
merupakan metode pengukuran sensitivitas insulin yang lain. Perhitungan
dari metode QUICKI yaitu kebalikan dari jumlah kadar glukosa puasa dan
insulin, melalui logaritma: (1/[log(glukosa)+log(insulin)]; resistensi insulin
ditandai dengan nilai lebih dari 0,33. HOMA-IR dan QUICKI dapat digunakan
pada pasien dengan euglikemik dan hiperglikemik.19 Penelitian oleh
Muharam pada tahun 2000 di Jakarta tentang nisbah gula darah puasa (Gp)
dan insulin puasa (Ip) pada ovarium polikistik menyimpulkan bahwa titik
42
Universitas Sumatera Utara
potong nisbah Gp/Ip <10,1 untuk menyatakan adanya resistensi insulin
dengan sensitivitas 90,2%, spesifisitas 90,9%.25
2,5.
RISIKO KEGUGURAN PADA SINDROMA OVARIUM POLIKISTIK
Beberapa komplikasi kehamilan yang berhubungan dengan diagnosis
maternal sindroma ovarium polikistik telah dijelaskan. Hal ini termasuk
peningkatan prevalensi dari abortus spontan, diabetes gestasional, toksemia
preeklampsia, kehamilan yang menginduksi hipertensi, dan bayi lahir kecil
usia kehamilan. Peningkatan risiko abortus spontan pada trimester pertama
pada wanita dengan SOPK, berkisar dari 25% hingga 73%, dimana relatif
tinggi.28,29,30
Penelitian oleh Glueck dkk di Ohio menunjukkan bahwa wanita
dengan SOPK memiliki angka kejadian keguguran pada trimester pertama
yang tinggi yaitu 44%. Spekulasi yang menyebabkan angka keguguran yang
tinggi ini termasuk hipofibrinolisis dengan peningkatan PAI-Fx, peningkatan
testosterone, androtenedione, atau DHEAS, dan kadar progesterone yang
rendah.3,4
Penelitian oleh Velazquez dkk menunjukkan bahwa pasien dengan
SOPK mengalami peningkatan aktivitas plasminogen activator inhibitor (PAIFx; merupakan inhibitor yang paling potensial dari fibrinolisis), yang
menyebabkan hipofibrinolisis dan peningkatan risiko keguguran.31,32
Pada SOPK, hipofibrinolisis diperantarai oleh aktivitas plasminogen
activator
inhibitor
activity
(PAI-Fx)
yang
tinggi,
determinan
utama
43
Universitas Sumatera Utara
hipofibrinolisis, merupakan penyebab independen keguguran. PAI-Fx tinggi
dapat menyebabkan gangguan plasenta yang terjadi pada preeclampsia dan
keguguran berulang. Hipofibrinolisis juga dihubungkan dengan retardasi
perkembangan intrauterine, solusio plasenta, dan abortus.3,4
Selain itu, trombofilia juga merupakan faktor risiko abortus yang
penting
pada
beberapa
pasien
dengan
SOPK.
Menurut
penelitian
sebelumnya menunjukkan bahwa faktor V leiden berhubungan trombofilia,
heterozigot mutasi faktor protrombin, dan homozigot mutasi gen methylene
tetrahydrofolate reductase (MTHFR) yang merupakan penyebab lain
keguguran pada pasien dengan SOPK. Defisiensi beberapa protein termasuk
protein C, protein S, dan antitrombin III, juga berhubungan dengan komplikasi
kehamilan termasuk keguguran.4,31
Trombofilia
merupakan
gangguan
multigenetik
akibat
kelainan
koagulasi yang didapat (antibodi antiphospholipid) atau kelainan koagulasi
yang diturunkan (defisiensi antitrombin protein antikoagulan alami, protein C
atau protein S, faktor V leiden, dan prothrombin G20210A), atau kelainan
metabolic hiperhomosisteinemia. Pada wanita dengan keguguran berulang,
skrining menyebutkan adanya peningkatan insidensi SOPK. Oleh karena itu,
peningkatan angka kejadian kematian janin bukan hanya karakteristik wanita
dengan keguguran berulaang dengan trombofilia, tetapi juga pada wanita
dengan SOPK. Hal ini dipostulasikan bahwa pasien dengan familial
trombofilia, mungkin dipengaruhi oleh kelainan endokrin dari SOPK, juga
dihubungkan dengan kegagalan transfer embrio dan keguguran. Trombofilia
44
Universitas Sumatera Utara
dapat menyebabkan kegagalan implantasi pada fertilisasi invitro (IVF).
Gangguan preklinik setelah IVF menyebabkan kelainan pada reseptivitas
uterus dan/atau kualitas embrio.4,31
Pada penelitian Kazerooni,dkk di Iran menjelaskan bahwa pasien
dengan SOPK yang mengalami keguguran berulang menunjukkan adanya
peningkatan kadar serum testosterone, DHEAS, Homosistein, insulin, dan
PAI-Fx, dan penurunan sensitivitas insulin. Selain itu,dari penelitian ini juga
menunjukkan adanya mutasi proporsi APCR dan faktor V leiden yang lebih
tinggi pada pasien dengan SOPK yang mengalami keguguran berulang.31
2.6.
RISIKO
KARDIOVASKULAR
PADA
SINDROMA
OVARIUM
POLIKISTIK
Ada beberapa pendapat kontroversial mengenai apakah penyakit
kardiovaskular meningkat pada SOPK. Namun, ada persetujuan umum
bahwa ada hubungan peningkatan faktor risiko kardiovaskular dengan
SOPK. Wanita dengan SOPK, bahkan dengan usia muda, memiliki faktor
risiko kardiovaskular, seperti resistensi insulin, hipertensi, gangguan
kapasitas fungsional kardiopulmonal, disfungsi autonom dan inflamasi kronik
tingkat rendah. Faktor risko ini meningkat dengan obesitas. Penelitian pada
wanita
dengan
SOPK,
mengindikasikan
peningkatan
risiko
sindrom
metabolik dibandingkan dengan kontrol yang sehat, disebabkan adanya
resistensi insulin pada kebanyakan wanita dengan SOPK. Beberapa studi
saat ini mengindikasikan bahwa insidensi sindrom metabolik pada wanita
45
Universitas Sumatera Utara
usia reproduksi dengan SOPK berkisar 43% hingga 47%. Adanya sindrom
metabolik dapat meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular, dimana sangat
jelas bahwa obesitas meningkatkan risiko sindrom metabolik pada SOPK.
Dahlgren dkk. memprediksi risiko relative infark miokard 7,4 pada kelompok
wanita
kecil
dengan
bukti
histopatologi
ovarium
polikistik
(PCO)
dibandingkan dengan kontrol yang didasarkan pada usia.16,33,34
Gambar 2.6. Diagram skematik yang menunjukkan hubungan antara SOPK,
Obesitas, dan gambaran kardiovaskular pada wanita dengan SOPK.33
46
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.7. Skema hipotesa pathogenesis penyakit kardiovaskular pada
SOPK.
Gambar
ini
meringkas
jalur
potensial dimana faktor
risiko
kardiovaskular dihubungkan dengan SOPK.34
SOPK dipengaruhi oleh resistensi insulin genetik, resistensi insulin
lingkungan (terkait obesitas), seperti kelainan metabolik pada kebanyakan
kasus. Wanita dengan SOPK juga memiliki bukti penyakit kardiovaskular
subklinis dan tampak memilki peningkatan risiko kejadian kardiovaskular dan
kematian, khususnya ketika dikombinasikan dengan faktor risiko yang lain,
seperti obesitas dan hipertensi. Sebagian besar wanita dengan SOPK
dipengaruhi oleh sindrom metabolik, dan diabetes, merupakan faktor risiko
kardiovaskular utama, dimana terjadi peningkatan empat kali lipat pada
SOPK. Gambaran yang lain berhubungan dengan sindrom metabolik terjadi
47
Universitas Sumatera Utara
pada SOPK, termasuk keadaan proinflamasi dan protrombotik, dimana
keduanya memiliki hubungan dengan penyakit kardiovaskular. Mekanisme
dasar peningkatan risiko kardiometabolik pada SOPK masih belum jelas,
walaupun
resistensi
insulin
merupakan
suatu
kandidat,
penelitian
menunjukkan bahwa wanita dengan SOPK baik obesitas dan normal, baik
hiperinsulinemia dan beberapa dengan kadar insulin yang tidak meningkat,
memiliki peningkatan risiko kardiovaskular. Hiperandrogenisme (dengan
resistensi insulin) juga berhubungan dengan peningkatan metabolik dan
morbiditas kardiovaskular pada SOPK. Peningkatan kadar testosterone telah
menunjukkan adanya faktor risiko independent untuk infark miokard dan
aterosklerosis koroner. Ada beberapa laporan peningkatan penanda
inflamasi pada SOPK, termasuk C-reactive protein (CRP) dan disfungsi
endotel, kekakuan arteri, aterosklerosis awal sebagai indikator kerusakan
kardiovaskular. Sejumlah wanita SOPK merupakan obesitas atau mengalami
kelebihan berat badan yang dapat meningkatkan risiko kardiovaskular secara
langsung maupun tidak langsung, dengan meningkatkan resistensi insulin,
hiperandrogenisme,
dislipidemia,
dan
aktivasi
potensial
sistem
hemostatik.33,34,35,36
Penelitian lebih jauh diperlukan, tetapi penggunaan pil kontrasepsi
juga membuat wanita dengan SOPK pada peningkatan risiko perkembangan
masalah kardiovaskular yaitu melalui peningkatan risiko kejadian thrombosis
arteri, disfungsi arteri, dan resistensi insulin, dimana meningkatkan risiko
diabetes tipe 2. Secara potensial gangguan hemostasis juga menyebabkan
48
Universitas Sumatera Utara
kelainan
kardiometabolik
pada
SOPK.
Walaupun
tidak
ada
studi
epidemiologis yang menunjukkan ada bukti peningkatan klinis peningkatan
risiko trombotik vena, studi epidemiologis pada SOPK terbatas. Hal ini
ditemukan bahwa 29% wanita SOPK memiliki riwayat keluarga positif
thrombosis vena dibandingkan 8% kontrol, tetapi penelitian lebih jauh
diperlukan bahwa insidensi penyakit kardiovaskular meningkat pada pasien
SOPK dibandingkan kontrol. Sistem hemostasis juga secara integral
berhubungan dengan dinding endotel dan pembuluh darah. Disfungsi endotel
dan kelainan dinding pembuluh darah fungsional dan struktural terlihat pada
SOPK juga berhubungan secara patofisiologi untuk mengganggu hemostasis
pada SOPK. Pada akhirnya, peranan patofisiologis potensial bahwa faktor
hemostatik berperan pada gambaran kardiometabolik mungkin dapat
menjadi pengukuran terapeutik pada SOPK. Hal ini penting khususnya
karena wanita menjadi obesitas, hidup lebih panjang, dan memiliki tingkat
diabetes dan karena banyak wanita meninggal berhubungan dengan
penyakit kardiovaskular.16,33,34,37,38,39,40
2.7.
FIBRINOGEN
Fibrinogen merupakan protein plasma utama (konsentrasi normal 200
– 400 mg/dl), yang disintesa di hepatosit. Fibrinogen terdiri dari masingmasing dua dari tiga rantai polipeptida berbeda (Aα, Bβ, dan γ) dihubungkan
dengan jembatan disulfide. Pemecahan rantai Aα dan Bβ thrombin untuk
melepaskan masing-masing fibrinopeptida A dan B, dari ujung amino.
49
Universitas Sumatera Utara
Setelah
fibrinopeptida
dilepaskan,
monomer
fibrin
yang
dihasilkan
mengalami polimerisasi untuk membentuk bekuan fibrin yang larut.
Fibrinogen juga menunjukkan heterogenitas karena pembelahan dalam
sirkulasi, pada carboxyl termini dari rantai polipeptida, yang menimbulkan
serangkaian molekul dengan berbagai ukuran. Fibrinogen dan fibrin dapat
mengalami degradasi menjadi fragmen yang lebih kecil secara progresif oleh
enzim proteolitik, termasuk plasmin dan neutrofil elastase. Fibrinogen
merupakan fase akut reaktan dan kadarnya dapat meningkat sehubungan
dengan berbagai variabel fisiologis dan kondisi inflamasi.41,42
Tabel 2.2. Faktor fisiologis, Patologis, dan Gaya hidup yang mempengaruhi
kadar fibrinogen42
Peningkatan Fibrinogen
Peningkatan usia dan jenis kelamin perempuan
Musim
Kehamilan dan kontrasepsi oral
Wanita post menopause
Reaksi fase akut
Merokok
Latihan
Keganasan
50
Universitas Sumatera Utara
Penurunan Fibrinogen
Afibrinogenemia, hifofibrinogenemia
Penyakit dekompensasi hati
Hepatitis viral
DIC
Hemodilusi
Variasi dari fibrinogen harus diperhitungkan ketika fibrinogen dianggap
sebagai faktor risiko untuk penyakit jantung iskemik. Polimorfisme promoter
gen beta fibrinogen telah dihubungkan dengan peningkatan kadar fibrinogen.
Karier alel-A (sekitar 20% dari populasi) memiliki 7-10% kadar fibrinogen
yang lebih tinggi dibandingkan genotip GG. Penurunan kadar fibrinogen
terjadi sebagai hasil defek gen yang diturunkan, menghasilkan protein
fibrinogen yang abnormal, menurun, atau tidak ada, atau sebagai akibat dari
penyakit liver atau gangguan koagulasi.41,42
Dahulu, pemeriksaan fibrinogen diperlukan dalam pemeriksaan
keadaan hemoragik atau dalam pemeriksaan laboratorium pada gangguan
hemoragik.
Beberapa
senter
menggunakan
pemeriksaan
fibrinogen
bersamaan dengan prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin
time (APTT), sebagai bagian dari skrining hemostatik umum. Pada situasi ini,
kadar fibrinogen menggantikan pengunaan waktu pembekuan thrombin,
51
Universitas Sumatera Utara
tetapi informasi yang tersedia berbeda tergantung pada tipe pemeriksaan
yang digunakan.41,42,43
Kondisi yang jarang afibrinogenemia congenital, hipofibrinogenemia,
dan disfibrinogenemia disebabkan oleh defek gen, menyebabkan penurunan
sintesa fibrinogen dan pelepasan dan/atau spesies molekul yang abnormal.
Pada afibrinogenemia, ada penurunan sintesa fibrinogen di hepar dengan
fibrinogen plasma yang sangat rendah atau tidak terdeteksi, menyebabkan
suatu keadaan diathesis hemoragik, dengan waktu pembekuan yang
panjang dan fungsi trombosit yang abnormal. Pada hipofibrinogenemia,
kadar fibrinogen di sirkulasi menunjukkan penurunan ringan hingga sedang,
dan pasien mengalami asimptomatik atau memiliki masalah hemoragik.
Disfibrinogenemia
dikarakteristikkan
dengan
fungsi
fibrinogen
yang
abnormal. Kira-kira 250 pasien dengan disfibrinogenemia telah dilaporkan
pada literatur, 55% asimptomatik, 25% memiliki tendensi hemoragik, dan
20% memiliki trombofilia.42
Tabel 2.3. Kegunaan Klinis Pemeriksaan Fibrinogen42
52
Universitas Sumatera Utara
Peningkatan kadar fibrinogen juga relevan secara klinis. Fibrinogen
merupakan protein plasma utama dan, oleh karena itu, peningkatan kecil
pada kadar fibrinogen akan menyebabkan dampak signifikan pada viskositas
plasma, dan reologi darah. Peningkatan viskositas plasma (seperti pada
sindrom hiperviskositas) telah dihubungkan dengan peningkatan risiko
tromboembolisme. Pada saat ini, sejumlah studi prospektif yang besar telah
menunjukkan bahwa kadar fibrinogen merupakan prediktor variasi kejadian
kardiovaskular, termasuk stroke, infark miokard, iskemia pada tungkai dan
reoklusi arteri pasca pembedahan.41,42
Hubungan statistik ini tetap signifikan terlepas dari tipe pemeriksaan
fibrinogen yang dikerjakan, meskipun sebagian penulis telah menduga
bahwa pemeriksaan imunologi mungkin lebih baik dalam memprediksi
penyakit kardiovaskular dibandingkan pemeriksaan fungsional.41,42,43
Gambar 2.8. Pemecahan thrombin dari fibrinogen dan polimerisasi monomer
fibrin menjadi fibrin. Suatu skema pemecahan thrombin dari fibrinogen, diikuti
oleh polimerisasi monomer fibrin menjadi bentuk fibrin.43
53
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.9. Bekuan darah fibrin. Bagian dari bekuan darah yang
ditampilkan (sel darah merah (merah), serat fibrin (biru), agregasi trombosit
(ungu))43
2.7.1 FIBRINOGEN SEBAGAI FAKTOR HEMOSTASIS
Pada pembuluh darah yang rusak, kaskade koagulasi secara cepat
diaktifasi untuk menghasilkan trombin dan akhirnya untuk membentuk solid
fibrin dari solublefibrinogen, memperkuat plak trombosit primer.Koagulasi
dimulai dengan dua mekanisme yang berbeda, yaitu proses aktifasi kontak
dan kerja dari tissue factor. Aktivasi kontak mengawali suatu rangkaian dari
reaksi-reaksi yang melibatkan faktor XII, faktor XI, faktor IX, faktor
VIII,prekalikrein, High Molecular Weight Kininogen (HMWK), dan platelet
factor 3 (PF-3). Reaksi-reaksi ini berperan untuk pembentukan suatu enzim
yang mengaktifasi faktorX, dimana reaksi-reaksi tersebut dinamakan jalur
instrinsik (intrinsic pathway). Sedangkan koagulasi yang dimulai dengan
tissue factor, dimana suatu interaksi antara tissue factor ini dengan faktor VII,
akan menghasilkan suatu enzim yang juga mengaktifasi faktor X. Ini
54
Universitas Sumatera Utara
dinamakan jalur ekstrinsik ( extrinsic pathway). Langkah selanjutnya dalam
proses koagulasi melibatkan faktor X dan V, PF-3, protrombin,dan fibrinogen.
Reaksi-reaksi
ini
dinamakan
jalur
bersama
(common
pathway).Jalur
ekstrinsik dimulai dengan pemaparan darah ke jaringan yang luka. Disebut
ekstrinsik karena tromboplastin jaringan (tissue factor) berasal dari luar
darah. Pemeriksaan Protrombin Time (PT) digunakan untuk skrining jalur ini.
Apabila darah diambil secara hati-hati sehingga tidak terkontaminasi cairan
jaringan, darah tersebut masih membeku didalam tabung gelas. Jalur ini
disebut jalur intrinsik, karena substansi yang diperlukan untuk pembekuan
ada dalam darah. Jalur intrinsik dicetuskan oleh kontak faktor XII dengan
permukaan asing. Partial thromboplastin time (PTT) dan activated PTT
(aPTT) adalah monitor yang baik untuk jalur ini. Kedua jalur akhirnya sama sama mengaktifasi faktor X, dan disebut jalur bersama.43,44
55
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.10. Alur Koagulasi dan Fibrinolisis Normal45
Faktor-faktor pembekuan darah adalah glikoprotein, yang kebanyakan
diproduksi dihepar dan disekresi ke sirkulasi darah. Tabel berikut ini
menunjukan daftar faktor-faktor pembekuan darah yang dinyatakan dalam
angka Romawi, serta sinonim dan beberapa sifat-sifatnya.44
56
Universitas Sumatera Utara
Tabel 2.4. Daftar faktor-faktor pembekuan darah yang dinyatakan dalam
angka Romawi, serta sinonim dan beberapa sifat-sifatnya44
2.7.2 FIBRINOGEN DAN SINDROMA OVARIUM POLIKISTIK
Wanita dengan SOPK dikarakteristikkan dengan adanya beberapa
kelainan
metabolik
yang
dapat
berkembang
menjadi
aterosklerosis.
Predisposisi untuk perkembangan menjadi aterosklerosis pada wanita
dengan SOPK usia pertengahan telah diteliti oleh Talbott,dkk. Mereka
mengukur
ketebalan
dinding
carotid
intima-media
(CIMT)
dengan
ultrasonografi B-mode. Pada usia berkisar 30-44 tahun peneliti tidak
menemukan perbedaan pada CIMT carotid antara kasus SOPK dan control.
Pada usia ≥45 tahun, subjek dengan SOPK mengalami IMT lebih besar dari
kontrol. Hal ini menunjukkan adanya peningkatan yang signifikan pada
ketebalan dinding carotid intima-media. Protein fase akut seperti C-reactive
57
Universitas Sumatera Utara
protein (CRP) dan fibrinogen merupakan penanda yang mungkin berguna
pada fase subklinis dari atherosklerosis. Protein fase akut dihasilkan oleh
hepatosit oleh karena adanya stimulasi sitokin (terutama IL-6). Peningkatan
bukti bahwa aterosklerosis merupakan proses inflamasi kronik dan karena
adanya fakta ini penanda respon inflamasi seperti CRP dan fibrinogen
mungkin berguna dalam penilaian risiko penyakit kardiovaskular.8,46,47
Peningkatan fibrinogen yang terjadi pada sindroma ovarium polikistik
saat
ini
masih
kontroversial
diduga
ada
beberapa
faktor
yang
mempengaruhinya salah satunya yaitu respon inflamasi. Sindroma ovarium
polikistik
saat ini diduga melibatkan proses inflamasi, oleh karena itu,
fibrinogen yang terutama dihasilkan oleh hepatosit di hepar akan mengalami
peningkatan sebagai respon terhadap sitokin sebagai mediator inflamasi, dan
peningkatan kadar fibrinogen ini berhubungan dengan peningkatan risiko
kejadian penyakit kardiovaskular.5 Fibrinogen merupakan faktor risiko
kejadian atherosklerosis, dan hal ini akan meningkatkan risiko kejadian
penyakit kardiovaskular. Fibrinogen dapat memediasi efek proatherogenik
dengan meningkatkan viskositas plasma, mendorong agregasi trombosit dan
dengan merangsang otot polos
proliferasi . Fibrinogen mempengaruhi
agregasi trombosit melalui reaksinya dengan reseptor trombosit (glikoprotein
kompleks IIb / IIIa). Ini adalah kunci dari reaksi pembentukan thrombus.
Fibrinogen juga diketahui berhubungan dengan resistensi insulin dan
peningkatannya telah diteliti terutama pada pasien dengan SOPK. Suatu
meta-analisis
dari
enam
studi
epidemiologi
menunjukkan
hubungan
58
Universitas Sumatera Utara
peningkatan fibrinogen dengan infark miokard akut dan stroke . Di antara
studi tersebut termasuk dalam meta-analisis ini, pasien wanita dievaluasi,
yang dilaporkan adanya hubungan fibrinogen secara signifikan dengan
penyakit jantung koroner, tetapi tidak dengan stroke.8,46
Gambar 2.11. Hubungan dan interaksi antara fungsi endotel, aktivasi platelet
dan agregasi, inflamasi, koagulasi, dan fibrinolisis pada SOPK. Beberapa
penelitian telah menunjukkan peningkatan jumlah platelet dan fungsi
abnormal, inhibisi fungsi endothel, dan inhibisi fibrinolisis pada SOPK, yaitu
dengan adanya prothrombotic phenotype.16
59
Universitas Sumatera Utara
2.8.
D-DIMER
D-dimer adalah produk akhir degenerasi cross-linked fibrin oleh
aktivitas kerja plasmin dalam sistem fibrinolitik. Sejak 1990, tes D-dimer
digunakan untuk pemeriksaan trombosis. Hasil pemeriksaan yang positif
menunjukkan adanya trombus, namun tidak dapat menunjukkan lokasi
kelainan dan menyingkirkan etiologi-etiologi potensial lain.48
Dalam proses pembentukan bekuan normal, bekuan fibrin terbentuk
pada tahap terakhir proses koagulasi. Fibrin dihasilkan oleh aktivitas trombin
yang memecah fibrinogen menjadi fibrin monomer. Fibrinogen adalah
glikoprotein dengan formula Aα, Bβ, γ. Terdiri dari 3 pasang rantai polipeptida
yang tidak identik dan saling beranyaman yaitu 2 rantai Aα, 2 Bβ, dan 2γ.
Molekul fibrinogen adalah dimer yang diikat oleh ikatan disulfida pada bagian
terminal end. Pasangan rantai Aα dan Bβ memiliki fibinopolipeptida
berukuran kecil pada bagian terminal yang disebut sebagai fibrinopolipeptida
A dan B.44,48
Proses perubahan fibrinogen menjadi fibrin terdiri dari 3 tahap yaitu
tahap enzimatik, polimerisasi dan stabilisasi. Pada tahap enzimatik, 2 molekul
fibrinopeptida A dan 2 molekul fibrinopeptida B dipecah dan fibrinogen diubah
oleh trombin menjadi monomer fibrin yang larut. Tahap polimerisasi,
fibrinopolipeptida A dilepas yang akan menimbulkan agregasi side to side
disusul dengan pelepasan fibrinopeptida B yang mengadakan kontak dengan
unit-unit monomer dengan lebih kuat dan membentuk bekuan yang tidak
stabil. Tahap selanjutnya adalah stabilisasi dimana ada penambahan
60
Universitas Sumatera Utara
trombin, faktor XIIIa dan ion kalsium (Ca2+) sehingga terbentuk unsoluble
fibrin yang stabil.44,48
Trombin menyebabkan aktivasi faktor XIII menjadi XIIIa yang berperan
sebagai transamidinase. Faktor XIIIa menyebabkan ikatan silang (crosslinked) fibrin monomer yang saling berdekatan dengan membentuk ikatan
kovalen yang stabil (fibrin Mesh). Rantai α dan γ berperan dalam
pembentukan unsoluble fibrin yang stabil.44,48
Plasminogen yang secara normal terdapat dalam plasma akan diserap
oleh fibrin. Saat di dalam fibrin, plasminogen diubah oleh tissue-plasminogen
activator (tPA) menjadi plasmin. Plasmin merupakan enzim fibrinolitik utama
yang
berfungsi
memecah
fibrinogen
dan
fibrin
yang
menghasilkan
bermacam-macam produk degenerasi fibrinogen (Fibrin Degradation Product
/ FDP). Jika plasmin melisiskan unsoluble fibrin, maka akan meningkatkan
jumlah produk degradasi fibrin yang terlarut. Fibrin degradation product (FDP)
yang dihasilkan berupa fragmen X, Y, D dan E. Dua fragmen D dan satu
fragmen E akan berikatan dengan kuat membentuk D-dimer.44,48
61
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.12. Skema Pembentukan D-dimer49
Pemeriksaan D-dimer bermanfaat untuk mengetahui pembentukan
bekuan darah yang abnormal atau adanya kejadian trombotik (indirek) dan
untuk mengetahui adanya lisis bekuan atau proses fibrinolitik (direk). Hasil
pemeriksaan kadar D-dimer memiliki nilai sensitifitas dan nilai ramal negatif
yang tinggi untuk dua keadaan tersebut.48,49,50
Indikasi
pemeriksaan
D-dimer
yaitu
disseminated
intravascular
coagulation (DIC), deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism (PE),
venous dan arterial thrombosis (VT dan AT), terapi antikoagulan dan
trombolitik serta sebagai parameter tambahan pada penyakit jantung koroner.
Peningkatan
kadar
D-dimer
dapat
mengindikasikan
adanya
proses
pembekuan darah yang abnormal, namun kadarnya dapat juga meningkat
dari
keadaan
seperti
pembedahan,
perdarahan,
trauma
kehamilan,
keganasan, atau gangguan pembekuan darah abnormal pada arteri.48,50
62
Universitas Sumatera Utara
Pada beberapa penelitian menyebutkan bahwa D-dimer berhubungan
dengan SOPK. Pada penelitian oleh Levent et al. (2009) dijumpai bahwa
pasien dengan SOPK memiliki kadar plasma D-dimer yang lebih tinggi. Ddimer yang merupakan turunan dari degradasi cross-linked fibrin polymer
merupakan penanda spesifik peningkatan aktivitas prokoagulasi,sama
halnya dengan fibrinolisis. Hasilnya, peningkatan kadar plasma D-dimer yang
tinggi mengindikasikan koagulasi darah yang berlebihan dan sangat aktif.6
Namun pada penelitian oleh Kelly et al. (2002) dijumpai rerata kadar D-dimer
pada kelompok SOPK lebih rendah dibandingkan dengan non SOPK. Oleh
karena itu, sampai saat ini penelitian mengenai kadar D-dimer pada
penderita SOPK masih relatif sedikit, sehingga bukti peningkatan atau
penurunan D-dimer masih diperdebatkan.51
63
Universitas Sumatera Utara
2.9. KERANGKA TEORI
S
I
Fibrinogen ↑↑
N
Thrombin
D
Atherosklerosis
R
O
M
A
Fibrin
Monomer ↑↑
Hiperkoagulasi
Risiko
Kardiovaskular
Aktivitas Koagulasi ↑↑
O
V
A
Hipofibrinolisis
R
I
U
M
Luaran
Kehamilan
Risiko Abortus
Fibrin Degradation
Products (FDP)
P
O
L
D-Dimer
Plasmin
I
K
I
t-PA, u-PA
S
T
I
K
Plasminogen
Activation Inhibitor
(PAI-1) ↑↑
Plasminogen
64
Universitas Sumatera Utara
2.10. KERANGKA KONSEP PENELITIAN
-
Keganasan
- DIC
Kontrasepsi oral
- Afibrinogenemia
Kebiasaan Merokok - Kehamilan
Hepatitis viral
Konsumsi Vitamin
Pemakaian antikoagulan
KADAR
FIBRINOGEN
SINDROMA
OVARIUM
POLIKISTIK
KADAR DDIMER
-
DIC
- Trauma
DVT
- Sepsis berat
Kehamilan
- Hematoma
Adanya keganasan
Sedang menjalani terapi trombolitik
Trombosis arteri
Variabel Independen
Variabel Dependen
Variabel perancu (Confounding Factor)
65
Universitas Sumatera Utara