hormon yang mengatur metabolisme kalsium

HORMON YANG MENGATUR
METABOLISME KALSIUM
Triawanti
Bag. Biokimia FKUNLAM
Pendahuluan
Peran kalsium :
• Eksitabilitas neuromuskular
• Koagulasi darah
• Proses sekresi
• Integritas membran
• Transpor membran plasma
• Reaksi enzim
• Pelepasan hormon dan neurotransmiter
• Kerja intraseluler sejumlah hormon
• Proses mineralisasi tulang
Kalsium dalam tubuh
• 99% kalsium berada di dalam tulang
bersama fosfat membentuk hidroksiapatit
• Sekitar 1% dari Ca skeletal yang bisa
dipertukarkan secara bebas
• Proses pengangkutan kalsium melintasi
membran yang memisahkan ruang cairan
ekstrasel dengan ruang cairan periosteal
dipengaruhi oleh hormon paratiroid dan
kalsitriol (1,25 dihidroksikolekalsiferol)
Kalsium plasma
Ada tiga bentuk :
1. Bentuk senyawa kompleks dengan asam
organik (sitrat, fosfat dan anion lain)
2. Bentuk yang terikat protein (terutama
albumin). Hipoalbuminemia akan
mengakibatkan penurunan jumlah total
kalsium plasma ± 0,8 mg/dL untuk setiap
g/dL penurunan albumin
3. Bentuk yang terionisasi (bentuk tak terikat)
Hormon paratiroid
• Hormon paratiroid (PTH) merupakan
peptida dengan 84 asam amino
• Bagian ujung terminal amino (PTH 1-34)
memiliki aktivitas biologik penuh
• Regio 25-34 bertanggung jawab pada
proses pengikatan reseptor
Sintesis PTH
• Disintesis sebagai molekul prekursor
dengan 115-asam amino (pro-PTH)
• Pro-PTH memiliki sifat sangat alkalis
pada ujung terminal amino
• Pro-PTH didahului oleh prepro-PTH yang
sifat ujung terminal aminonya bersifat
hidrofobik
Sintesis PTH
Prepro-PTH
Ruang sisternal retikulum
endoplasm kasar
Pro-PTH
Aparatus golgi
Paratiroid hormon matur
Sintesis PTH
• PTH yang dilepaskan dari aparatus golgi
di dalam vesikel sekretorik akan
mengalami 3 peristiwa :
1. Pengangkutan ke dalam depot
penyimpanan
2. Penguraian
3. Sekresi langsung
Pengaturan sintesis
• Biosintesis dan sekresi PTH diatur oleh ion
Ca plasma
• Penurunan akut kadar Ca²+ akan
mengakibatkan penurunan nyata PTH
mRNA, kemudian diikuti oleh peningkatan
kecepatan sintesis PTH
• Sebagian besar proPTH yang disintesis itu
akan segera diuraikan
• Kecepatan penguraian akan meningkat jika
Ca tinggi dan menurun jika Ca rendah
Sintesis konstituif prepropTH
Pemrosesan proPTH
Ca2+ tinggi
degradasi
Ca2+ rendah
cAMP
Sekresi PTH
Pengaturan sintesis
• 1,25(OH)2-D3 juga berperan dalam
pengaturan aktivitas gen PTH.
• 1,25(OH)2-D3 mengakibatkan penurunan
produksi PTH mRNA dan protein
• Efek ini dapat diabaikan ketika terjadi
hipokalsemia, karena PTH diperlukan
untuk homeostasis Ca2+
Pengaturan metabolisme
• Penguraian PTH dimulai sekitar 20 menit
setelah proPTH disintesis
proPTH
disekresi
Disimpan di vesikel penyimpanan
didegradasi
Pengaturan metabolisme
• Fragmen PTH yang sangat spesifik
dihasilkan selama proses digesti
proteolitiknya dan sejumlah besar segmen
terminal-karboksi pada PTH ditemukan di
sirkulasi darah
• Enzim proteolitiknya : katepsin B dan D
• ProPTH tidak pernah dijumpai di dalam
sirkulasi darah
• Proteolisis perifer terjadi di sel Kupffer
hepar
Pengaturan sekresi
• Sekresi PTH berbanding terbalik dengan
konst Ca terionisasi di sekitarnya
• PTH serum menurun secara linier pada
kadar kalsium 7,5 -10 mg/dL
• Penginderaanya oleh resptor Ca2+ yang
berkaitan dengan protein G khusus dan
berada pada sel paratiroid
Pengaturan sekresi
• Antara pelepasan PTH dan kadar cAMP
intrasel paratiroid terdapat pula
hubungan linier
• Kelenjar paratiroid memiliki granul
penyimpanan yang relatif sedikit,
sehingga hanya cukup untuk
mempertahankan sekresi selama 1,5 jam
saja. Oleh karena itu PTH harus terus
menerus disintesis dan disekresikan
Mekanisme kerja PTH
PTH berikatan
dengan reseptor di
tulang dan ginjal
Aktivasi adenilil
siklase
Peningkatan cAMP
intrasel
Aktivasi gen spesifik
dan enzim intrasel
yang memperantarai
kerja biologik PTH
Fosforilasi protein
spesifik intrasel oleh
enzim kinase
Peningkatan kalsium
intrasel
1,25 dihidroksikolekalsiferol
• Merupakan satu-satunya hormon yang
dapat meningkatkan translokasi kalsium
dengan melawan gradien konsentrasi
pada membran sel usus
• Hormon ini memperkuat kerja PTH
terhadap proses reabsorpsi kalsium di
ginjal
Biosintesis
SUV
7-dehidrokolesterol
Previtamin D3
KULIT
Vitamin D3
HATI
Metabolit lain
25-hidroksilase
25(OH)D3
24-hidroksilase
1α-hidroksilase
GINJAL
24,25(OH)2D3
1,25(OH)2D3
1,24,25(OH)3D3
Biosintesis
1. Kulit
• Sejumlah kecil berasal dari makanan,
sebagian besar dihasilkan oleh lapisan
malpigi epidermis dari senyawa 7dehidrokolesterol dalam suatu reaksi
fotolisis yang diperantarai oleh SUV
Biosintesis
2. Hati
• Protein pengikat Vit D akan mengikat D3
serta metabolitnya dan menggerakkan D3
dari kulit atau usus ke hati
• Proses 25-hidroksilasi terjadi di RE dalam
reaksi yang memerlukan Mg, NADPH, O2
dan faktor sitoplasmik yang tidak khas.
Enzim cyt P-450 reduktase dan cyt P-450
Biosintesis
3. Ginjal
• 25(OH)D3 harus dimodifikasi melalui
hidroksilasi pada posisi C1 agar
mempunyai aktivitas biologik penuh
• Proses terjadi di mitokondria tubulus
kontortus proksimal ginjal
• Memerlukan : NADPH, Mg, O2,
feredoksin reduktase, feredoksin renal, cyt
P-450
Biosintesis
4. Jaringan lain
• Plasenta memiliki enzim 1α-hidroksilase,
merupakan sumber penting 1,25(OH)2D3
ekstrarenal
Pengaturan Metabolisme dan
Sintesis
• Diatur secara ketat melalui mekanisme
umpan balik (tabel)
• Diet rendah Ca dan hipokalsemia
meningkatkan aktivitas 1α-hidroksilase,
hormon PTH juga merangsang aktivitas
enzim 1α-hidroksilase. Diet rendah fosfor
dan hipofosfatemia memberikan
rangsangan yang lemah terhadap aktivitas
1α-hidroksilase
Pengaturan Metabolisme dan
Sintesis
• 1,25(OH)2D3 merupakan regulator
penting yang mengatur produksinya
sendiri
• Kadar 1,25(OH)2D3 yang tinggi
menghambat enzim 1αhidroksilase renal
dan merangsang pembentukan senyawa
24 hidroksilase yang menyebabkan
pembentukan senyawa 24,25(OH)2D3
Pengaturan Metabolisme dan
Sintesis
Regulator primer
Hipokalsemia ( )
PTH ( )
Hipofosfatemia ( )
Kalsitriol ( )
Regulator sekunder
Estrogen
Androgen
Progesteron
Insulin
Hormon
pertumbuhan
Prolaktin
Hormon tiroid
Mekanisme aksi
• Bekerja sama seperti hormon steroid lainnya
• Lokasi kerja : nukleus sel kripta serta vilus
intestinalis, osteoblast dan sel tubulus distal
ginjal
• Reseptor 1,25(OH)2D3 merupakan anggota
dari famili reseptor steroid. pengikatan
ligand-reseptor dengan afinitas tinggi dan
kapasitas rendah, dapat jenuh, spesifik dan
reversibel
Mekanisme aksi
• Produk gen yang bergantung
1,25(OH)2D3 antara lain : transkripsi gen
dan pembentukan mRNA yang mengkode
protein pengikat kalsium (CBP)
• Sasaran primer : gen yang terlibat dalam
pengangkutan Ca ke dalam dan ke luar sel
vili usus