BAB I PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Kanker ovarium adalah

BAB I
PENDAHULUAN
1.1.
Latar Belakang
Kanker ovarium adalah suatu massa atau jaringan baru yang
abnormal yang terbentuk pada jaringan ovarium serta mempunyai sifat
dan bentuk berbeda dari sel asalnya. Hal ini terjadi karena proliferasi dan
differensiasi abnormal sel-sel ovarium. Etiologi yang pasti dari kanker
ovarium
belum
dapat
ditentukan.
Ada
beberapa
hipotesa
yang
menyatakan patogenesis kanker ovarium epitel disebabkan oleh mutasi
gen pengatur yang didukung oleh beberapa faktor risiko, diantaranya
adalah faktor genetik (herediter), usia, status menopause, paritas,
obesitas, dan lingkungan, yang telah diteliti memiliki hubungan dengan
kejadian keganasan ovarium.1
Kanker ovarium merupakan kanker ketujuh paling umum yang
terjadi pada wanita (kanker urutan ke 18 secara keseluruhan) di seluruh
dunia. Sekitar 239.000 kasus kanker yang tercatat di Amerika Serikat
pada tahun 2012, kanker ovarium tercatat hampir 4% dari semua kasus
baru kanker yang terjadi pada wanita atau 2% dari kasus kanker secara
keseluruhan. Kanker ovarium biasanya berakibat fatal dan menempati
urutan ke-8 penyebab kematian karena kanker pada wanita di seluruh
dunia atau urutan ke-14 penyebab kematian secara keseluruhan. Risiko
kanker ovarium meningkat seiring dengan bertambahnya usia, tetapi risiko
tersebut akan menurun setelah seorang wanita mengalami menopause.
1
Universitas Sumatera Utara
Hanya ada 10-15% kasus kanker ovarium terjadi sebelum menopause,
tetapi kanker ovarium yang berasal dari sel germinal, dimana jenis kanker
ini walaupun jarang terjadi, ditemukan terbanyak pada wanita berusia
antara 15 sampai 35 tahun. Dari seluruh kanker ovarium terdapat sekitar
85-90% adalah karsinoma ovarium tipe epitel.2
Kanker ovarium dikenal sebagai “silent killer” karena biasanya tidak
ditemukan gejala apapun sampai diketahui massa telah membesar dan
metastasis ke bagian tubuh lain. Deteksi dini kanker ovarium akan
memberikan angka ketahanan hidup (survival) sampai 90% pada seorang
wanita. Akan tetapi, hanya ada sekitar 20% kasus yang ditemukan pada
stadium awal. Sebanyak 80% kasus lain ditemukan pada stadium lanjut
dan hanya akan memiliki 11% angka survival dalam 5 tahun.3
Pada penelitian systematic review tahun 2009 menyebutkan bahwa
prognosis penderita kanker ovarium akan lebih baik bila ditemukan pada
stadium awal.4 Oleh karena itu berbagai upaya diagnostik yang lebih baik
terus dilakukan untuk menapis penderita tumor ovarium jinak atau ganas.
Modalitas diagnostik ini termasuk pemeriksaan sonografi atau imaging
lainnya sampai melakukan studi proteomik untuk menemukan penanda
tumor yang paling efektif.5
Penanda tumor (biomarker) untuk kanker ovarium epitel yang telah
dikenal secara luas selama lebih dari 3 dekade adalah cancer antigen 125
(CA-125) yang dipublikasikan pertama kali oleh Blast et al tahun 1983.6
Oleh karena antigen ini dapat disekresikan dari jaringan normal lainnya,
seperti jaringan amnion, sistem organ pernafasan, dan sel epitel saluran
2
Universitas Sumatera Utara
genitalia wanita maka sensitivitas dan spesifisitas CA-125 dianggap masih
kurang ideal, walaupun kadarnya dapat ditemukan meningkat pada
kurang lebih 80% kasus kanker ovarium epitel dan 50% pada kanker
ovarium stadium awal.7,8
Selain biomarker tumor ovarium, peranan ultrasonografi (USG)
sebagai
modalitas
diagnostik
telah
memberikan
kontribusi
dalam
membedakan tumor ovarium jinak atau ganas.8,9 Tetapi pemeriksaan USG
dapat
menimbulkan
perbedaan
interpretasi
dari
sonografer
yang
menilainya. Oleh karena itu dikembangkan berbagai kriteria diagnostik
atau cara pemeriksaan yang prediktif serta akurat dalam menegakkan
diagnosis tumor ovarium jinak dan ganas.9
Kriteria diagnostik yang prediktif serta cukup akurat dalam
menegakkan diagnosis tumor ovarium jinak dan ganas diperkenalkan oleh
Jacob et al pada tahun 1990 yang menemukan sistem skoring yang cukup
sederhana yaitu Risk of Malignancy Index (RMI) atau indeks risiko
keganasan yang dihitung berdasarkan kadar serum CA-125, status
menopause, dan hasil pemeriksaan morfologi tumor ovarium dengan
USG. Pada penelitian tersebut dinyatakan bahwa skor RMI 200 dapat
membedakan tumor ovarium epitel jinak dan ganas dengan sensitivitas
78% dan spesifisitas 80%.8
Perubahan molekuler yang terjadi pada kanker ovarium belakangan
diteliti sebagai biomarker pertumbuhan tumor. Hal ini dapat memberikan
ide baru untuk menemukan penanda tumor baru yang sensitif dan
spesifik. Salah satunya adalah proses angiogenesis dimana tumor tidak
3
Universitas Sumatera Utara
dapat berkembang lebih dari 2-3 mm tanpa angiogenesis. Sifat
angiogenesis sangat relevan untuk dievaluasi sebagai penanda diagnostik
dan prognostik baru pada kanker ovarium.10
Proses angiogenesis selama tahap awal dari perkembangan tumor
dimodulasi
oleh
proangiogenic/
angiogenic
growth
factors
dan
antiangiogenic/ angiogenesis inhibitors dalam suatu keadaan yang
seimbang (angiogenic switch).11,12 Molekul proangiogenik seperti VEGF
(vascular endothelial growth factor), bFGF (basic fibroblast growth factor)
dan PDGF (platelet derived growth factor) akan dilepaskan dari sel
endotel dan sel stromal bila dipicu oleh keadaan seperti stres oksidatif,
stres mekanik dan asidosis. Mediator ini akan mengaktivasi sel endotel
dan progenitor sel endotel untuk membentuk pembuluh darah baru. Dalam
keadaan homeostasis, kadar angiogenik yang tinggi harus diseimbangkan
dengan
kadar
inhibitor
angiogenesis
atau
angiostatik
seperti
trombospondin-1, endostatin, dan angiostatin.13
Penelitian mengenai sifat dependen angiogenesis pada tumor telah
dilakukan oleh Hazelton et al. tahun 1999 yang melaporkan bahwa cairan
kista kanker ovarium memiliki kadar VEGF yang tinggi dan kadar bFGF
sangat rendah. Hasil penelitian menunjukkan perbedaan yang signifikan
kadar VEGF antara kista jinak dan ganas (peningkatan 6 vs 26 kali).14
Penelitian lain oleh Yabushita et al. tahun 2003, yang meneliti
mengenai ekspresi angiostatin pada kanker ovarium menemukan bahwa
survival lebih lama pada pasien penderita kanker dengan ekspresi
angiostatin positif dan VEGF negatif dibandingkan angiostatin negatif dan
4
Universitas Sumatera Utara
VEGF positif. Hal ini menunjukan adanya ekspresi angiostatin dan
absennya ekspresi VEGF merupakan faktor prognostik yang lebih baik
untuk menilai angka ketahan hidup penderita kanker ovarium.15
Mekanisme bagaimana ekskresi angiostatin ke urin masih belum
diketahui dengan jelas. Angiostatin merupakan fragmen pemecahan dari
plasminogen (PLG). Pasminogen sendiri dibentuk dari rantai berat (aminoterminal) dimana rantai ini terdiri dari 5 domain kringle (K) dan rantai
ringan
(carboxyl-terminal).
menyatakan bahwa
Penelitian
oleh
domain kringle ini
Urano
T
memfasilitasi
tahun
1987
plasminogen
berikatan dengan molekul besar seperti fibrinogen dan juga dengan ligan
molekul kecil seperti ion klorida (Cl). Aktivasi PLG oleh urokinase urin
manusia dihambat oleh Cl- pada konsentrasi fisiologis. Ketika absorpsi
Na+ terjadi di tubulus renalis, Cl- juga ikut diabsorpsi sebagai counter ion.
Adanya fakta bahwa konsentrasi ion Cl- berbeda-beda selama filtrasi
glomerulus, maka aktivasi plasminogen melalui ikatan dengan klorida juga
dapat terjadi secara bermakna. Hal inilah yang mengakibatkan produksi
dari fragmen plasminogen seperti angiostatin dan plasmin ada di urin.16
Penelitian mengenai kadar angiostatin urin pada kanker ovarium
masih terbatas. Drenberg et al. tahun 2010 melakukan penelitian untuk
menemukan penanda tumor baru untuk deteksi kanker ovarium. Peneliti
menemukan bahwa kadar angiostatin urin dari kelompok kasus kanker
ovarium adalah 41,5 ± 8,8 ng/mL dan pada kelompok kontrol 21,4 ± 3,7
ng/mL. Peneliti menyimpulkan bahwa angiostatin urin pada pasien kanker
ovarium dapat menjadi penanda diagnostik dan prognostik yang tepat baik
5
Universitas Sumatera Utara
secara tunggal maupun kombinasi dengan penanda tumor lainnya.17
Penelitian lain oleh Damayana tahun 2014 di Medan juga menemukan
bahwa terdapat perbedaan yang signifikan kadar angiostatin urin antara
tumor ovarium epitel ganas dan jinak (p<0,05).18
Dari latar belakang di atas penulis tertarik untuk melakukan
penelitian tentang kadar angiostatin urin sebagai prediktor keganasan
pada wanita penderita tumor ovarium epitel dengan menemukan nilai cut
off, sensitivitas, dan spesifisitas yang nantinya agar angiostatin urin dapat
menjadi alternatif pemeriksaan non invasif maupun diagnostik suatu tumor
ovarium epitel.
1.2.
Rumusan Masalah
Kanker ovarium sering dianggap sebagai “silent killer“, karena
sebagian besar dari kasus ini diketahui sudah pada stadium lanjut.
Penelitian terus dilakukan untuk menemukan alat diagnostik yang lebih
efektif untuk menapis tumor ovarium epitel jinak dan ganas sedini mungkin
dimana salah satunya adalah angiostatin urin. Maka untuk itu, peneliti
merumuskan pertanyaan penelitian sebagai berikut: “Berapakah nilai titik
potong kadar angiostatin urin yang dapat dijadikan sebagai prediktor
keganasan pada tumor ovarium epitel?”
1.3.
Tujuan Penelitian
1.3.1. Tujuan Umum
Mengetahui nilai titik potong kadar angiostatin urin sebagai
prediktor keganasan pada tumor ovarium epitel.
6
Universitas Sumatera Utara
1.3.2. Tujuan Khusus
1. Mengetahui
berdasarkan
distribusi
karakteristik
usia,
menarche,
usia
subjek
paritas,
penelitian
dan
status
menopause.
2. Mengetahui distribusi hasil pemeriksaan histopatologi tumor
ovarium epitel.
3. Mengetahui perbedaan kadar angiostatin urin penderita tumor
ovarium epitel jinak dan ganas.
4. Mengetahui kurva Receiver Operating Characteristic (ROC),
nilai Area Under the Curve (AUC), nilai titik potong (cut off
point), sensitivitas, dan spesifisitas kadar angiostatin urin
sebagai prediktor tumor ovarium epitel ganas.
5. Mengetahui hubungan peningkatan kadar angiostatin urin
dengan kejadian tumor ovarium epitel ganas, nilai duga positif
(positive predictive value), dan nilai duga negatif (negative
predictive value) kadar angiostatin urin sebagai prediktor tumor
ovarium epitel ganas.
1.4.
Manfaat Penelitian
1.4.1. Manfaat Teoritis
Dapat diketahui perbedaan dan nilai titik potong kadar angiostatin
urin penderita tumor ovarium epitel jinak dan ganas, sekaligus
diharapkan dapat menjadi dasar pada penelitian diagnostik maupun
prognostik selanjutnya pada tumor ovarium.
7
Universitas Sumatera Utara
1.4.2. Manfaat Metodologis
Kadar angiostatin urin dapat dijadikan metode penapisan tumor
ovarium epitel jinak dan ganas dengan sensitivitas dan spesifisitas
yang lebih tinggi dibandingkan penanda tumor ovarium epitel yang
lain di Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara.
1.4.3. Manfaat Aplikatif
Hasil penelitian ini diharapkan dapat menambah bukti ilmiah
mengenai prediktor keganasan alternatif yang non invasif dan
mudah serta akurat pada penderita tumor ovarium epitel di
Departemen
Obstetri
dan
Ginekologi
Fakultas
Kedokteran
Universitas Sumatera Utara sehingga pasien kanker ovarium dapat
didiagnosis pada stadium awal dan tercapai prognosis yang lebih
baik.
8
Universitas Sumatera Utara