1 BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Penyakit

BAB I
PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang
Penyakit kardiovaskuler merupakan suatu penyakit yang diakibatkan oleh
adanya gangguan pada jantung dan pembuluh darah. Data World Heart
Organization menunjukkan bahwa 37% kematian penduduk di Indonesia
disebabkan oleh penyakit kardiovaskuler dengan faktor resiko merokok sebesar
35%, konsumsi alkohol 0,6%, tekanan darah 27,8%, dan obesitas 4,8% (WHO,
2014). Tingginya angka mortalitas, menjadi target pengendalian penyakit
kardiovaskuler di Indonesia (Depkes, 2014). Salah satu upaya pengendaliannya
adalah dengan mencegah pembentukan plak, pemulihan fungsi endotel, dan
penghentian proliferasi sel otot pembuluh darah pada aterosklerosis (Francis and
Pierce, 2011).
Aterosklerosis merupakan penyakit akibat respon inflamasi kronis pada sel
endotel yang cedera akibat hiperglikemia, hipertensi, hiperlipidemia, agen infeksi,
obesitas, lipoprotein termodifikasi, homosistein, nikotin, dan radikal bebas
sehingga menimbulkan pembentukan dan penebalan plak di dinding pembuluh
darah yang merupakan penyebab penyakit kardiovaskuler (George and Johnson,
2010; Warboys, 2011; Francis and Pierce, 2011).
Kerusakan awal sel endotel yang cedera pada aterosklerosis akan
menyebabkan hilangnya homeostasis endotel sehingga terjadi disfungsi endotel.
Permeabilitas endotel akan meningkat yang memungkinkan terakumulasinya low
1
2
density lipoprotein (LDL) pada dinding pembuluh darah, sehingga endotel akan
teraktivasi menghasilkan proinflamasi sitokin meliputi monosit, makrofag,
interferon-ɣ, interleukin-1, interleukin-6, nitrat oksida dan tumor necrosis factor-a
(TNF-a) yang menyebabkan endotel mampu absorpsi LDL, LDL termodifikasi,
free cholesterol (FC) dan cholesteryl esters (Francis and Pierce, 2011) sehingga
berkontribusi dalam pembentukan plak (Warboys, 2011).
Sitokin dibagi menjadi tiga kelompok yakni kelompok IL-1 (yang terdiri
dari IL-1α, IL-1β, IL-1ra, and IL-18), kelompok TNF, dan kelompok TGF-ß.
Kelompok IL-1 dan kelompok TNF dapat mengaktifkan jalur nuclear factorκappa Beta (NF-κß) and mitogen-activated protein kinase (MAPK). Sitokin yang
memicu proinflamasi yang berperan dalam patogenesis aterosklerosis terdiri dari
TNF, IL-1, IL-12, IL-18, IFN (Tedgui and Mallat, 2006). Paparan yang terus
menerus dari sitokin
proinflamasi
akan
membentuk
plak, mendukung
pertumbuhan plak hingga mendukung pecahnya plak yang dapat mengakibatkan
terjadinya stroke atau infark miokard (Francis and Pierce, 2011).
Sambiloto (Andrographis paniculata) adalah tanaman yang banyak
dimanfaatkan untuk pengobatan oleh masyarakat Indonesia, karena aktivitas
farmakologinya sebagai anti kanker, antidiabetes, antiinflamasi, antiinfeksi,
antipiretik, dan anti diare (Rajagopal, 2003; Chen, 2013). Beberapa penelitian
menyatakan bahwa ekstrak air dari Andrographis paniculata secara in vitro
mampu mereduksi agregasi platelet. Andrografolid dan 14-deoksi-11,12-didehidro
andrografolid juga secara signifikan mampu menghambat agregasi platelet yang
menginduksi trombin, dengan menghambat protein ERK1, ERK2 (Extracellular
3
signal-regulated
kinase1/2)
(Chao,
2010).
Pemberian
ekstrak
metanol
Andrographis paniculata secara intraperitoneal selama lima hari berturut-turut
dengan dosis 50 mg/hari mampu menghambat 65% produksi NO (nitrat oksida)
dari makrofag peritoneal dan signifikan menghambat edema pada kaki tikus yang
diinduksi karagenan. Andrografolid juga terbukti menghambat produksi radikal
oksigen dalam neutrofil, menghambat migrasi makrofag, aktivitas NF-κß serta
TNF-α dan produksi IL-12. Aktivitas ini disebabkan oleh hambatan terhadap jalur
aktivasi MAPK dan NF-κß (Chao, 2010). Namun belum diketahui secara pasti
bagaimana mekanisme molekuler andrografolid dalam mencegah pembentukan
plak di pembuluh darah pada aterosklerosis melalui penghambatan protein lainnya
pada jalur MAPK yakni ERK1, ERK2, JNK1, JNK2 (Jun N-terminal kinase 1/2),
p38MAPK (protein 38 Mitogen-activated protein kinase) dan jalur NF-κß yakni
protein IκK. IκK atau I kappa Beta kinase sebuah komplek multiprotein yang
mengendalikan faktor transkripsi nuclear factor kappa Beta (NF-κß) yang
berperan dalam respon inflamasi pada sel endotel di pembuluh darah dalam
patogenesis aterosklerosis (Karin and Delhase, 2000; Mercorio, 1997; Gareus,
2008)
Dalam menemukan dan mengembangkan obat-obat baru dengan aktivitas
anti aterosklerosis secara in vitro dengan menggunakan Andrographis paniculata
umumnya membutuhkan waktu yang sangat lama dan biaya yang sangat besar,
dengan kemungkinan mendapatkan hasil yang tidak sesuai. Diperlukan penelitian
awal untuk mengetahui mekanisme molekuler andrografolid terkait dengan
aktivitas anti aterosklerosis pada jalur MAPK dan NF-κß yakni dengan metode
4
kimia
komputasi.
Kemajuan
teknik-teknik
kimia
komputasi
saat
ini,
memungkinkannya dilakukan uji secara in silico (pemodelan komputer) yang
akan mempercepat proses pemilihan senyawa-senyawa yang akan diisolasi atau
disintesis melalui identifikasi dan optimasi senyawa-senyawa penuntun di dalam
proses penemuan obat (Talele, 2010). Adapun keuntungan dari kimia komputasi
adalah aman, bebas dari limbah bahan kimia, mudah, hemat biaya dan dapat
mempersingkat waktu penelitian (Gilbert, 2011).
Strategi drug desain dalam metode kimia komputasi yang paling banyak
digunakan adalah SBDD (structure-based drug design), dimana strategi ini
dilakukan dengan dengan cara men-docking-kan ligan uji terhadap protein yang
menjadi target kemudian diikuti dengan penerapan fungsi penilaian (scoring
function) untuk memperkirakan kemungkinan apakah ligan uji tersebut akan
berikatan dengan protein dengan afinitas yang cukup kuat (Makheswari, 2012).
Keuntungan penelitian desain obat dengan menggunakan metode docking
molecular secara in silico adalah proses ini secara fisik lebih dekat dengan apa
yang terjadi pada kenyataan (farmakodinamik), ketika protein dan ligan
mendekati satu sama lain setelah pengikatan molekul (Mukesh and Rakesh, 2011
and Rakesh, 2011).
Berdasarkan latar belakang tersebut, pada penelitian ini akan dilakukan
docking molecular andrografolid dari Andrographis paniculata terhadap protein
yang memicu pembentukan plak di pembuluh darah pada aterosklerosis untuk
mengetahui mekanisme dan afinitas andrografolid dengan protein ERK1, ERK2,
JNK1, JNK2, p38MAPK dan IκK menggunakan program komputasi Autodock
5
4.2, melalui proses docking secara in silico.
1.2
Rumusan Masalah
Bagaimana mekanisme dan afinitas andrografolid terhadap protein ERK1,
ERK2, JNK1, JNK2, p38MAPK dan IκK dalam pencegahan pembentukan
plak di pembuluh darah pada aterosklerosis?
1.3
Tujuan Penelitian
Mengetahui mekanisme dan afinitas andrografolid terhadap protein ERK1,
ERK2, JNK1, JNK2, p38MAPK dan IκK dalam pencegahan pembentukan
plak di pembuluh darah pada aterosklerosis.
1.4
Manfaat Penelitian
Hasil penelitian yang diperoleh diharapkan dapat digunakan dalam
membantu perkembangan penelitian di dalam proses penemuan obat
aterosklerosis khususnya mengenai mekanisme andrografolid dalam
mencegah pembentukan plak di pembuluh darah pada aterosklerosis.