seminar hasil penelitian - Universitas Sumatera Utara

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1.
Preeklampsia
2.1.1 Definisi
Preeklampsia adalah penyakit spesifik pada kehamilan didefinisikan
adanya hipertensi dan proteinuria setelah 20 minggu kehamilan. Hal ini
dapat dijumpai
5-8 % dari semua wanita hamil diseluruh dunia dan
berhubungan dengan peningkatan risiko morbiditas, mortalitas ibu dan
janin.3,4
Meskipun kejadian yang cukup tinggi, etiologi yang mendasari
preeklampsia masih belum jelas. Ada banyak teori tentang etiologi dan
patogenesis preeklampsia termasuk disfungsi endotel, inflamasi dan
angiogenesis.3,4
2.1.2. Kriteria Diagnostik Preeklampsia
Pembagian preeklampsia menjadi berat dan ringan tidaklah berarti
adanya dua penyakit yang jelas berbeda, sebab seringkali ditemukan
penderita dengan preeklampsia ringan dapat mendadak mengalami
kejang dan jatuh dalam koma. Gambaran klinik preeklampsia bervariasi
luas dan sangat individual. Kadang – kadang sukar untuk menentukan
gejala
preeklampsia
mana
yang
timbul
lebih
dahulu..19,20,21,22,23
Preeklampsia dibagi menjadi preeklampsia berat dan preeklampsia ringan.
Universitas Sumatera Utara
1.Preeklampsia berat adalah suatu komplikasi kehamilan yang ditandai
dengan salah satu atau lebih gejala dan tanda dibawah ini :
a. Tekanan darah sistolik ≥ 160 mmHg
b. Tekanan darah diastolik ≥ 110 mmHg
c. Proteinuria yang terjadi pada kehamilan lebih dari 20 minggu (≥ 5 g
dalam jumlah urin selama 24 jam atau dipstick ≥ +3)21
d. Oligouria : produksi urin < 400-500cc / 24 jam
e. Kenaikan kreatinin serum
f. Edema paru dan cyanosis
g. Nyeri epigastrium dan nyeri kuadran atas kanan abdomen :
disebabkan teregangnya kapsula glisone.
h. Gangguan otak dan visus : perubahan kesadaran, nyeri kepala,
scotomata, dan pandangan kabur.
i.
Gangguan fungsi hepar : peningkatan alanine atau aspartate amino
transferase
j.
Hemolisis mikroangiopati
k. Trombositopenia < 100.000/mm3
Pembagian preeklampsia berat dapat dibagi dalam beberapa kategori :
a. Preeklampsia berat tanpa impending eklampsia
b. Preeklampsia
dengan
impending
eklampsia,
dengan
gejala
impending :
-
Nyeri kepala
-
Mata kabur
Universitas Sumatera Utara
-
Mual dan muntah
-
Nyeri epigastrium
-
Nyeri kuadran kanan atas abdomen
2. Preeklampsia ringan adalah sindroma sfesifik kehamilan dengan
penurunan
perfusi
organ
akibat
vasospasme
dan
aktivasi
endotel.21,23,24
Tanda dan gejala preeklampsia ringan
a. Tekanan darah sistolik antara 140-160 mmHg
b. Tekanan darah diastolik 90-110 mmHg
c. Proteinuria minimal (≥ 0,3g/L/24 jam) atau dipstick ≥ 1+
d. Tidak disertai gangguan fungsi organ
e. Edema lokal atau tungkai tidak dimasukkan dalam kriteria
diagnostik kecuali anasarka
3. Eklampsia ialah preeklampsia yang disertai dengan kejang tonik klonik
disusul dengan koma.
4. Sindroma HELLP ialah preeklampsia dan eklampsia dengan adanya
hemolisis
peningkatan
enzim
hepar,
disfungsi
hepar,
dan
trombositopenia. Di diagnosis dengan tanda dan gejala yang tidak
khas : mual muntah, nyeri kepala, malaise, kelemahan. Tanda dan
gejala preeklampsia, dan tanda hemolisis intravaskular, tanda
kerusakan/ disfungsi sel hepatosit hepar (kenaikan ALT, AST, LDH),
dan trombositopenia.24
Universitas Sumatera Utara
2.1.3. Patofisiologi
Penyebab penyakit ini hingga kini belum diketahui dengan jelas.
Banyak teori telah dikemukakan tentang terjadinya hipertensi dalam
kehamilan, tetapi tidak ada satupun teori tersebut yang dianggap benar
mutlak. Teori – teori yang sekarang banyak dianut adalah :
1. Teori iskemia plasenta, radikal bebas, dan disfungsi endotel.
2. Teori kelainan Vaskularisasi plasenta
3. Teori intoleransi imunologik antara ibu dan janin
4. Teori defisiensi gizi
5. Teori inflammasi19,20
2.1.3.1. Teori Iskemia Plasenta, Radikal Bebas, dan
Disfungsi
Endotel
a. Iskemia Plasenta dan Pembentukan Oksidan/ Radikal Bebas
Terjadi kegagalan remodelling arteri spiralis yang akibatnya plasenta
mengalami iskemia. Plasenta yang mengalami iskemia dan hipoksia akan
menghasilkan oksidan. Oksidan atau radikal bebas adalah senyawa
penerima elektron atau atom/molekul
yang mempunyai elektron yang
tidak berpasangan. Salah satu oksidan penting yang dihasilkan plasenta
iskemia adalah radikal hidroksil yang sangat toksis, khususnya terhadap
membran sel endotel pembuluh darah. Radikal hidroksil akan merusak
membran sel yang mengandung banyak asam lemak tidak jenuh menjadi
peroksida lemak. Peroksida lemak selain akan merusak membran sel
akan merusak nukleus, dan sel endotel.20,21,23
Universitas Sumatera Utara
b.Peroksida
Lemak
Sebagai
Oksidan
Pada
Hipertensi
dalam
Kehamilan
Telah terbukti bahwa kadar oksidan khususnya peroksida lemak
meningkat, sedangkan anti oksidan pada hipertensi dalam kehamilan
menurun, sehingga terjadi dominasi kadar oksidan peroksida lemak yang
relatif tinggi. Membran sel endotel akan lebih mudah mengalami
kerusakan karena letaknya langsung berhubungan dengan aliran darah
dan mengandung banyak asam lemak tidak jenuh.21,23
c.Disfungsi Sel Endotel
Kerusakan membran sel endotel mengakibatkan terganggunya fungsi
endotel, bahkan rusaknya seluruh struktur sel endotel. Keadaan ini di
sebut “disfungsi endotel”. Pada saat terjadi disfungsi sel endotel, maka
akan terjadi :

Gangguan metabolisme prostaglandin, karena salah satu fungsi sel
endotel
adalah memproduksi prostaglandin, yaitu menurunnya
produksi prostasiklin (PGE2) suatu vasodilatator kuat.

Agregasi sel-sel trombosit pada daerah endotel yang mengalami
kerusakan. Agregasi trombosit ini untuk menutup tempat-tempat
lapisan endotel yang mengalami kerusakan. Agregasi ini akan
memproduksi tromboksan (TXA2) suatu vasokontriktor kuat. Pada
preeklampsia kadar tromboksan lebih tinggi dari kadar prostasiklin
sehingga terjadi vasokontriksi, dengan terjadi kenaikan
tekanan
darah.

Perubahan khas pada sel endotel kapiler glomerulus.
Universitas Sumatera Utara

Peningkatan permeabilitas kapilar

Peningkatan produksi bahan-bahan vasopressor yaitu endotelin
(vasokontriktor meningkat) kadar NO (vasodilator ) menurun.

Peningkatan faktor koagulasi.20,21,23
2.1.3.2.Teori Kelainan Vaskularisasi Plasenta
Pada kehamilan normal, rahim dan plasenta mendapat aliran
darah dari cabang arteri uterina dan arteri ovarika. Kedua pembuluh darah
tersebut menembus cabang miometrium berupa arteri arkuata dan arteri
arkuata memberi cabang arteria radialis. Arteria radialis menembus
endometrium menjadi arteri basalis dan arteri basalis memberi cabang
arteria spiralis. Pada hamil normal dengan sebab yang belum jelas terjadi
invasi trofoblas kedalam lapisan otot arteria spiralis yang menimbulkan
degenerasi lapisan otot tersebut sehingga terjadi dilatasi arteri spiralis.
Invasi trofoblas juga memasuki jaringan sekitar arteri spiralis, sehingga
jaringan matriks menjadi gembur dan memudahkan lumen arteri apiralis
mengalami distensi dan dilatasi. Distensi dan vasodilatasi lumen arteri
spiralis ini memberi dampak penurunan tekanan darah, penurunan
resistensi vaskular, dan peningkatan aliran darah pada daerah utero
plasenta. Akibatnya, aliran darah ke janin cukup banyak dan perfusi
jaringan juga meningkat, sehingga dapat menjamin pertumbuhan janin
dengan baik. Proses ini dinamakan “Remodeling arteri spiralis”. Pada
hamil yang abnormal tidak terjadi invasi sel- sel trofoblas pada lapisan
otot arteri spiralis dan jaringan matriks sekitarnya. Lapisan otot arteri
Universitas Sumatera Utara
spiralis menjadi tetap kaku dan keras sehingga lumen arteri spiralis tidak
memungkinkan mengalami distensi dan vasodilatasi. Akibatnya arteri
spiralis mengalami vasokontriksi, dan terjadi kegagalan “remodelling arteri
spiralis” sehingga dapat menyebabkan aliran darah uteroplasenta
menurun, dan terjadilah hipoksia dan iskemia plasenta. Dampak dari
iskemia ini akan menimbulkan perubahan yang dapat menjelaskan
patogenesis selanjutnya.20,21,23
Gambar 1. Perbedaan kehamilan normal dan kehamilan PE16
2.1.3.3 Teori Intoleransi Imunologik Antara Ibu dan Janin.
Pada perempuan hamil normal respon imun tidak menolak adanya
hasil konsepsi yang bersifat asing. Ini disebabkan adanya HLA-G
(leukocyte antigen protein G) yang berperan penting dalam modulasi
respon imun, sehingga si ibu tidak menolak hasil konsepsi (plasenta).
Adanya HLA-G pada plasenta dapat melindungi trofoblas janin dari lisis
sel Natural Killer (NK) ibu. Selain itu, adanya HLA-G akan mempermudah
Universitas Sumatera Utara
invasi sel trofoblas kedalam jaringan desidua ibu. Jadi HLA-G merupakan
prakondisi untuk terjadinya invasi trofoblas kedalam jaringan desidua ibu
disamping untuk menghadapi sel Natural Killer. Pada plasenta hipertensi
dalam
kehamilan
terjadi
penurunan
ekspresi
HLA-G
sehingga
menghambat invasi trofoblas kedalam desidua. Invasi trofoblas sangat
penting agar jaringan desidua menjadi lunak, dan gembur sehingga
memudahkan terjadinya dilatasi arteri spiralis. HLA-G juga merangsang
produksi
sitikon, sehingga memudahkan terjadinya reaksi imflammasi.
Kemungkinan terjadi Imun maladaptasi pada preeklampsia. Pada awal
trimester kedua kehamilan perempuan yang mempunyai kecenderungan
terjadi preeklampsia, ternyata mempunyai proporsi helper sel yang lebih
rendah dibanding pada yang normotensif.20,21,23
2.1.3.4. Teori Defisiensi Gizi
Beberapa hasil penelitian menunjukkan bahwa kekurangan
defesiensi gizi berperan dalam terjadinya preeklampsia dan eklampsia.19,20
Penelitian terakhir membuktikan bahwa konsumsi minyak ikan, dapat
mengurangi resiko preeklampsia. Minyak ikan mengandung banyak asam
lemak tidak jenuh yang dapat menghambat produksi tromboksan,
menghambat aktivasi trombosit, dan mencegah vasokontriksi pembuluh
darah. Beberapa peneliti telah mencoba uji klinik untuk memakai konsumsi
minyak ikan atau bahan yang mengandung asam lemak tak jenuh dalam
mencegah preeklampsia. Hasil sementara menunjukkan bahwa penelitian
Universitas Sumatera Utara
ini
berhasil
baik
dan
mungkin
dapat
dipakai
sebagai
alternatif
pemberian.19,20
2.1.3.5 Teori Stimulus Inflamasi
Lepasnya debris trofoblas didalam sirkulasi darah merupakan
rangsangan utama terjadinya proses inflamasi. Pada preeklampsia terjadi
peningkatan stres oksidatif sehingga produksi debris apoptosis dan
nekrotik trofoblas juga meningkat. Makin banyak sel trofoblas plasenta,
maka reaksi stres oksidatif akan sangat meningkat sehingga jumlah sisa
debris trofoblas juga makin meningkat. Keadaan ini akan menimbulkan
reaksi Imflammasi dalam darah ibu. Respon imflammasi ini akan
mengaktivasi sel endotel dan sel-sel makrofag/ granulosit yang lebih besar
sehingga terjadi reaksi sistemik imflammasi yang menimbulkan gejalagejala preeklamsia. Disfungsi endotel pada preeklampsia akibat produksi
debris trofoblas plasenta berlebihan tersebut diatas, mengakibatkan
aktivasi leukosit yang sangat tinggi pada sirkulasi ibu.19,20
2.1.4. Insidens dan Faktor Resiko Preeklampsia
Insidens preeklampsia dan eklampsia berkisar antara 3–8% pada
wanita hamil. Kematian ibu meningkat karena komplikasi yang dapat
mengenai berbagai sistem tubuh. Penyebab kematian terbanyak ibu
adalah perdarahan intraserebral dan oedem paru. Kematian perinatal
berkisar antara 10%-28%. Penyebab terbanyak kematian perinatal
disebabkan karena prematuritas, pertumbuhan janin terhambat dan
Universitas Sumatera Utara
meningkat karena solutio plasenta. Sekitar kurang lebih 75% eklampsi
terjadi antepartum dan 25% terjadi pada postpartum. Hampir semua kasus
95% eklampsi antepartum terjadi pada trimester ketiga.20,22
Pencegahan
sangat
penting
dalam
mengantisipasi
kejadian
preeklampsia, hal ini termasuk mengetahui wanita hamil yang mempunyai
faktor resiko tinggi untuk timbulnya preeklampsia.
Faktor – faktor resiko preeklampsia adalah:19,20
1.
Primigravida
2.
Umur yang ekstrim terlalu muda atau terlalu tua.
3.
Kehamilan ganda
4.
Obesitas
5.
Riwayat pernah preeklampsia – eklampsia
6.
Hipertensi kronik
7.
Diabetes mellitus gestasional
8.
Adanya trombofilia
9.
Penyakit ginjal
10.
Molahidatidosa, Inseminasi donor dan donor oocyte
2.1.5. Manifestasi Klinis
Pembagian preeklampsia menjadi berat dan ringan tidaklah berarti
adanya dua penyakit yang jelas berbeda, sebab seringkali ditemukan
penderita dengan preeklampsia ringan
dapat mendadak mengalami
kejang dan jatuh dalam koma.
Universitas Sumatera Utara
Gambaran
klinik
preeklampsia
bervariasi
luas
dan
sangat
individual. Kadang – kadang sukar untuk menentukan gejala preeklampsia
mana yang timbul lebih dahulu. Secara teoritik urutan-urutan yang timbul
pada preeklampsia ialah hipertensi dan proteinuria, edema tungkai tidak
dapat dipakai lagi kecuali edema anasarka.19,20,21,22
a.Tekanan darah
Kelainan dasar pada preeklampsia adalah vasospasme arteriol,
sehingga tidak mengherankan bila tanda peringatan awal yang paling bisa
diandalkan adalah peningkatan tekanan darah. Tekanan diastolik mungkin
merupakan tanda prognostik yang lebih handal dibandingkan tekanan
sistolik, dan tekanan diastolik sebesar 90 mmHg atau lebih menetap
menunjukan keadaan abnormal.19,20,22
b.Kenaikan Berat badan
Peningkatan berat badan yang terjadi tiba-tiba dapat mendahului
serangan preeklampsia, dan bahkan kenaikan berat badan yang
berlebihan merupakan tanda pertama preeklampsia pada wanita.
Peningkatan berat badan yang mendadak serta berlebihan terutama
disebabkan oleh retensi cairan dan selalu dapat ditemukan sebelum
timbul gejala edem non dependen yang terlihat jelas, seperti kelopak mata
yang membengkak, kedua tangan atau kaki yang membesar. 20
c.Proteinuria
Derajat proteinuria sangat bervariasi menunjukan adanya suatu
penyebab fungsional (vasospasme) dan bukannya organik. Pada
preeklampsia awal, proteinuria mungkin hanya minimal atau tidak
Universitas Sumatera Utara
ditemukan sama sekali. Pada kasus yang paling berat, proteinuria
biasanya dapat ditemukan dan mencapai 10 gr/lt. Proteinuria hampir
selalu timbul kemudian dibandingkan dengan hipertensi dan biasanya
lebih belakangan daripada kenaikan berat badan yang berlebihan.19,20
d.Nyeri kepala
Jarang ditemukan pada kasus ringan, tetapi akan semakin sering
terjadi pada kasus-kasus yang lebih berat. Nyeri kepala sering terasa
pada daerah frontalis dan oksipitalis, dan tidak sembuh dengan pemberian
analgesik biasa. Pada wanita hamil yang mengalami serangan eklampsia,
nyeri kepala hebat hampir dipastikan mendahului serangan kejang
pertama. 19,20,22
e.Nyeri epigastrium
Nyeri epigastrium atau nyeri kuadran kanan atas merupakan
keluhan yang sering ditemukan preeklampsi berat dan dapat menunjukan
serangan kejang yang akan terjadi. Keluhan ini mungkin disebabkan oleh
regangan kapsula hepar akibat oedem atau perdarahan. 19,25
f. Gangguan penglihatan
Seperti pandangan yang sedikit kabur, skotoma hingga kebutaan
sebagian atau total. Disebabkan oleh vasospasme, iskemia dan
perdarahan ptekie pada korteks oksipital.19,22,23,25
Universitas Sumatera Utara
2.2.
Homosistein
Senyawa homosistein (Hcy) pertama kali ditemukan tahun 1932
dan
diberi
nama
oleh
du
Vigneaud.
Homosistein
(2
amino
4
mercaptobutanoic acid) merupakan non protein sulfhydryl amino acid,
yang
metabolismenya
terletak
pada
persimpangan
antara
jalur
transulfurasi dan remetilasi biosintesis metionin.26,27
Gambar 2. Dua jalur metabolisme homosistein28
Hcy merupakan senyawa antara yang dihasilkan pada metabolisme
metionin suatu asam amino esensial yang terdapat dalam beberapa
bentuk di plasma. Sulfhidril atau bentuk tereduksi dinamakan homosistein,
dan disulfida atau bentuk teroksidasi dinamakan homosistin. Bentuk
disulfida juga terdapat bersama-sama dengan sistein dan protein yang
mengandung residu sistein reaktif (homosistein yang terikat protein),
bentuk ini dinamakan disulfida campuran. Bentuk teroksidasi merupakan
bagian terbesar (98-99%) dalam plasma sedangkan bentuk tereduksi
hanya 1% dari total homosistein dalam plasma.26
Universitas Sumatera Utara
Kadar Hcy yang terlalu tinggi terakumulasi dalam sel akan
menghambat seluruh reaksi metilasi.27 Gangguan pada siklus Hcy
tersebut mempunyai pengaruh yang kuat terhadap pertumbuhan,
diferensiasi, serta fungsi seluler, serta berdampak pada berbagai keadaan
seperti penuaan sel-sel otak yang dibarengi dengan penurunan proses
neurokimiawi, penyakit-penyakit kejiwaan, penyakit susunan syaraf,
penyakit kardiovaskular, serta dalam proses pertumbuhan janin dan
bayi.27
Berbagai mekanisme untuk terjadinya kerusakan vaskuler salah
satunya disebabkan karena kelainan metabolisme metionin sehingga
menimbulkan peningkatan konsentrasi Hcy darah yang berefek toksik
pada endotel vaskuler. Peningkatan total Hcy merupakan faktor resiko
penyakit vaskuler baik koroner, serebral maupun perifer.26
Hubungan peningkatan Hcy dengan penyakit vaskuler pertama kali
dikemukakan oleh Mc Cully pada tahun 1969.28 Ia melaporkan adanya
aterosklerosis disertai disertai trombosis arteri pada otopsi dua orang anak
yang mempunyai kadar homosistein darah dan urin yang tinggi.
Berdasarkan observasi tersebut Mc Cully membuat hipotesis bahwa
hiperhomosisteinemia dapat menyebabkan penyakit vaskuler. Berbagai
penelitian epidemiologi telah dilakukan sebagai konfirmasi terhadap
hipotesis Mc Cully tersebut. Hasil penelitian menunjukkan bahwa
hiperhomosisteinemia merupakan faktor risiko bebas untuk terjadinya
aterosklerosis dan aterotrombosis.29
Universitas Sumatera Utara
Secara global saat ini kadar normal Hcy dianggap 5-15 μmol/L
dimana hiperhomosisteinemia digolongkan sebagai berikut : ringan (16 30μmol/L),
sedang
(31-100
μmol/L)
dan
berat
(>100
μmol/L).29
Peningkatan Hcy sebesar 5 μmol/L dianggap setara dengan peningkatan
kolesterol plasma sebesar 0.5 μmol/L atau 20 mg/dL dalam peningkatan
risiko penyakit kardiovaskular sebesar 60% pada pria dan 80% pada
wanita.30
Hiperhomosisteinemia berat merupakan kejadian yang jarang tetapi
hiperhomosisteinemia sedang terjadi pada kira-kira 5-10% dari populasi.
Pasien dengan hiperhomosisteinemia sedang tidak menunjukkan gejala
klinis sampai dekade ketiga atau keempat kehidupan seperti terjadinya
penyakit koroner yang prematur, trombosis arteri dan vena yang berulang.
Walaupun
mekanisme
molekuler
hiperhomosisteinemia
dapat
menyebabkan aterotrombosis belum diketahui tetapi bukti epidemiologi
mengenai hubungan antara hiperhomosisteinemia dengan aterotrombosis
telah ada.29,31
2.2.1. Metabolisme Homosistein
Homosistein (Hcy) bukan merupakan konstituen diet normal. Satusatunya sumber homosistein adalah metionin yaitu suatu asam amino
esensial yang mengandung sulfur yang diperoleh melalui asupan protein.
Biosintesis metionin akan menghasilkan produk antara yaitu Hcy.
Metabolisme Hcy dipengaruhi oleh asam folat, vitamin B6 dan B12 serta
aktivitas berbagai enzim yang berperan pada jalur metabolismenya.27
Universitas Sumatera Utara
Metionin
juga
diperlukan
untuk
pembentukan
S-adenosyl
methionine (SAM). SAM dibentuk dengan cara transfer gugus adenosil
yang berasal dari ATP kepada atom sulfur yang terdapat pada metionin
dengan bantuan magnesium sebagai kofaktor. Saat SAM mendonorkan
gugus metilnya maka akan terbentuk S-adenosylhomocysteine (SAH).
SAH tersebut akan terhidrolisa dengan melepaskan adenosinnya,
sehingga terbentuklah homosistein.32
SAM mengandung gugus metil yang sangat reaktif. Gugus metil
tersebut sangat dibutuhkan pada berbagai proses biologis normal dengan
cara mentransfer gugus metil ke berbagai akseptor termasuk diantaranya
asam deoksiribonukleat (DNA), asam ribonukleat (RNA), protein,
fosfolipid, myelin (selubung syaraf), polisakarida, kolin (neurotransmitter),
katekolamin (suatu hormon, neuromodulator yang diperlukan dalam
proses fisiologis, aktivitas fisik, serta reaksi pada susunan syaraf
simpatis)32,33
SAM merupakan donor gugus metil yang utama dan terpenting
pada organisme, dan merupakan donor gugus metil satu-satunya pada
sistem syaraf pusat. Perantara yang kedua S-adenosylhomocysteine
(SAH). SAH akan dihidrolisa dalam suatu reaksi yang bersifat reversibel,
menjadi homosistein yang mana Hcy tersebut dapat didaur ulang kembali
menjadi metionin.29
Dalam jalur metabolisme diatas (SAM dan SAH), terdapat 3 enzim
yang terlibat secara langsung, betaine homocysteine methyltransferase
(BHMT), methionine synthase (MS), dan cysthationine β-synthase (CβS).
Universitas Sumatera Utara
Vitamin B12 adalah kofaktor (suatu senyawa kimia non protein yang
diperlukan untuk proses transformasi biokimiawi dan aktivitas enzim),
seringkali disebut sebagai helper molecul bagi MS, sementara B6
merupakan kofaktor bagi CβS. Methyl tetrahydrofolate (MTHF) adalah
substrat pada reaksi yang diperantarai oleh MS.34
Sebagian besar jaringan termasuk susunan syaraf pusat secara
keseluruhan bergantung kepada gugus metil yang diperoleh dari siklus
daur ulang Hcy yang diperantarai oleh MS. Siklus daur ulang tersebut
secara tidak langsung diatur oleh aktivitas methylenetetrahydrofolate
reductase (MTHFR), yang mana enzim ini memperantarai pembentukan
MTHF. Karenanya MTHFR berpengaruh kuat secara tidak langsung pada
proses remetilasi (pemberian gugus metil) Hcy.33
Jalur remetilasi terdiri dari 2 jalur biokimia berujung pada transfer
gugus metil (CH3) kepada Hcy, baik oleh Methylcobalamin sejatinya
menerima gugus metil dari SAM atau dari 5-methyltetrahydrofolate (5MTHF) suatu bentuk aktif dari asam folat. Sementara betaine, yang
mempunyai 3 gugus metil akan mendonasikan 1 gugus metilnya kepada
Hcy
dengan
bantuan
enzim
BHMT
yang
berujung
pada
terbentuknya metionin.27 Betaine yang kehilangan 1 gugus metilnya akan
berubah menjadi dimethylglycine (DMG) yang kemudian dioksidasi
menjadi glisin dan 2 molekul formaldehid dengan bantuan enzim yang
dependen riboflavin (vitamin B12). Molekul formaldehid tersebut dapat
bergabung
dengan
tetrahydrofolate
(THF)
untuk
membentuk
methylenetetrahydrofolate (MTHF), suatu bentuk aktif asam folat, yang
Universitas Sumatera Utara
dapat diubah menjadi 5-MTHF suatu bentuk asam folat lainnya.
Pemberian betaine dapat menurunkan kadar Hcy serta menaikkan kadar
plasma serin dan sistein. Setelah proses remetilasi, metionin dapat
dipergunakan kembali untuk memproduksi SAM sebagai donor metil
universal bagi tubuh29,33
Jalur transulfurasi Hcy berkondensasi dengan serin untuk
membentuk cysthationine dan dikatalisasi oleh enzim cysthationine β
sintase
(CβS)
Cysthationine
dengan
kemudian
bantuan
vitamin
dihidrolisa
B6
sebagai
membentuk
kofaktor.
glutathione
serta
dimetabolisasi Iebih lanjut menjadi cysteine dan α-ketobutirat. Kelebihan
cysteine akan dioksidasi menjadi taurin dan sulfat inorganik atau
diekskresi ke dalam urin. Sistein dan taurin tersebut merupakan zat yang
sangat penting untuk kesehatan jantung, detoksifikasi hepatik, ekskresi
kolesterol, pembentukan garam empedu, serta produksi glutation yang
merupakan protektor terhadap kerusakan oksidatif.33
Pada keadaan kelebihan metionin seperti mengkonsumsi makanan
tinggi protein dimanfaatkan jalur transulfurasi dengan meningkatkan
regulasi sistasionin β sintase dan mengurangi regulasi jalur remetilasi,
sedangkan
bila
terdapat
defisiensi
metionin
dimanfaatkan
jalur
remetilasi.27,31
Universitas Sumatera Utara
Gambar 3. Jalur remetilasi memerlukan vitamin B12, folate, and
5,10-methylenetetrahydrofolate
reductase
(MTHFR).
betaine
homocysteine methyltransferase (BHMT), dimethylglycine (DMG). Jalur
transulfurasi memerlukan enzim
cystathionine-synthase (CBS) dan
vitamin B6 (pyridoxal-5’-phosphate). Ketika bentuk dari cystathionine,
cysteine
dapat
digunakan
dalam
sintesis
protein
dan
produksi
glutathione (GSH).33
2.2.2. Faktor yang mempengaruhi metabolisme Homosistein
Dalam keadaan normal Hcy dalam darah relatif sangat sedikit,
dengan kadar antara 5- 15 µmol/L. Kadar Hcy di kompartemen ekstrasel
ditentukan oleh beberapa hal yaitu pembentukan di dalam sel,
metabolisme dan eksresinya. Bila produksi Hcy intrasel melebihi kapasitas
metabolisme maka Hcy akan dilepaskan ke ruang ekstrasel, sebaliknya
bila produksi berkurang maka pelepasan dari sel akan berkurang.27,31
Keadaan ini membantu mempertahankan agar kandungan Hcy intrasel
tetap rendah. Keseimbangan ini dapat terganggu pada keadaan gangguan
Universitas Sumatera Utara
aktivitas enzim atau akibat jumlah kofaktor yang berperan dalam
metabolismenya berkurang.27 Penyebab hiperhomosisteinemia adalah
multifaktorial.31
I. Genetics
a. Transulfuration abnormalities : dimished or absent cysthathionine beta synthesa activity
(chromosome 21)
b. Remethylation abnormalities
1. abnormal metyltetrahidrofolate reductase (absent or thermolabile variant)
2. abnormal methionine synthase
II. Age/Gender
a. Homocystaeine increase with age
b. Homocysteine levels men > age matched women
c. Post menopausal women : homcysteine levels increased
III. Renal Function : homocysteine with increased creatinine
IV. Nutrition
a. Vitamin B6 deficiency
b. Vitamin B12 deficiency
c. Folate deficiency
V. Disease status
a. Severe psoariasis, associated with increased homocysteine levels (possibility related to
lower folate levels)
b. Cancer,acute lymphoblastic leukemia, elevated levels
c. Chronic renal failure, increased homocysteine, lowered with dialysis
VI. a. Increased homocysteine
1. Methotrexate
2. Azaribine, vitamine B6 antagonist
3. Nitrous oxide, inactivated vitamin B
4. Phenytoin, interferes with folate metabolism
5. Carbamazepine, interferes with folate metabolism
6. Estrogen-containing oral contraceptive induced vitamin B6 deficiency
b. Decrease homocysteine : penicilliamine metabolically stable cysteine analogue.
Tabel 1. Faktor yang mempengaruhi kadar homosistein.31
2.3.
Patofisiologi
Penelitian secara klinik dan eksperimen menunjukan bahwa kadar
homosistein yang tinggi cenderung memberikan respon aterogenik yang
menimbulkan terjadinya trombosis. Mekanisme dari keadaan ini belum
sepenuhnya di ketahui namun beberapa mekanisme yang mungkin
berperan telah dapat di identifikasi.35,36
Universitas Sumatera Utara
2.3.1. Efek terhadap endotel
Lapisan endotel membatasi antara dinding pembuluh darah dengan
sirkulasi darah. Lapisan ini mengatur keseimbangan antara kontraksi dan
relaksasi otot polos vaskular, adhesi dan agregasi trombosit, adhesi
leukosit serta koagulasi darah. Endotel menghasilkan nitrit oksida (NO),
prostaksiklin yang bersifat sebagai vasodilator. Sedangkan vasokontriktor
dihasilkan endotel adalah endotelin 1, tromboksan A 2 dan prostaglandin
H 2. Adanya stress oksidatif yang menimbulkan kelainan pada endotel
maka vasokontriktor yang terbentuk akan lebih dominan. Nitrit oksida (NO)
melindungi
endotel
dari
homosistein
dengan
membentuk
S-
nitrosohomosistein sehingga dapat menghambat pembentukan hidrogen
peroksida (H 2 O 2 ) yang bersifat oksidatif. Adanya peningkatan konsentrasi
homosistein, maka terjadi akumulasi dan terbentuk plaque pada dinding
endotel.37
Pada penelitian invitro, beberapa peneliti telah menguji pengaruh
Hcy terhadap pertumbuhan sel endotel pada jaringan yang di kultur. Hasil
dari penelitian tersebut membuktikan bahwa Hcy dapat memberikan efek
sitotoksis langsung terhadap endotel sehingga terjadi kerusakan dan
gangguan terhadap endotel.35 Hidrogen peroksida menyebabkan trauma
langsung sel endotel serta mengurangi pelepasan nitrit oksida (NO) yang
merupakan mediator utama vasodilatasi pembuluh darah. Ini menunjukan
bahwa hidrogen peroksida bertanggung jawab akan efek toksik terhadap
sel endotel.36
Universitas Sumatera Utara
Pada penelitian In vivo
yang dilakukan oleh Harker terhadap
Baboon dengan menyuntikan L-homosistein selama 5 hari terlihat adanya
bercak deskuamasi pada endotel pembuluh darah di sertai berkurangnya
masa hidup trombosit. Mereka juga mendukung pendapat bahwa
thrombus arteri akibat trauma endotel yang terjadi pada penderita–
penderita homosistinuria disebabkan oleh pengaruh Hcy yang terusmenerus sehingga menyebabkan terjadinya aterogenesis dan meningkat
konsumsi trombosit. Semakin tinggi kadar homosistein maka kerusakan
endotel akan semakin berat. Homosistein juga dapat merangsang
proliferasi sel otot polos endotel dan terjadi penurunan sintesis DNA sel
endotel. Hiperhomosisteinemia dapat menimbulkan perubahan patologis
pada lamina elastika vaskular.36,37,38,39,40
2.3.2. Pengaruh Terhadap Trombosit
Beberapa peneliti melaporkan bahwa Hcy akan meningkatkan daya
lekat dan agregasi trombosit.31 Peneliti lain yang melakukan observasi
terhadap binatang percobaan menemukan gangguan pada masa hidup
trombosit. Kelainan ini juga ditemukan pada penderita defisiensi
sistasionin
β-sintase
lama
hidup
platetet
menurun
dan
terjadi
pembentukan trombus arteri. Greaber seperti yang di kutip Mayer
menyatakan bahwa homosistein
meningkatkan metabolisme asam
arakidonat trombosit normal, sehingga terjadi peningkatan tromboksan A 2
(TXA 2 ) yang menginduksi agregasi trombosit.33
Universitas Sumatera Utara
2.3.3. Pengaruh Terhadap Pembekuan Darah.
Hcy kemungkinan mempengaruhi beberapa faktor – faktor yang
terlibat dalam cascade pembekuan darah, seperti menurunkan aktivitas
anti trombin.31,38 Selain itu Hcy juga menghambat aktivitas kofaktor
trombodulin dan aktivasi protein C, meningkatkan aktivitas faktor V dan
faktor XII, menganggu sekresi anti trombin III dan faktor Von Willebrand
oleh endotel dan mengurangi sintesis prostasiklin.31,35,38 Menurut Mayer,
karena prostasiklin merupakan inhibitor yang penting terhadap agregasi
trombosit
maka
menyebabkan
pertentangkan.32
dengan
terjadinya
berkurangnya
trombosis,
sintesis
namun
prostasiklin
hasil
ini
akan
masih
di
Homosistein juga memacu ikatan lipoprotein dengan
fibrin, kadar total homosistein plasma berkorelasi dengan kadar fibrinogen.
Pernah
diteliti
pengaruh
pemberian
homosistein
terhadap
sistem
fibrinolisis pada kultur sel endotel manusia ternyata homosistein dapat
merangsang sekresi dan ekspresi plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)
dan tidak mempengaruhi sekresi dan ekspresi tissue type plasminogen
activator (tPA), tumor necrosis factor alpa (TNF α) dan transforming
growth factor beta (TGF β) sehingga memudahkan terjadinya trombosis.39
2.4.
Homosistein pada Kehamilan Normal
Kehamilan normal konsentrasi tHcy pada trimester kedua lebih
rendah dibandingkan trimester pertama berdasarkan penelitian Kristin dkk
(2007). Berkurangnya konsentrasi tHcy pada kehamilan kemungkinan
disebabkan hemodilusi, suplementasi asam folat atau penurunan albumin,
Universitas Sumatera Utara
metabolisme homosistein dan status hormonal, kelainan ginjal belum
dapat dijelaskan sepenuhnya. Kortisol dan estrogen menyebabkan
peningkatan aktifitas enzim Hcy methyl transferase pada hepar dan
sintesa metionin pada ginjal menghasilkan peningkatan remetilasi dari
homosistein
menjadi
metionin
sehingga
terjadi
penurunan
kadar
homosistein. Penurunan kadar Hcy pada kehamilan juga disebabkan
peningkatan kebutuhan metionin dalam sintesa protein pada janin.
Murphy dkk (2004), dalam penelitian mengatakan penurunan tHcy
berhubungan secara signifikan dengan peningkatan estradiol yang terjadi
selama kehamilan.41
Homosistein dalam darah manusia berikatan hampir 70% dengan
albumin, turunnya kadar albumin secara progresif selama kehamilan,
mengakibatkan penurunan kadar homosistein pada kehamilan.42
Suplementasi asam folat selama hamil dapat menurunkan kadar
Hcy.
Perubahan metabolisme Hcy dapat menjadi patologi karena Hcy
berasal dari metionin asam amino esensial dalam metabolismenya
membutuhkan B12 dan asam folat. Pemberian suplementasi asam folat
pada masa sebelum hamil dapat dilakukan sebagai usaha untuk
menurunkan kadar tHcy.43
2.5.
Homosistein dan Preeklampsia
Meskipun kejadian preeklampsia cukup tinggi, etiologi yang
mendasarinya masih belum jelas. Ada banyak teori tentang etiologi dan
patogenesis preeklampsia termasuk disfungsi endotel, inflamasi, dan
Universitas Sumatera Utara
angiogenesis.7 Hiperhomosisteinemia pada patogenesis preeklampsia
bersifat kompleks dan belum diketahui secara pasti. Telah dikemukakan
bahwa homosistein yang meningkat menghasilkan stress oksidatif dan
kerusakan langsung pada endotel vaskular, perubahan ini berhubungan
dengan preeklampsia. Saat ini masih belum jelas apakah konsentrasi
tinggi homosistein yang beredar dalam darah dapat menyebabkan
preeklamsia atau apakah ini hanya fenomena sekunder kemungkinan
karena perubahan atau gangguan metabolisme.7,44
Homosistein yang meningkat menghasilkan stres oksidatif yang
akan
meningkatkan
superoksida
lainnya
senyawa
sehingga
oksigen
reaktif
menurunkan
(ROS)
dan
radikal
biovailabilitas
NO.7,17
Homosistein diduga meningkatkan kadar asimetrik dimetilarginin (ADMA)
suatu inhibitor endogen enzim sintesa nitrit oksida (NOS), yang berperan
dalam sintesa nitrit oksida (NO).6 Dengan dihambatnya kerja enzim
tersebut maka sintesa NO (suatu faktor relaksan yang berguna untuk
menjaga integritas pembuluh darah dan kontraktilitas) akan terganggu
atau menurun.27,28
Nitrit Oksida (NO) mengatur aliran darah plasenta dan secara aktif
berpartisipasi dalam invasi trofoblas dan perkembangan plasenta. Salah
satu teori menunjukkan bahwa manifestasi klinis preeklampsia disebabkan
oleh kegagalan pembuluh darah plasenta dan kerusakan endotel,
termasuk sintesa nitrat oksida atau bioavailabilitas NO, yang berkontribusi
terhadap peningkatan tekanan darah, resistensi pembuluh darah sistemik,
dan kepekaan terhadap vasopressors.45
Universitas Sumatera Utara
Nitrit Oksida awalnya digambarkan sebagai faktor relaksan yang
diturunkan endothelium derived relaxant factor ( EDRF ) adalah molekul
biologis aktif terkecil yang diproduksi oleh sel endotel dan memainkan
peran penting dalam proses kehidupan dasar. Nitrit oksida adalah kunci
pengatur elastisitas pembuluh darah dan tekanan darah, menghapuskan
aktivitas beracun ion superoksida, menghambat adhesi dan aktivasi
agregasi
platelet,
bertindak
sebagai
antikoagulan
dan
substansi
antiaterogenik. Nitrit oksida berkontribusi pada vasodilatasi pembuluh
darah dan penurunan resistensi pembuluh darah selama kehamilan
normal. Nitrit oksida diproduksi dalam sel endotel utuh oleh sintesa
endotel NO (eNOS) sebagai enzim dari L-arginine. Preeklampsia dikaitkan
dengan gangguan uteroplasenta selama kehamilan dan kelainan pada
jalur sintesa endotel nitrit oksida (eNOS). Namun, mekanisme yang terkait
dengan perubahan pembentukan Nitrit oksida dalam kehamilan dengan
komplikasi
preeklampsia
belum
dipahami
dengan
baik,
apakah
kekurangan eNOS berperan dalam kejadian preeklampsia. Penelitian
terhadap
hewan
menunjukkan
bahwa
hiperhomosisteinemia
mempengaruhi dinding pembuluh darah dan menyebabkan perubahan
pada endotel dan proliferasi otot polos. Hal ini mungkin menjadi penyebab
perubahan dan lesi sel endotel pembuluh darah akibat fibrosis yang
menghasilkan aktivasi trombogenesis, perubahan dalam sistem koagulasi
dan aktivasi platelet meningkat dimana perubahan tersebut terjadi pada
preeklampsia. Hiperhomosisteinemia juga berperan dan mempengaruhi
endotel terhadap perkembangan plasenta pada preeklampsia.44
Universitas Sumatera Utara
Dalam penelitian Marzenah (2012), menemukan peningkatan
kadar serum homosistein dan dimethylarginine asimetris pada kehamilan
preeklampsia mulai onset awal dan akhir dibandingkan dengan kehamilan
nomal.44 Gangguan homosistein–ADMA-NO setidaknya berperan atas
etiologi preeklampsia dan bisa dianggap sebagai penanda keparahan
penyakit. Karena ADMA merupakan mediator disfungsi endotel dalam
hiperhomosisteinemia.44
Menurut
De
Falco
dkk
(2000),
dalam
penelitiannya hiperhomosisteinemia selama kehamilan menyebabkan
komplikasi
kehamilan
yang
sangat
serius.46
Seperti
disebutkan
sebelumnya, Hcy merangsang pembentukan thrombin pada endotel
vaskular serta berperan dalam proses aterogenesis.47 Berdasarkan
penelitian Arpita (2012), pada preeklampsia didapati peningkatan
homosistein dibandingkan kehamilan normal (19,96 ± 6,43 μmol/L vs
13,45 ± 4,40 μmol/L) dan menyatakan cedera endotel berkontribusi pada
patogenesis preeklampsia. Dimana endotel pembuluh darah wanita hamil
mungkin lebih sensitif terhadap homosistein. Oleh karena peningkatan
tHcy dapat menyebabkan cedera endotel dan aktivasi berbagai faktor
yang akhirnya menghasilkan preeklampsia.12,45
Universitas Sumatera Utara
Etiologic
Factor
Genetic
polymorphism
Nutrition
deficiencies
MTHFR
CBS
MS
↓ Folat
↓ Vitamin
B12
↓ Vitamin B6
Choline
Dimethyl
glicine
Betaine
Betaine
methyl
transferas
Cysteine
Pathofisiology
Methionine
Homocysteine
MS
Vitamin B6
CBS
Vit
B12
5-methyl THF
High
Concentration
Homocysteine
Oxidative
stress
THF
MTHFR
5,10-methilen
THF
Endotelial
dysfunction
Clinical
Manisfestation
HIpertension and
proteinuria
Preeclampsia
Gambar 5. Alur hubungan homosistein dengan preeklampsia.44
Universitas Sumatera Utara
Folate
2.6.
Kerangka Teori
Defisiensi nutrisi
- Folat
- Vitamin B12
- Vitamin B6
sistein
Kelainan Genetik
- MTHFR
- CBS
- MS
Homosistein
metionin
Homosistein
Stress oksidatif
Disfungsi endotel
Hipertensi dan
proteinuria
Preeklampsia ringan
Preeklampsia berat
Eklampsia
Sindroma HELLP
Variabel yang diteliti
Universitas Sumatera Utara
2.7.
Kerangka Konsep
Keparahan Preeklampsia :
Kadar homosistein
Variabel bebas
-Preeklampsia ringan
-Preeklampsia berat
-Eklampsia
-Sindroma HELLP
Variabel tergantung
Universitas Sumatera Utara