1. INSULIN - gatot adi nugroho
advertisement
. ASSALAMU ALAIKUM W.W. . . INSULIN, GLUKAGON DAN ANTI DIABETIK ORAL 1. INSULIN 1.1. KIMIA DAN SINTESIS • Insulin ialah polipeptida dg BM kira-kira 6000. Polipeptida ini terdiri dari 51 asam amino tersusun dlm 2 rantai; rantai A yg terdiri dari 21 asam amino dan rantai B terdiri dari 30 asam amino. • Antara rantai A dan B terdpt 2 jembatan disulfida yaitu antara A-7 dg B-7 dan A-20 dg B-19. • Selain itu masih terdpt jembatan disulfida antara asam amino ke-6 dan ke-11 pd rantai A. 1. INSULIN … Berbagai proses yg dpt menghilangkan aktivitas insulin: • Esterifikasi gugus karboksil; • Oksidasi atau reduksi gugus disulfida; • Pengrusakan oleh enzim proteolitik misalnya kimotripsin, pepsin dan papain; dan • Modifikasi pd gugus amino bebas atau gugus hidroksil alifatik. • Modifikasi struktur sekunder atau tersier menyebabkan hilangnya aktivitas biologik. • Pemasukan satu atom yodium tdk mengubah aktivitas, tetapi bertambah banyak atom yodium dimasukkan semakin kurang aktivitas biologiknya. 1. INSULIN … • Insulin disintesis oleh sel b pulau Langerhans dari proinsulin. • Proinsulin berupa polipeptida yg berbtk rantai tunggal dg 86 asam amino. • Proinsulin berubah menjadi insulin dg kehilangan 4 asam amino (31, 32, 64, 65) dan dg rantai asam amino dari ke 33 sampai ke 63 yg menjadi peptida penghubung (C-peptide atau Connecting peptide). • Rantai A mempunyai residu amino terminal glisin sedang rantai B fenilalanin. • Karena insulin babi paling mirip insulin insani maka dg bahan insulin babi dibuat insulin insani semisintetik. • Di samping itu juga dpt disintesis insulin manusia dg teknik rekombinan DNA. 1. INSULIN … 1.2. SEKRESI DAN METABOLISME • Proinsulin disintesis dlm elemen poliribosom retikulum endoplasmik sel b- pankreas. • Prohormon tsb ditransfer ke sistem retikulum endoplasmik dan kmd ke kompleks Golgi. • Di tempat terakhir ini terjadi perubahan proinsulin menjadi insulin. • Granula yg mengandung insulin, proinsulin dlm jml kecil dan peptida-C kmd terlepas dr aparatus Golgi. Gb. Struktur proinsulin dan insulin Proinsulin Insulin 1. INSULIN … • Pengaturan sekresi insulin. • Sekresi insulin diatur dg ketat utk mendptkan kadar gula darah stabil baik sesudah makan maupun dlm keadaan puasa. Faktor yg terutama berperan dlm pengaturan ini ialah : • Bermacam nutrien, hormon saluran cerna, hormon pankreas dan neurotransmiter otonom. • Glukosa, asam amino, asam lemak dan benda keton merangsang sekresi insulin. 1. INSULIN … • Sel-sel pulau Langerhans dipersarafi oleh saraf adrenergik dan kolinergik. • Stimulasi reseptor b2 adrenergik menghambat sekresi insulin, sedang b2 adrenergik agonis dan stimulasi saraf vagal akan merangsang sekresi. • Secara umum, setiap keadaan yg mengaktivasi saraf adrenergik (seperti hipoksia, hipotermia, operasi, luka bakar berat) menekan sekresi insulin melalui perangsangan reseptor b2 adrenergik. • Glukosa merpkan stimulan utama utk sekresi insulin • Glukosa lbh efektif dlm memprovokasi sekresi insulin bila diberikan per oral dp diberikan intravena, hal ini disebabkan adanya penglepasan hormon saluran cerna dan perangsangan aktivitas vagal pd pencernaan glukosa (atau makanan). 1. INSULIN … • Beberapa hormon saluran cerna yg merangsang penglepasan insulin antara lain gastrin, sekretin, kolesistokinin, peptida vasoaktif saluran cerna, peptida yg merangsang penglepasan gastrin dan enteroglukagon. Bila dirangsang oleh glukosa terjd sekresi insulin yg bifasik: • fase 1 mencapai puncak sesudah 1-2 menit dan masa kerja pendek; • fase 2 mula kerja lambat tapi masa kerja lama. 1. INSULIN … • Bila terdpt hambatan metabolisme glukosa di dlm sel, perangsangan sekresi insulin oleh glukosa juga terhambat. • pd keadaan tsb kdr glukosa yg tinggi dlm darah tdk mampu merangsang sekresi insulin, dan perangsangn baru terjd setelah pemberian tolbutamid. • Berdasarkan perangsangan adrenoseptor a maka latihan fisik, peningkatan aktivitas simpatik pd keadaan patologis misalnya pembedahan, luka bakar, hipotermia, hipoksia, akan menyebabkan hiposekresi insulin. • Sebaliknya, kolinomimetik dan stimulasi vagal menyebabkan peningkatan sekresi insulin. 1. INSULIN … • dlm keadaan stres, yaitu saat terjadi perangsangan simpatoadrenal, epinefrin bukan hanya meninggikan kadar glukosa darah dg glikogenolisis, tetapi juga menghambat penggunaan glukosa di otot, jaringan lemak dan sel-sel lain yg penyerapan glukosanya dipengaruhi insulin. • dlm keadaan stres, otot menggunakan asam lemak sbg sumber energi, dan epinefrin menyebabkan mobilisasi asam lemak dari jaringan. • Perangsangan sekresi insulin juga dpt terjadi dg pemberian sulfonilurea. • Obat yg dpt meninggikan kadar siklik AMP dlm sel, misalnya aminofilin juga dpt merangsang sekresi insulin. 1. INSULIN … • Insulin yg masuk ke dlm peredaran darah didistribusi ke seluruh tubuh melalui cairan ekstrasel. • Masa paruh insulin yg disuntikkan iv dlm plasma kurang dari 9 menit pd manusia. • Ginjal dan hati merupakan organ penting utk eliminasi insulin. • Gangguan faal ginjal yg berat lebih berpengaruh thd eliminasi insulin dp gangguan faal hati karena agaknya hati telah berfungsi secara maksimal shg tdk dpt meningkatkan eliminasi pd gagal ginjal. 1. INSULIN … Dari eksperimen in vitro diduga ada 2 sistem yg bertalian dg degradasi insulin yaitu (1) enzim glutation insulin transhidrogenase yg menggunakan glutation tereduksi utk memecah jembatan disulfida dan (2) enzim-enzim proteolitik yg memecah rantai asam amino. Akibat pemecahan jembatan disulfida maka rantai A bebas dpt ditemukan dlm plasma dan urin. 1. INSULIN … 1.3. MEKANISME KERJA • Tempat kerja insulin ialah pd permukaan luar membran sel. • Beberapa peneliti mendptkan bhw adenilsiklase dihambat, sedangkan enzim fosfodiesterase dirangsang. • Sintesis glikogen dan glikogenolisis tergantung dari rangkaian reaksi fostorilasi protein. • Siklik AMP mengaktivasi proteinkinase dg akibat perangsangan glikogenolisis dan hambatan glukoneogenesis. 1. INSULIN … • Insulin bekerja sebaliknya yaitu ke arah sintesis glikogen. • Insulin mendefosforilasi enzim tertentu dg akibat terjadinya penghambatan glikogenolisis dan lipolisis. • Insulin meningkatkan ambilan K+ ke dlm sel, efek serupa terjadi pd Mg++ dan diduga ion tsb bertindak sbg second messenger yg memperantarai kerja insulin. 1. INSULIN … 1.4. FAAL PENGATURAN KADAR GLUKOSA dlm DARAH • Sebelum menguraikan peran insulin, penting sekali diketahui pengaturan kadar glukosa darah. • dlm hal ini yg berperan sangat penting ialah hati, pankreas, adenohipofisis dan adrenal; selain itu masih ada pengaruh-pengaruh dari tiroid, kerja fisik dan faktor lain seperti faktor imunologi dan herediter. 1. INSULIN … HATI. • Setelah makanan di absorpsi usus, glukosa dialirkan ke hati melalui vena porta. Sebagian dari glukosa tsb disimpan sbg glikogen. • pd saat itu kadar glukosa dlm vena porta lbh tinggi dp kadarnya dlm vena hepatik. • Setelah absorpsi selesai, glikogen dlm hati dipecah lagi menjadi glukosa. • pd saat ini kadar glukosa dlm vena hepatik lbh tinggi dp kadarnya dlm vena porta. • Jadi jelaslah bhw hati dlm hal ini berperan sbg glukostat (Gambar 2). • Dlm keadaan biasa, persediaan glikogen dlm hepar cukup utk mempertahankan kadar glukosa darah selama beberapa jam. • Bila hepar terganggu fungsinya, mudah terjadi hipoglikemia maupun hiperglikemia. Gb. Metabolisme glukosa pd orang normal * Jalur vena dipengaruhi insulin 1. INSULIN … PANKREAS. • Selain insulin, hormon pankreas yg penting ikut mengatur metabolisme karbohidrat ialah glukagon. • Glukagon menyebabkan glikogenolisis dg jalan merangsang adenilsiklase, suatu enzim yg penting utk mengaktifkan enzim fosforilase. • Enzim fosforilase berperan dlm glikogenolisis. • Penurunan cadangan glikogen hepar menyebabkan bertambahnya deaminasi dan transaminasi asam amino, shg glukoneogenesis di hati jadi lebih aktif. 1. INSULIN … KERJA FISIK • Tanpa insulin, kontraksi otot dpt menyebabkan glukosa lebih banyak masuk ke dlm sel. • Jadi suatu kerja fisik akan mengurangi kebutuhan insulin, shg mudah terjadi hipoglikemia. ltulah sebabnya maka seorang penderita DM yg bekerja lebih berat daripd biasanya, harus mendpt ekstra kalori atau dosis insulin yg lbh rendah. • Jadi hiperglikemia dpt disebabkan oleh berbagai keadaan, dmk pula halnya dg sindrom DM. • Secara singkat dpt dikatakan bahwa semua keadaan yg menghambat produksi dan sekresi insulin, terdptnya zat yg bersifat anti-insulin dlm darah serta keadaan yg menghambat efek insulin pd reseptornya, semua dpt menyebabkan DM. 1. INSULIN … EFEK INSULIN thd METABOLISME • Insulin berperan penting dlm metabolisme karbohidrat, lemak dan protein, juga dlm transport berbagai zat melalui membran sel (Gambar 3). Peran insulin dibagi dlm 2 golongan, yaitu : • peran pd transport beberapa zat melalui membran sel, dan • pengaruh thd enzim. 1. INSULIN … PERAN PD TRANSPORT BEBERAPA ZAT MELALUI MEMBRAN SEL. • pd percobaan dg otot dan jaringan lemak, telah dibuktikan bahwa • Insulin memudahkan penyerapan beberapa jenis zat melalui membran, termasuk glukosa dan jenis monosakarida lain dg struktur kimia pd atom C ke 1, 2 dan 3 yg sama dg D-glukosa, serta as amino, ion kalium, nukleosida dan fosfat anorganik. • Beberapa jaringan tubuh memperlihatkan sifat yg berbedabeda thd insulin. • Insulin dibutuhkan utk penyerapan glukosa pd otot skelet, otot polos, otot jantung, jaringan lemak, leukosit, lensa mata, humor akuosa dan hipofisis. • Jaringan-jaringan yg penyerapan glukosanya tdk dipengaruhi oleh insulin ialah otak (kecuali mungkin bagian hipotalamus), tubuli ginjal, mukosa intestinal, eritrosit dan hati. • Jadi insulin merupakan salah satu faktor penting yg mempengaruhi mekanisme penyerapan zat melalui membran. Gb. Efek insulin thd metabolisme 1. INSULIN … PENGARUH thd ENZIM. • Banyak sekali enzim yg perangsangan atau penghambatan aktivitasnya dipengaruhi oleh insulin. • Perangsangan aktivitas oleh insulin a.l. tertihat pd enzim yg penting utk proses glikolisis, yaitu glukokinase, fosfofruktokinase dan piruvatkinase. • Enzim lain yg juga diaktifkan oleh insulin ialah glikogen sintetase, suatu enzim yg perlu utk sintesis glikogen. • Pd pengukuran aktivitas insulin, penambahan jml glikogen dlm jaringan merupakan suatu parameter yg sangat spesifik. • Enzim yg dihambat aktivitasnya oleh insulin ialah enzim yg penting utk glukoneogenesis, yaitu glukosa6-fosfatase, fruktosa-difosfatase, fosfoenolpiruvatkinase dan piruvatkarboksilase. 1. INSULIN … • Pd defisiensi insulin, proses glukoneogenesis menjadi lebih aktif. • Selain berpengaruh thd metabolisme karbohidrat, insulin juga mempengaruhi metabolisme lemak. • Insulin mengaktifkan enzim piruvatdehidrogenase dg akibat meningkatnya oksidasi piruvat berubah menjadi lemak, shg piruvat kurang tersedia utk glukoneogenesis • Insulin meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase yg terikat membran shg tersedia as lemak yg berasal dari lipoprotein, utk sel. • pd penderita DM, terdpt peninggian as lemak bebas dlm darah, dan kadar as lemak bebas tsb paralel dg naik turunnya kadar glukosa darah; shg kadar as lemak bebas tsb dpt dipakai sbg parameter kemajuan terapi DM di samping kadar glukosa. 1. INSULIN … • Efek insulin pd metabolisme protein antara lain berdasarkan atas pembtkan poliribosom dan inisiasi rantai peptida. • Insulin juga merangsang penggabungan asam amino menjadi protein. • Penghambatan proteolitik oleh insulin diduga berdasarkan stabilisasi protein, shg dlm keadaan defisiensi insulin, terjadi katabolisme protein. • pd penderita diabetes akibat gangguan metabolisme glukosa, maka protein dan lemak menjadi sumber energi utama. 1. INSULIN … 1.5. PATOFISIOLOGI DEFISIENSI INSULIN • Diabetes melitus ialah suatu keadaan yg timbul karena defisiensi insulin relatif maupun absolut. • Hiperglikemia timbul karena penyerapan glukosa ke dlm sel terhambat serta metabolismenya diganggu (Gb). • dlm keadaan normal, kira-kira 50% glukosa yg dimakan mengalami metabolisme sempurna menjadi CO2 dan air, 5% diubah menjadi glikogen dan kirakira 30- 40% diubah menjadi lemak, • pd DM semua proses tsb terganggu, glukosa tdk dpt masuk ke dlm sel, shg energi terutama diperoleh dari metabolisme protein dan lemak. Gb. Metabolisme karbohidrat pd penderita DM 1. INSULIN … • Hiperglikemia relatif tdk berbahaya, kecuali bila hebat sekali hingga darah menjadi hiperosmotik thd cairan intrasel. • Yg berbahaya ialah glikosuria yg timbul, karena glukosa bersifat diuretik osmotik, shg diuresis sangat meningkat disertai hilangnya berbagai elektrolit. • Hal ini yg menyebabkan terjadinya dehidrasi dan hilangnya elektrolit pd penderita diabetes yg tdk diobati. Karena adanya dehidrasi, maka badan berusaha mengatasinya dg banyak minum. • Badan kehilangan 4 kalori utk setiap gram glukosa yg diekskresi. • Lipolisis bertambah dan lipogenesis terhambat, maka di dlm jaringan banyak tertimbun asetil KoA. Asetil KoA tsb lebih banyak diubah menjadi zat keton, karena terhambatnya siklus TCA 1. INSULIN … • Di klinik terdpt suatu btk diabetes yg disebut diabetes lipoatropik. Pd penyakit Ini simpanan lemak di bawah kulit sedikit sekali. • Kelainannya mungkin terjadi pd lipogenesis yg terganggu, shg 30-40% glukosa yg dlm keadaan normal diubah menjadi lemak, tdk diubah dan tetap dlm btk glukosa hingga sesudah makan selalu terjadi hiperglikemia yg hebat. • Perangsangan terus-menerus thd sel b pulau Langerhans oleh hiperglikemia tsb menyebabkan kelelahan, shg produksi insulin makin lama makin berkurang. 1. INSULIN … • Pd penderita DM, sering didpti kadar kolesterol yg tinggi dlm darah. Hal ini berhubungan erat dg kenyataan bhw arteriosklerosis lebih cepat timbul pd penderita diabetes. • Pd DM, defisiensi insulin menyebabkan hambatan transport asam amino ke dlm sel serta hambatan inkorporasi asam amino menjadi molekul protein. • Selain itu glukoneogenesis bertambah, shg terjadi imbangan nitrogen negatif. Hal ini memperhebat penurunan berat badan penderita diabetes yg tdk diobati. Selain itu daya tahan tubuh juga sangat menurun karena pembtkan zat anti ikut terhambat. Hal inilah yg mengakibatkan mudahnya timbul infeksi serta susahnya penyembuhan infeksi pd penderita diabetes. Keadaan hiperglikemia dan glukosuria, inilah yg menyebabkan darah dan urin menjadi medium sangat baik utk pertumbuhan kuman. • Perbandingan efek insulin, sulfonilurea dan biguanid dpt dilihat pd Tabel. Tabel. Perbandingan Efek Insulin, Sulfonilurea Dan Biguanid 1. INSULIN … KELEBIHAN INSULIN Insulin yg berlebihan dlm tubuh dpt disebabkan oleh berbagai hal, antara lain : • karena takar lajak insulin atau derivat sulfonilurea; • pd diabetes dewasa dan obesitas, krn sensitivitas reseptor thd insulin berkurang sedangkan produksi insulin terus menerus dirangsang oleh hiperglikemia, dlm hal ini tdk didpti gejala hipoglikemia; • tumor fungsional dari sel b pulau Langerhans, dg gejala berupa trias yg disebut trias Whipple, yaitu: gejala syok insulin yg biasanya berhubungan dg puasa ataupun kerja fisik, kadar glukosa darah pd waktu puasa sering di bawah 50 mg% dan semua gejala tsb segera hilang setelah pemberian glukosa, baik secara oral maupun iv. 1. INSULIN … 1.6. KEBUTUHAN DAN RESISTENSI • Kebutuhan insulin pd penderita DM sangat berbeda-beda, karena banyak sekali faktor yg mempengaruhi kadar glukosa darah. • Seorang dewasa yg telah mengalami pankreatektomi, membutuhkan kira-kira 30 unit insulin setiap hari utk mempertahankan metabolisme normal. • Kebutuhan insulin berkurang bila penderita banyak melakukan kerja fisik. Penderita diabetes dg kerja fisik berat harus mendpt asupan kalori yg lebih besar dari biasanya serta dosis insulin yanq lebih rendah. • Kebutuhan insulin meningkat pd hiperfungsi hormon yg menyebabkan hiperglikemia; misalnya pd penderita akromegali. Keadaan lain yg juga menyebabkan kebutuhan insulin bertambah ialah infeksi, demam atau adanya zat anti thd insulin dlm sirkulasi. 1. INSULIN … • Ada dua macam resistensi thd insulin ,yaitu bentuk akut dan kronik. • yg akut biasanya berhubungan dg adanya trauma, emosi, infeksi (terutama infeksi stafilokok) dan ketoasidosis; sedangkan bentuk kronik berhubungan dg adanya zat anti insulin atau diabetes melitus lipoatropik. • Resistensi insulin didefinisikan sebagai kebutuhan insulin lebih dari 200 unit sehari utk beberapa hari atau lebih, tanpa komplikasi atau ketoasidosis. • Jadi besarnya dosis insulin pd setiap penderita diabetes sangatlah berbeda-beda, tergantung dari aktivitas fisik, asupan kalori, serta aktivitas hormonal masing-masing penderita, dan juga dari ada tdknva infeksi atau resistensi insulin. 1. INSULIN … 1.7. POSOLOGI • Sediaan insulin pd umumnya diperoleh dari sapi atau babi. Dg berbagai teknik isolasi dan modifikasi diperoleh bermacam- macam sediaan dg sifat yg berbeda-beda (Tabel). • Dari sediaan yg ada sering dibuat campuran dg tujuan memperoleh sediaan yg mula kerja cepat dan masa kerja panjang. • Campuran tsb dpt dibuat sesuai dg kemauan kita dan keadaan penderita, tetapi sayg sekali sediaan campuran tsb bersifat tdk stabil dlm larutan shg pembuatannya hrs dilakukan sesaat sebelum penggunaannya. Tabel Sifat Berbagai Sediaan Insulin 1. INSULIN … • Kebutuhan insulin pd penderita diabetes pd umumnya berkisar antara 5-150 unit sehari tergantung dari keadaan penderita. • Selain faktor-faktor tsb diatas, utk penetapan dosis perlu diketahui kadar glukosa darah pd waktu puasa dan dua jam sesudah makan serta kadar glukosa dlm urin empat porsi, yaitu antara jam 7-11, jam 11 16, jam 16-21 dan jam 21 -7. • Dosis terbagi insulin digunakan : – pd diabetes yg tdk stabil dan sukar dikontrol; – bila hiperglikemia berat sebelum makan pagi tdk dpt dikoreksi dg insulin dosis tunggal per hari; dan – pd penderita yg membutuhkan insulin lebih dari 100 unit per hari. 1. INSULIN … Penatalaksanaan penderita DM. • Dosis inisial utk penderita DM muda 0.7-1.5 unit/kg bb • Pasien IDDM (Insulin Dependent Diabetes Mellitus) yg baru belum perlu diberi insulin karena kadang-kadang terjadi remisi dan pd periode ini insulin tak dibutuhkan (honeymoon phase). • Utk pengobatan inisial regular insulin dan insulin kerja sedang (intermediate acting) merpkan pilihan dan diberikan 2 x sehari. • Utk orang dewasa yg kurus: 8-10 unit insulin kerja sedang diberikan 20-30 menit sebelum makan pagi dan 4-5 unit sebelum makan malam • Utk dewasa gemuk 20 unit pagi hari dan 10 unit sebelum makan malam. 1. INSULIN … 1.8. EFEKSAMPING REAKSI ALERGI. • Reaksi ini dpt terjadi secara sistemik atau lokal. Reaksi lokal terjadi 10 x lebih sering daripd reaksi sistemik terutama pd penggunaan sediaan yg kurang murni. • LIPODISTROFI. Beberapa penderita mengalami lipodistrofi (atrofi atau hipertropi). pd lipoatropi terjadi lekukan di bawah kulit tempat suntikan akibat atrofi jaringan lemak. Hal ini diduga disebabkan oleh reaksi imun dan lebih sering terjadi pd wanita muda dg sediaan insulin yg kurang murni. • GANGGUAN PENGLIHATAN. pd diabetes yg tdk terkontrol, kehilangan daya akomodasi ringan dihubungkan dg kelainan lensa. 2. OBAT ANTIDIABETIK ORAL Antidiabetik oral (ADO) dibagi dlm 2 golongan, yaitu: • derivat sulfonilurea dan • derivat biguanid. Cara kerja kedua golongan obat ini sangat berbeda; • derivat sulfonilurea bekerja dg merangsang sekresi insulin di pankreas, • derivat biguanid tdk bergantung pd fungsi pankreas. • Kedua golongan obat ini hanya membantu mengurangi kebutuhan insulin yg diberikan dari luar. Dlm keadaan gawat dg ketoasidosis, insulin tetap harus diberikan. 2. Obat Antidiabetik Oral … 2.1. SULFONILUREA • Semua derivat sulfonilurea mempunyai mekanisme kerja yg sama, hanya berbeda dlm hal potensi serta perbedaan masa kerja. • FARMAKODINAMIK. Penurunan kadar glukosa darah setelah pemberian sulfonilurea disebabkan oleh perangsangan sekresi insulin di pankreas. • Obat ini bermanfaat pd penderita DM dewasa yg pankreasnya masih mampu memproduksi insulin. Pd penderita dg kerusakan sel b pulau Langerhans pemberian obat derivat sulfonilurea tdk bermanfaat. • FARMAKOKINETIK. Absorpsi derivat sulfonilurea melalui usus baik, shg dpt diberikan per oral. Setelah absorpsi, obat ini tersebar ke seluruh cairan ekstrasel. Dlm plasma sebagian terikat pd protein plasma terutama albumin (70%-90%). 2. Obat Antidiabetik Oral … • Mula kerja serta farmakokinetiknya berbeda-beda utk setiap sediaan. • Tolbutamid. Mula kerja cepat dan kadar maksimal dicapai dlm 3-5 jam. dlm darah tolbutamid terikat protein plasma. Di dlm hati obat ini diubah menjadi karboksitolbutamid dan diekskresi melalui ginjal. • Asetoheksamid dlm tubuh cepat sekali mengalami biotransformasi, masa paruh plasma hanya ½ -2 jam. Tetapi dlm tubuh obat ini diubah menjadi 1hidroksiheksamid yg ternyata lebih kuat efek hipoglikemianya daripd asetoheksamid sendiri. Selain itu 1- hidroksiheksamid juga memperlihatkan masa paruh lebih panjang, kira-kira 4-5 jam, shg efek asetoheksamid lebih lama dp tolbutamid. Kira-kira 10% dari metabolit asetoheksamid diekskresi melalui empedu dan dikeluarkan bersama tinja. 2. Obat Antidiabetik Oral … • Tolazamid diserap lbh lambat di usus; efeknya thd kadar glukosa darah belum nyata utk beberapa jam setelah obat diberikan. Masa paruh kira-kira 7 jam. Dlm tbh tolazamid diubah menjd p-karboksitolazamid, 4- hidroksimetiltolazamid dan senyawa lain; beberapa di antaranya memiliki sifat hipoglikemik yg cukup kuat. • Klorpropamid cepat diserap oleh usus, 70-80% dimetabolisme dlm hati dan metabolitnya cepat diekskresi melalui ginjal. Dlm darah obat ini terikat albumin; masa paruhnya kira-kira 36 jam shg efeknya masih terlihat bbrp hr setelah pengobatan dihentikan. Efek hipoglikemik maksimal dosis tunggal terjadi kirakira 10 jam setelah obat itu diberikan. Efek maksimal pemberian berulang, baru tercapai setelah 1-2 minggu. Sedangkan ekskresinya baru lengkap setelah beberapa minggu. 2. Obat Antidiabetik Oral … • Glipizid, mirip sulfonurea lain, kekuatannya 100 x lebih kuat dp tolbutamid, tetapi efek hipoglikemia maksimal mirip dg sulfonilurea lain. Dg dosis tunggal pagi hari terjadi peninggian kadar insulin selama 3 x makan, tetapi insulin puasa tdk meningkat. Glipizid diabsorpsi lengkap sesudah pemberian oral dan dg cepat dimetabolisme dlm hati menjadi tdk aktif. • Gliburid (glibenklamid) cara kerjanya sama dg sulfonilurea lain, 200 x lebih kuat dp tolbutamid, tetapi efek hipoglikemia maksimal mirip sulfonilurea lain. pd pengobatan dpt terjadi kegagalan primer dan sekunder dg seluruh kegagalan kira-kira 21 % selama 1,5 tahun. Gliburid dimetabolisme dlm hati, hanya 25% metabolit diekskresi melalui urin dan sisanya diekskresi melalui empedu dan tinja. Gliburid efektif dg pemberian dosis tunggal. Bila pemberian dihentikan obat akan bersih dari serum sesudah 36 jam. 2. Obat Antidiabetik Oral … • INDIKASI. Memilih sulfonilurea yg tepat utk penderita tertentu sangat penting utk suksesnya terapi. yg menentukan bukanlah urnur penderita waktu terapi dimulai, tetapi urnur penderita waktu penyakit diabetes melitus mulai timbul. pd umumnya hasil yg baik diperoleh pd penderita yg diabetesnya mulai timbul pd urnur di atas 40 tahun. Sebelum menentukan keharusan pemakaian sufonilurea, selalu harus dipertimbangkan kemungkinan mengatasi hiperglikemia dg hanya mengatur diet serta mengurangi • Kegagalan terapi dg salah sutfonilurea, mungkin juga disebabkan bahan tarmakokinetik obat, umpamanya penghancuran yg terlalu cepat. Apabila hasil pengobatan yg baik tdk dpt dlpertahankan dg dosis 0,5 g klorpropamid, 2 g tolbutamid, 1,25 g asetoheksamid atau 0,75 g tolazamid, sebaiknya dosis jangan ditambah lagi. Sediaan sulfonilurea yg ada dpt dilihat pd tabel 3. • Selama pengobatan, pemeriksaan fisik dan laboratorium harus tetap dilakukan secara teratur. pd keadaan yg gawat seperti stres, komplikasi, infeksi dan pembedahan, insulin tetap merupakan terapi standar. 2. Obat Antidiabetik Oral … • PERINGATAN/PERHATIAN. Sulfonilurea tdk boleh diberikan sebagai obat tunggal pd penderita diabetes yuvenil, penderita yg kebutuhan insulinnya tdk stabil, diabetes melitus berat, kehamilan dan keadaan gawat. • Obat-obat tsb harus dipakai sangat berhati-hati pd penderita dg gangguan fungsi hati dan ginjal, insufisiensi endokrin Iadrenal hipofisis dan sebagainya), keadaan gizi yg buruk dan pd penderita yg mendpt obat tertentu (lihat interaksi). Selain itu pemberian sulfonilurea juga harus diberikan dg hatihati pd alkoholisme akut serta penderita yg mendpt diuretik tiazid. Tabel Dosis dan masa kerja sediaan sulfonilurea dan biguanid 2. Obat Antidiabetik Oral … 2.2. BIGUANID • KIMIA DAN SEDIAAN. Senyawa biguanid terbntk dr 2 molekul guanidin dg kehilangan satu molekul amonia. Sedlaan yg tersedia ialah fenformin, buformin dan metformin (Tabel). • FARMAKOLOGI. Derivat biguanid mempunyai mekanisme kerja yg berlainan dg derivat sulfonilurea, obat-obat tsb kerjanya tdk melalui perangsangan sekresi insulin tetapi langsung thd organ sasaran. Pemberian biguanid pd orang nondiabetik tdk menurunkan kadar glukosa darah; tetapi sediaan biguanid ternyata menunjukkan efek potensiasi dg insulin. Pemberian biguanid tdk menimbulkan perubahan ILA (insulin-like activity) di plasma, dan secara morfologis sel pulau Langerhans juga tdk mengalami perubahan. 2. Obat Antidiabetik Oral … • INTOKSIKASI. Preparat biguanid yg telah banyak digunakan ialah fenformin. Pd terapi dg fenformin umumnya tdk terjadi efek toksik yg hebat. Beberapa penderita mengalami mual, muntah, diare serta kecap logam (metallic taste); tetapi dg menurunkan dosis keluhan-keluhan tsb segera hilang. • Pd penderita dg gangguan fungsi ginjal atau sistem kardiovaskular, pemberian biguanid dpt menimbulkan peninggian kadar asam laktat dlm darah, shg hal ini dpt mengganggu keseimbangan elektrolit dlm cairan tubuh. 2. Obat Antidiabetik Oral … • INDIKASI. Sediaan biguanid tdk dpt menggantikan fungsi insulin endogen, dan digunakan pd terapi diabetes dewasa. Dari berbagai derivat biguanid, fenformin dilarang dipasarkan di Indonesia karena bahaya asidosis laktat yg mungkin ditimbulkannya. Di Eropa fenformin digantikan dg metformin yg kerjanya serupa fenformin tetapi diduga lebih sedikit menyebabkan asidosis laktat. • Dosis metformin ialah 1-3 g sehari dibagi dlm dua atau 3 kali pemberian. • KONTRAINDIKASI. Sediaan biguanid tdk boleh diberikan pd penderita dg penyakit hati berat, penyakit ginjal dg uremia dan penyakit jantung kongestif. Pd keadaan gawat sebaiknya juga tdk diberikan biguanid. Sedangkan pd kehamilan, seperti juga dg sediaan ADO lainnya, sebaiknya tdk diberikan biguanid, sampai terbukti obat tsb tdk menimbulkan bahaya yg berarti. 3. PENGOBATAN DIABETES MELITUS • • • • Dlm penanggulangan diabetes, obat hanya merupakan pelengkap dari diet. Obat hanya perlu diberikan, bila pengaturan diet secara maksimal tdk berhasil mengendalikan kadar gula darah. Penurunan bb merpkan tindakan yg sangat penting dlm pengendalian DM. Usaha penurunan bb hrs dilakukan secara intensif terlepas dr obat apa yg diberikan. Pd saat ini insulin dianggap lbh baik dp ADO karena dpt mengendalikan gula darah lebih baik. Berdasarkan penelitian kelompok yg diberikan ADO lbh tinggi frekuensi kematiannya akibat penyakit jantung dibanding dg yg diberikan insulin. 3. PENGOBATAN DIABETES MELITUS Dari penelitian dpt ditarik kesimpulan : • kombinasi diet dg dosis tetap tolbutamid, diet dg fenformin dan diet dg insulin tdk lebih efektif dari diet saja utk memperpanjang hidup; • kematian akibat gangguan kardiovaskular meningkat pd penderita yg diberi diet ditambah sulfonilurea atau fenformin dibanding dg diet saja dan diet dg insulin. • Walaupun secara statistik perbedaan kematian akibat kardiovaskutar bermakna, perbedaan jml kematian absolut dlm kedua kelompok tdk besar. 3. Pengobatan DM … INSULIN Pengobatan Penderita utk pertama kali. • Insulin kerja sedang, dipilih utk penderita yg cenderung menderita ketoasidosis. Bila tdk ada komplikasi, dosis awal 10-20 unit diberikan 30-60 menit sebelum makan pagi. Tergantung dari respons yg didpt, dosis boleh ditambahkan 2-10 unit per hari sampal dicapai dosis optimal. • Cara lain ialah pemberian 5-10 unit insulin kerja cepat 15-30 menit sebelum makan dan dosis disesuaikan menurut petunjuk pemeriksaan urin. • Bila pengendalian gula darah dg insulin kerja cepat telah tercapai, pengobatan dpt diganti dg insulin kerja sedang sebanyak dua pertiga dosis total semula. Cara kedua ini memerlukan waktu lebih lama utk mencapai efek optimal tetapi pengendalian penderita 3. Pengobatan DM … • Bila pengendalian gula darah dg insulin kerja cepat telah tercapai, pengobatan dpt diganti dg insulin kerja sedang sebanyak dua pertiga dosis total semula. • Bila gejala hipoglikemia timbul sebelum makan malam tetapi urin sebelum mkn siang masih jelas positif maka ditambahkan 4-10 unit insulin kerja cepat sebelum mkn pagi dan dosis insulin kerja lama dikurangi. • Glukosuria sebelum makan malam dpt diatasi dg penambahan dosis insulin kerja sedang sebelum mkn pagi, sedang glukosuria di pagi hari dg mengurangi kalori mkn malam dan bila perlu penambahan insulin kerja sedang sebelum mkn malam. 3. Pengobatan DM … PENGOBATAN DIABETES LABIL. • Diabetes labil sukar dikendalikan dg dosis tunggal insulin kerja lama atau insulin kerja panjang. • Pd bbrp penderita, kontrol dpt dicapai dg pemberian kombinasi insulin semilente dan ultralente. • Pd penderita lain kontrol lebih mudah dicapai dg pemberian 2/3-3/4 kebutuhan per hari sebelum mkn pagi dan sisanya sebelum mkn malam. Dosis malam hari jangan melebihi 25 unit dan diberikan pd saat yg sama setiap malam. Dosis terbagi insulin diindikasikan pd diabetes labil yg sukar dikontrol; 3. Pengobatan DM … ANTIDIABETIK ORAL • Antidiabetik oral berguna utk penderita alergi insulin atau yg tdk mau menggunakan suntikan insulin. Obat ini terutama berguna utk penderita yg hidup sendiri dan penglihatannya terganggu sehingga cenderung terjadi kesalahan dosis. • Bila hiperglikemia sudah terkontrol dg ADO dosis rendah maka dpt dicoba pengaturan diet saja dan kerja tisik. Kontrol kadang-kadang sudah dpt dicapai hanya dg diet dan kerja fisik. • Penderita yg membutuhkan dosis ADO yg makin meningkat utk mengontrol peninggian gula darahnya mungkin menunjukkan adanya kegagalan sekunder. 3. Pengobatan DM … • PEMILIHAN ADO. Bila kontrol telah didpt, sediaan kerja cepat dpt diganti dg sediaan kerja lama utk memperbaiki kepatuhan. Pemberian sediaan kerja lama pd penderita tua perlu hati-hati. Utk penderita dg gagal jantung sebaiknya tdk menggunakan klorpropamid yg bersifat meretensi air. • INDIKASI. Glukagon terutama digunakan pd pengobatan hipoglikemia yg ditimbulkan oleh insulin. Hormon tsb dpt diberikan secara iv, im atau sk dg dosis 1 mg. Bila dlm 20 menit setelah pemberian glukagon sk penderita koma hipoglikemik tetap tdk sadar, maka glukosa iv harus segera diberikan karena mungkin sekali glikogen dlm hepar telah habis atau telah terjadi kerusakan otak yg menetap. • Glukagon HCI tersedia dlm ampul berisi bubuk 1 dan 10 mg. 4. OBAT HIPERGLIKEMIK 4.1. GLUKAGON • Sediaan insulin komersial yg pertama digunakan menyebabkan hiperglikemia sebelum terjadinya hipoglikemia, oleh glukagon yg tercampur didlmnya. Glukagon ialah suatu polipeptida yg terdiri dari 29 asam amino. Hormon ini dihasilkan oleh sel a pulau Langerhans. • Glukagon menyebabkan glikogenolisis di hepar dg jalan merangsang enzim adenilsiklase dlm pembntkan siklik AMP, kmd siklik AMP mengaktifkan fosforilase, suatu enzim penting utk glikogenolisis. Efek glukagon ini hanya terbatas pd hepar saja dan tdk dpt dihambat dg pemberian penghambat adrenoseptor. Jadi berbeda dg epinefrin yg efeknya lebih luas serta dpt diblok dg obat-obat penghambat adrenoseptor b. 4. Obat Hiperglikemik … • Glukagon juga meningkatkan glukoneogenesis. Efek ini disebabkan oleh menyusutnya simpanan glikogen dlm hepar, karena dg berkurangnya glikogen dlm hepar proses deaminasi dan transaminasi menjadi lebih aktif. Dg meningkatnya proses tsb maka pembntkan kalori juga makin besar. Ternyata efek kalorigenik glukagon hanya dpt timbul bila ada tiroksin dan adrenokortikosteroid. • Sekresi glukagon pankreas meninggi dlm keadaan hipoglikemia dan menurun dlm keadaan hiperglikemia. Sebagian besar glukagon endogen mengalami metabolisme di hati. 4. Obat Hiperglikemik … 4.2. DIAZOKSID • Obat ini memperlihatkan efek hiperglikemia bila diberikan oral dan efek antihipertensi bila diberikan iv. • Sediaan ini meningkatkn kdr glukosa sesuai besarnya dosis dg menghambat langsung sekresi insulin. • Diazoksid digunakan pd hiperinsulinisme misalnya pd insulinoma atau hipoglikemia yg sensitif thd leusin. • Diazoksid 90% terikat plasma protein dlm darah. Masa paruh bentuk oral 24-36 jam, tetapi mungkin memanjang pd takar lajak atau pd penderita dg kerusakan fungsi ginjal. Karena masa paruh yg panjang, diperlukan pengamatan jangka panjang. • Dosis pd orang dewasa ialah 3-8 mg/kg BB/ hari, sedangkan pd anak kecil 8-15 mg/kg BB/hari. Obat ini diberikan dlm dosis terbagi 2-3 x sehari. ---------o0O0o--------- WASSALAMU ALAIKUM W.W.