21. integration of metabolism
advertisement
INTEGRATION OF METABOLISM Prasetyastuti Dept. of Biochemistry Kepentingan Biomedis Seorang BB 70 Kg Perlu 10-12 MJ ( 2400-2900 Kcal)/hari Diperoleh dari: - KH : 40 – 60 % - Lipid ( TG) : 30-40% - Protein : 10-15 % - alkohol (jika dikonsumsi) --- tgt kondisi : kenyang/lapar intensitas kerja Relatif konstan , Aktifitas fisik hanya meningkatkan 40-50% diatas BMR Intake bahan bakar metabolik : 2-3 kali/hari - perlu membentuk cadangan karbohidrat (glikogen dalam hepar& otot) lipid (TAG dlm jaringan adiposa) ------ digunakan diantara waktu makan Jika intake bahan bakar > energi yg dikeluarkan - kelebihan disimpan ( sebag besar sbg lemak) -- obesitas Jika intake < energi yang dikeluarkan -- asam amino dari turn over protein digunakan sbg energi dibanding utk sintesis protein ----- kurus meninggal Makan normal - banyak masukan KH, bahan bakar utk kebanyakan jaringan glukosa Puasa Glukosa dihemat utk * SSP (sebag tgt glukosa) * Eritrosit ( semua tgt glukosa) * Jaringan lain dpt mengunakan bahan bakar alternatif ( asam lemak , benda keton) Cadangan glikogen berkurang - Asam amino dari turn over protein - Gliserol dari lipolisis --- utk glukoneogenesis dikontrol oleh Insulin & glukagon DM tipe I : gangguan sintesis & sekresi Insulin DM tipe II: gangguan sensitivitas jar thd kerja Insulin -- kekacauan metabolik BAHAN BAKAR METABOLIK * Karbohidrat Sebagai bahan bakar /untuk - sintesis glikogen dalam otot & hepar - lipogenesis & sintesis TAG dlm jar adiposa & hepar Negara barat : Lemak diet : 35-45% intake energi Negara berkembang KH : 60-75% intake energi Intake tinggi lemak - menghambat lipogenesis Asam lemak & benda keton (dibentuk dr asam lemak) -- tdk dapat utk sintesis glukosa Reaksi piruvat dehidrogenase, membentuk asetil KoA irrev Asetil KoA yg masuk TCA , kehilangan 2 atom C sbg CO2 - 1 mol oksaloasetat dibentuk kembali - asetil KoA tdk dpt sbg substrat glukoneogenesis *Asam lemak dg jml at C gasal propionilCoA (produk akhir - oksidasi ) dpt sbg substrat Glukoneogenesis Asam amino> kebutuhan utk sintesis protein (berasal dari diet/ turn over prot jaringan) ---- piruvat (intermediate TCA) Piruvat di dekarboksilasi - oksaloasetat (substrat utama glukoneogenesis) Lisin & leusin hanya menghasilkan asetil KoA pd oksidasi -- tdk dpt sbg substrat glukoneogenesis Phenilalanin, tyr, trp & Ile -- asetil KoA , (intermediate TCA) dpt sbg substrat glukoneogenesis (aa ketogenik) SUPPLY BAHAN BAKAR METABOLIK Glukosa diperlukan utk SSP & eritrosit Eritrosit tdk punya mitokondria-- tgt glikolisis & HMS Otak dpt memetab benda keton utk mencukupi 20% kebutuhan energi Sisanya oleh glukosa Keadaan lapar --- perubahan metabolik (utk mempertahankan glukosa & cadangan glikogen hepar terbatas utk digunakan oleh otak & eritrosit & utk menjamin persediaan bhn bakar alternatif utk jar lain ) Fetus & sintesis laktosa dlm susu memerlukan glukosa dlm jumlah yg signifikan Metabolic interrelationships between adipose tissue, the liver, and extrahepatic tissues. In extrahepatic tissues such as heart, metabolic fuels are oxidized in the following order of preference: (1) ketone bodies, (2) fatty acids, (3) glucose. Keadaan kenyang - Bbrp jam setelah makan, hsl pencernaan di absorpsi-- pasokan bahan bakar metabolik >> - glukosa sbg substrat utk oksidasi pd sebag besar jaringan-- RQ meningkat (ratio CO2 yg dikeluarkan thd O2 yg dikonsumsi) dari 0.8 (puasa) -- mendekati 1 Energy yields, oxygen consumption, and carbon dioxide production in the oxidation of metabolic fuels. - Ambilan glukosa ke dlm otot & jar adiposa dikendalikan oleh insulin (disekresi oleh sel pankreas) merespon kenaikan [gula] darah portal. Respon awal thd insulin dlm otot & jar adiposa adalah migrasi transporter glukosa vesicle ke permukaan sel (GLUT4) Mrpk jar yg sensitif thd insulin hanya mengambil glukosa dr aliran darah …….. Pada adanya hormon. sekresi insulin berkurang pd kondisi lapar ……. - Ambilan glukosa ke dlm hepar tdk tgt insulin, hepar mempunyai heksokinase/glukokinase dg Km tinggi -- shg kadar glukosa yg masuk hepar meningkat--- G 6-P Kelebihan kebth energi hepar - digunakan utk sintesis glikogen Dalam hepar & otot skeletal - insulin -- memacu glikogen sintase -- menghambat glikogen fosforilase Glukosa yg masuk hepar dpt digunakan utk lipogenesis & sintesis TAG Dlm jaringan adiposa Insulin memacu ambilan glukosa ---- asam lemak Esterifikasi Menghambat lipolisis intraseluler Pelepasan asam lemak bebas - Hasil pencernaan lemak msk sirkulasi sebagai kilomikron yg kaya TAG Dlm jaringan adiposa & otot skelet Lipoprotein lipase diaktifkan dlm merespon insulin--- FFA banyak yg diambil membentuk cadangan TAG Sisa gliserol dlm aliran darah diambil oleh hepar & digunakan utk sintesis glikogen / lipogenesis Sisa FFA dalam aliran darah diambil oleh hepar & direesterifikasi Sisa kilomikron tdk mengandung lipid & surplus TAG hepar termasuk yg dr lipogenesis dikeluarkan dlm VLDL - Pada pola makan normal terdapat kec katab prot>/< Katab prot neto dlm fase post absorbtive dr siklus makan Sintesis prot neto dlm fase absorbtive, jika kecepatan sintesis naik 20-25% Kenaikan kecepatan sintesis protein, merespon kerja insulin Sintesis protein merupakan proses mengeluarkan energi, hampir 20% energi yg dikeluarkan pd kead makan Jika ada masukan aa banyak dari diet ttp < 9% pd kondisi lapar Puasa Cadangan bahan bakar metabolik di mobilisasi glukosa plasma sedikit turun FFA meningkat--- turun Produksi benda keton awal kenaikannya lambat-- meningkat tajam Postabsorptive, [glukosa]darah portal turun Sekresi insulin berkurang-- otot skelet & jar adiposa (-) mengambil glukosa Relative changes in metabolic parameters during the onset of starvation. Kenaikan sekresi glukagon dari sel A pankreas menghambat glikogen sintase, mengaktivasi glikogen fosforilase di hepar - G 6-P hepar dihidrolisis oleh G 6 fosfatase & glukosa dilepas ke aliran darah utk digunakan oleh jaringan lain, terutama otak dan eritrosit - Glikogen otot tdk dapat berkontribusi secara langsung pd glukosa plasma , karena otot ke (-)an G 6-fosfatase & tujuan utama glikogen otot adalah utk mendapat sb G 6-P utk metabolisme yg menghasilkan energi dlm otot itu sendiri. Asetil KoA dibentuk oleh oksidasi asam lemak dlm otot menghambat piruvat DH & sitrat terakumulasi menghambat fosfofruktokinase -- glikolisis, menghemat glukosa Akumulasi piruvat di transaminasi ke alanin mengorbankan asam amino yg berasal dari pemecahan cadangan protein. Alanin & sebag besar asam keto hasil transaminasi dikeluarkan dari otot & diambil oleh hepar, dimana alanin ditransaminasi menghasilkan piruvat - asam amino dikeluarkan kembali ke otot utk mendpt gugus amino utk pembentukan banyak alanin , piruvat sbg substrat utama glukoneogenesis dlm hepar - Dalam jaringan adiposa Efek penurunan insulin & kenaikan glukagon - Lipogenesis dihambat, lipoprotein lipase inaktif, hormon sensitif lipase aktif - pelepasan gliserol meningkat (substrat glukoneogenesis di hepar) FFA yg digunakan oleh otot skeletal & hepar - menghemat glukosa Hepar mempunyai kapasitas lebih besar utk βoksidasi dibanding diperlukan utk memenuhi kebutuhan energinya sendiri & membentuk banyak asetil KoA dp dioksidasi. Asetil KoA digunakan utk sintesis benda keton (bahan bakar metabolik utama utk otot skeletal & jantung & dpt memenuhi beberapa kebutuhan energi otak. Kelaparan jangka lama, glukosa < 10% keseluruhan metab tubuh yg menghasilkan energi katab prot, - jml asam amino yg dilepas meningkat & digunakan dalam hepar & ginjal utk glukoneogenesis Aspek klinik Kelaparan jangka lama Cadangan jaringan adiposa kosong Kec katab prot meningkat utk memperoleh asam amino : - sbg substrat glukoneogenesis - sbg bahan bakar metabolik utama jaringan Jika prot jaringan dikatab ----- - kematian Peningkatan kebutuhan glukosa oleh fetus & utk sintesis laktosa dlm laktasi -- menyebabkan ketosis (ketosis ringan dg hipoglikemia pd wanita) Pada DM tipe I Hiperglikemik akibat ke (-) an insulin utk memacu ambilan & penggunaan glukosa & sebagian krn peningkatan glukoneogenesis dari asam amino di hepar. Pada saat yang sama , ke (-) an insulin lipolisis meningkat dlm jar adiposa FFA sbg substrat ketogenesis di hepar. Hal ini mgk pd DM yg lanjut penggunaan benda keton dlm otot terganggu krn ke (-) an oksaloasetat ( banyak jaringan perlu utk beberapa metab glukosa utk mempertahankan kecukupan jml oksaloasetat utk aktivitas TCA. Pada DM tdk terkontrol Asam asetoasetat & 3OH butirat relatif asam kuat. Coma akibat asidosis & peningkatan osmolaritas cairan ekstraseluler (terutama krn hiperglikemia) Carbohydrate Protein ----------------Digestion and absorption --------------------- Simple sugars Amino acid Fat Fatty acids + glycerol ----------------------Catabolism -----------------------------Acetyl –CoA 2 CO2---- Crebs Cycle--- 2H --- ATP Diet glucose glycogen 3CO2 glucose –P HMS triose – P ribose – P ---- RNA DNA pyruvate - lactat CO2 acetyl-CoA--- Fatty acids Cholesterol cytric acid cycle Summary of the major and unique features of metabolism of the principal organs.