18.toksikologi(1-35) 17.1.2015

Prinsip Toksikologi:
Studi tentang Keracunan
Ref. Elizabeth Casarez
Department of
Pharmacology and Toxicology
University of Arizona
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
1
Mempelajari efek toksin pada
organisme hidup
• Efek
– ada perubahan dari kondisi normal
– tergantung kosentrasi komponen aktif, target,
dan waktu
• Toksin/racun
– agen mampu menghasilkan respons
– berupa gangguan pada sistem biologis
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
2
Lanjutan slide 2
• Organisme hidup
– lokasi target jaringan berair
– dapat menyimpan bahan kimia, dan
– enzym
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
3
Apa toksin?
• semua bahan kimia adalah racun;
• tidak ada yang bukan racun;
• tingkat keracunan dan penyembuhan
berbeda tergantung dosis.
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
4
Dosis
Jumlah bahan kimia masuk kedalam tubuh
Ukuran mg bahan kimia/kg BB
Berat= mg/kg
Dosis tergantung
*
*
*
*
*
konsentrasi lingkungan
karakteristik toksin
frekuensi ekspose
lama ekspose
cara masuk
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
5
Apa Respon?
Tingkat respon (reaksi)
tergantung dosis dan organisme
• Perubahan dari kondisi normal menjadi
tidak normal;
• Terjadi pada molekul, sel, organ, dan
memberikan gejala tertentu
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
6
Lanjutan slide 6
• Gejala tidak normal bersifat
–
–
–
–
–
lokal vs. sistemik
reversible vs. iirreversible
segera vs. perlahan
bertingkat vs. sekaligus
tingkat kerusakan sama vs. semua kerusakan
tidak sama
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
7
Hubungan dosis-respon:
Dosis racun naik, respon naik.
4
RESPON
0-1 NO AEL
2-3 Linear Range
4 Maximum Response
3
DOSIS MENENTUKAN
EFEK BIOLOGIS
2
0
26/01/2016
1
DOSIS
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
8
LD50
• Jumlah respon bertahap bila dilihat dari data
populasi.
• Proporsi kumulatif respon di gambarkan
dengan dosis dan angka bervariasi
• Pada respon kematian disebut dosis letal ,
50% dari populati: LD50
• Toksin berbeda bisa dibandingkan dosis
letal
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
9
LD50 bahan kimia
Chemical
Ethyl Alcohol
Sodium Chloride
Ferrous Sulfate
Morphine Sulfate
Strychnine Sulfate
Nicotine
Black Widow
Curare
Rattle Snake
Dioxin (TCDD)
Botulinum toxin
26/01/2016
LD50 (mg/kg)
10,000
4,000
1,500
900
150
1
0.55
0.50
0.24
0.001
0.0001
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
10
Cara masuk toksin dalam tubuh
• Rute dan lokasi
–
–
–
–
Ingesgtion : melalui saluran pencernakan
Inhalasai: melalui pernapasan, paru-paru
Permukaan kulit (Dermal/Topical )
Injection melalui suntikan
• intravenous,
• intramuscular,
• intraperitoneal
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
11
Lanjutan slide 11
• Efektifnes cara masuk toksin dalam tubuh
berurutan:
–
–
–
–
–
–
Intravenous
Inhalasi
Ip
Im
Ingest
topical
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
12
Waktu lama paparan
Akut
< 24 jam 1 paparan
Subakut 1 ml
dosis berulang
Subakut 1-3bl
dosis berulang
Kronik
> 3bl
dosis berulang
Waktu lama, jumlah recun dalam tubuh
terakumulasi, terdistribusi, bahkan dapat
mengalami mekanisme pembuangan
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
13
ADME:
Absorpsi, Distribusi,
Metabolisme, dan Exskresi
• Begitu organisme hidup terpapar toxin,
kemudian masuk ke dalam tubuh dan ke
lokasi target dalam bentuk aktif untuk dapat
memberikan efek.
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
14
Lanjutan slide 14
• Badan mempunyai daya tahan:
– Membrane untuk menghambat: pasif dan
memfasilitasi difusi; aktif tranportasi
– Biotransformasi enzym, antioxidants
– Mekanisme eliminasi
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
15
Absorpsi:
kemampuan bahan kimia masuk
darah dan mencapai keseimbangan
dengan jaringan
(darah berada pada keseimbangan dalam tisu)
• Inhalasi—gas terisap masuk paru alveoli
terus ke darah. Permukaan alveolar yang besar,
aliran darah lebih banyak, dan lebih mudah
masuknya racun ke darah.
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
16
Lanjutan slide 16
• Masuk melalui saluran pencernakan—
absorpsi melalui makanan dalam lambung (asam),
usus (waktu kontak lama, permukaan luas--villi;
merupakan alat transportasi ke lokasi lain)
– Efek pertama melalui dan dipengaruhi oleh
fungsi liver/hati (bisa modifikasi)
• Penyerapan melalui kulit (dermal-absorption
stratum corneum), melalui dermis; kondisi dan
lokasi pada kulit.
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
17
Distribution:
proses di mana bahan kimia(racun)
mengalami translokasi dalam tubuh
• Darah membawa racun dari tempat di mana
bereaksi, menyimpan, transformasi organ,
dan kemampuan eliminasi.
• Kecepatan distribusi tergantung:
– Aliran darah
– Karakteristik toksin (afinity pada jaringan, dan
koefisien partisis)
• Distribusi bisa berubah setiap waktu
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
18
Lanjutan slide 18
Penyimpanan dan keterikatan (Binding)
• Penyimpanan pada jaringan adipose.
DDT (lipophylic tersimpan dalam lemak).
• Kecepatan mobilisasi lemak, pembakaran
(starvation) mempercepat konsentrasi
dalam darah
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
19
Lanjutan slide 19
• Penyimpanan pada tulang—bahan kimia
seperti Calcium--Fluoride, Lead, Strontium
• Pengikatan pada protein plasma
• Ini dapat diletakan pada komponen jaringan
dalam tubuh.
• Hanya bagian eksresi bebas dari pengaruh
jelek.
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
20
Target Organ:
efek racun tergantung kosentrasi
komponen aktif yang ada pada
target organ dalam waktu cukup
lama
• Tidak semua organ menerima efek sama,
tergantung:
– suceptibilitas pada target organ
– kosentrasi komponen aktif
• HATI-aliran darah tinggi, dan oksidasi
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
21
Lanjutan slide 21
• GINJAL-aliran darah tinggi, kosentrasi kimia
• PARU-aliran darah tinggi, lokasi paparan
• SYARAF (Neurons) –tergantung oksigen
kerusakan yang irreversible
• MYOCARDIUM-tergantung oksigen
• BONE MARROW, mukosa internal dan
terbagi cepat
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
22
Lokasi Target:
Mekanisme
• Efek racun terjadi pada molekul, sel, organ,
dan organisme
• Molekul, kimia berinteraksi dengan
– proteins
– lemak
– DNA
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
23
Lanjutan slide 23
• Sel, kimia dapat
–
–
–
–
–
mempengaruhi penerimaan dan pengikatan
mempengaruhi fungsi membrane
mempengaruhi produksi energi dari sel
membentuk ikatan biomolekul
mengganggu homeostatis (Ca)
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
24
Exskresi :
Toksin dikeluarkan dari tubuh
melalui beberapa jalan
• Saluran air kencing
– Produk yang larut dalam darah oleh ginjal
disaring kemudian dikeluarkan melalui saluran
air kencing
• Penguapan
– Komponen berupa uap air dikeluarkan
melalui pernapasan
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
25
Lanjutan slide 25
• Exskresi melalui fecal
• Komponen dapat di ekskresi oleh hati dan
dikeluarkan melalui bile. Bile menyalurkan
ke usus kecil dan mengeluarkan feces
– lendir (milk)
– keringat
– cairan (saliva)
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
26
Lanjutan slide 26
• Tujuan—membuat racun lebih larut air dan mudah
dikeluarkan
– Mengurangi daya larut lemak
--> mengurangi jumlah pada target
– Meningkatkan ionisasi
--> meningkatkan ekskresi
--> Mengurangi toksisitas
• Bioaktivasi –Biotransformasi menghasilakn
pembentukan reaksi metabolisme
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
27
Biotransformasi (Metabolisme)
• Dapat mempengaruhi efek dengan cepat
membersihkan dari komponen beracun
• Dapat terjadi di setiap tempat selama perjalanan
komponen dari absorpsi dampai exskresi
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
28
Lanjutan slide 28
Bahan kimia
Ethanol
Tanpa
Metabolisme
4 mgg
Dengan
Metabolisme
10mL/jam
Phenobarbital 5 bulan
8 jam
DDT
Hari-minggu
26/01/2016
infinity
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
29
Biotransformasi
• Organ tubuh penting dalam biotransformation
– HATI (tinggi)
– PARU, GINJAL, SALURAN PENCERNAKAN
(sedang)
– LAINYA (rendah)
• Cara Biotransformasi
* Fase I—membuat toksin lebih larut air
* Fase II---menyalurkan ke jaringan dalam tubuh
(conjugation)
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
30
Kerentanan Individu
--bisa bervariasi 10-30 tingkatan
respons terhadap toksin pada populasi
• Genetik spesies; Variasi jenis; variasi
individu; ( ekplorasi antara mamal melalui
mekanisme yang sama)
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
31
Lanjutan slide 31
• Gender (gasoline nephrotox pada tikus laki saja)
• Umur—muda (old too)
– Melalui mekanisme exksresi
– Melalui biotransformasi enzymes
– Melalui hambatan darah pada otak
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
32
Suseptibiliti
• Umur -tua
– Perubahan saluran pencernakan, exskresi ,
fungsi metabolism, gemuk badan
• Status nutrisi
• Kondisi kesehatan
• Ekpose yang lalu/sekarang
– additive
– antagonistic
– synergistic
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
33
Kesimpulan
Toksikologi:
• Exposure + Hazard = Risk
• Semua bahan kimia dapat beracun
• Dosis menentukan response
• Jalanan, lama dan frekuensi paparan, dosis kimia
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
34
Lanjutan slide 34
• ADME
–
–
–
–
Absorsi
Distribusi
Metabolisme
Exsskresi
• Efek tergantung dari kosentrasi komponen aktif
bahan kimia, berada di mana, dan lokasi dan
waktu
• Bioactivasi: komponen metabolisme reaktif
• Variasi individu organisme berefek ADME
26/01/2016
Prinsip Dasar Toksikologi
Sumengen Sutomo
35